Đánh giá hiệu quả điều trị người bệnh u lympho tế bào vỏ người lớn tại bệnh viện truyền máu thuyết học

Thời gian sống trung bình dự đoán của nghiên cứu là 57 tháng và thời gianquan sát các đối tượng sống sót là 32 tháng21.Sau đó, một nghiên cứu tiến cứu khác sử dụng thang điểm này trên hơ

-oOo -LÊ THẾ ĐỨC TÀI

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ NGƯỜI BỆNH

U LYMPHO TẾ BÀO VỎ NGƯỜI LỚN TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CẤP CƠ SỞ

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ NGƯỜI BỆNH

MANTLE CELL LYMPHOMA (U LYMPHO TẾ BÀO VỎ) NGƯỜI LỚN TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

Chủ nhiệm đề tài : ThS BS TRẦN QUỐC TUẤN Thực hiện : BS LÊ THẾ ĐỨC TÀI

: ThS BS PHẠM QUÝ TRỌNG : BS CKII TRỊNH THUỲ DƯƠNG

TP HỒ C

-oOo -LÊ THẾ ĐỨC TÀI

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ NGƯỜI BỆNH

U LYMPHO TẾ BÀO VỎ NGƯỜI LỚN TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC

NGÀNH: NỘI KHOA (HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU)

MÃ SỐ: 8720107

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC TS.BS HUỲNH VĂN MẪN

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan rằng đề tài: “Đánh Giá Hiệu Quả Điều Trị Người Bệnh ULympho Tế Bào Vỏ Người Lớn Tại Bệnh Viện Truyền Máu Huyết Học” là công trìnhnghiên cứu của tôi dưới sự hướng dẫn khoa học của TS.BS Huỳnh Văn Mẫn

Các số liệu và kết quả nghiên cứu trong luận văn này là hoàn toàn trung thực vàchưa từng được sử dụng hoặc công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Tác giả luận văn

LÊ THẾ ĐỨC TÀI

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH I DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT V DANH MỤC CÁC BẢNG VI DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ VIII DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ IX DANH MỤC CÁC HÌNH X

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 ĐẠI CƯƠNG 3

1.2 DỊCH TỄ HỌC 3

1.3 BỆNH SINH 3

1.4 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG: 9

1.5 TIẾP CẬN LÂM SÀNG VÀ CHẨN ĐOÁN 10

1.6 TIÊN LƯỢNG 12

1.7 ĐIỀU TRỊ 15

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 28

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.3 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 44

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 45

3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HỌC VÀ PHÂN NHÓM NGUY CƠ CỦA NGƯỜI BỆNH TRONG NGHIÊN CỨU 46

3.2 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 54

3.3 BIẾN CHỨNG TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ 65

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 68

4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HỌC VÀ PHÂN NHÓM NGUY CƠ CỦA NGƯỜI BỆNH TRONG NGHIÊN CỨU 68

4.2 ĐẶC ĐIỂM ĐIỀU TRỊ 79

4.3 BIẾN CHỨNG ĐIỀU TRỊ 90

KẾT LUẬN 93

KIẾN NGHỊ 95 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1

PHỤ LỤC 2

PHỤ LỤC 3

PHỤ LỤC 4

PHỤ LỤC 5

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH VIẾT TẮT NGHĨA TIẾNG ANH NGHĨA TIẾNG VIỆT

BCL2 B cell

leukemia-lymphoma 2

BCL6 B cell leukemia

lymphoma 6

CD Cluster of differentiation Cụm biệt hoá

Kinases

Hydroxydaunorubicine,Oncovine, Prednisone

Phác đồ hoá trị

CLL Chronic Lymphocytic

Leukemia

Bạch cầu mạn dònglympho

Response

Đáp ứng hoàn toànchuyển hoá

ECOG Eastern Cooperative

IGH Immunoglobulin Heavy Chuỗi nặng globulin

iNHL indolent non-Hodgkin

lymphoma

U lympho khôngHodgkin thể tiến triểnchậm

Group

Hội đồng quốc tế

MCL Mantle cell lymphoma U lympho tế bào vỏ

MRD Minimal residual disease Bệnh tồn lưu tối thiểu

NK Natural killer Giết tự nhiên

PR Partial Response Đáp ứng một phần

Cyclophosphamide,HydroxydaunorubicineOncovine Prednisone

Phác đồ hoá trị

trial

Thử nghiệm lâm sàngngẫu nhiên có đối chứng

Cyclophosphamide,Vincristine, Prednisone

Phác đồ hoá trị

RhyperCVAD/RMA Phác đồ hoá trị gồm:

Rituximab,Cyclophosphamide,Vincristine,Adriamycin,Dexamethasone xen kẽvới phác đồ gồm:

Rituximab,Methotrexate, Aracytine

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT

VIẾT TẮT NGHĨA TIẾNG VIỆT

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Hướng dẫn điều trị người bệnh MCL theo phiên bản 3 NCCN 2022 23

Bảng 2.1: Định nghĩa các biến số 31

Bảng 3.1: Đặc điểm chung của các người bệnh lúc chẩn đoán 46

Bảng 3.2: Đặc điểm lâm sàng của người bệnh lúc chẩn đoán 47

Bảng 3.3: Đặc điểm lâm sàng hạch to và xâm lấn ngoài hạch 48

Bảng 3.4: Đặc điểm về các chỉ số huyết học, sinh hóa lúc chẩn đoán 49

Bảng 3.5: Đặc điểm giải phẫu bệnh lúc chẩn đoán 50

Bảng 3.6: So sánh giữa nhóm MCL tế bào lớn và nhóm tế bào nhỏ - trung bình 51

Bảng 3.7: Đặc điểm dấu ấn miễn dịch lúc chẩn đoán 52

Bảng 3.8: Đặc điểm di truyền tế bào lúc chẩn đoán 52

Bảng 3.9: Phân dưới nhóm và phân giai đoạn của người bệnh trong nghiên cứu 53

Bảng 3.10: Đáp ứng điều trị theo phác đồ hóa trị liệu bước đầu 57

Bảng 3.11: Các yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị 58

Bảng 3.12: Các yếu tố có liên quan đến thời gian sống toàn bộ (OS) và thời gian sống không tiến triển bệnh (PFS) 60

Bảng 3.13: Các yếu tố ảnh hưởng kết cục ở người bệnh điều trị phác đồ RCHOP 62

Bảng 3.14: Đặc điểm các người bệnh nhận ghép TBG tự thân trong nghiên cứu 64

Bảng 3.15: So sánh tỉ lệ xảy ra biến chứng giữa từng cặp phác đồ hóa trị liệu 66

Bảng 3.16: Một số biến chứng khác liên quan đến các phác đồ hoá trị 67

Bảng 4.1: So sánh tỉ lệ đáp ứng điều trị với các nghiên cứu khác 81

Bảng 4.2: Đáp ứng người bệnh MCL với phác đồ RCHOP ở một số nghiên cứu 82

Bảng 4.3: So sánh kết cục điều trị người bệnh MCL ở một số phác đồ 83

Bảng 4.4: Kết cục người bệnh MCL điều trị phác đồ RCHOP ở các nghiên cứu 85Bảng 4.5: Biến chứng liên quan đến điều trị ở một số nghiên cứu 91

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 1.1: Biểu đồ Kaplan-meier biểu diễn thời gian sống còn toàn bộ theo nhóm

nguy cơ theo MIPI 13

Biểu đồ 1.2: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian OS ở người bệnh MCL theo thang điểm MIPI-b 14

Biểu đồ 3.1: Lý do nhập viện của các người bệnh trong nghiên cứu 46

Biểu đồ 3.2: Phân bố các tiêu chuẩn xác định chẩn đoán MCL 53

Biểu đồ 3.3: Phân nhóm nguy cơ theo MIPI và sMIPI 54

Biểu đồ 3.4: Phân bố phác đồ điều trị trong nghiên cứu 56

Biểu đồ 3.5: Đáp ứng của tất cả người bệnh trong nghiên cứu 57

Biểu đồ 3.6: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ 59

Biểu đồ 3.7: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống không tiến triển bệnh 60

Biểu đồ 3.8: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian OS, PFS trên nhóm người bệnh điều trị phác đồ RCHOP 62

Biểu đồ 3.9: Tỉ lệ tái phát cộng dồn theo thời gian 63

Biểu đồ 3.10: Tỉ lệ tái phát cộng dồn giữa nhóm đạt đáp ứng hoàn toàn và nhóm đạt đáp ứng một phần 64

Biểu đồ 3.11: Phân bố các biến chứng huyết học trong nghiên cứu 65

Biểu đồ 3.12: So sánh biến chứng huyết học giữa các phác đồ trong nghiên cứu 66

Biểu đồ 3.13: Biến chứng sốt giảm bạch cầu hạt và nhiễm trùng giữa các phác đồ hóa trị liệu 67

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1: Hướng dẫn điều trị MCL giai đoạn I,II theo phác đồ Bệnh viên Truyền

Máu Huyết Học 24

Sơ đồ 1.2: Hướng dẫn điều trị MCL giai đoạn II bulky, III, IV theo phác đồ Bệnh Viện Truyền Máu Huyết Học 25

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu 30

Sơ đồ 3.1: Phân bố người bệnh trong nghiên cứu 45

Sơ đồ 3.2: Sơ đồ phân bố điều trị của các người bệnh trong nghiên cứu 55

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1: Vai trò của Cyclin D trong kiểm soát chu kì tế bào 4Hình 1.2: Vai trò của gen ATM và TP53 6Hình 1.3: Tóm tắt bệnh sinh MCL 9

MỞ ĐẦU

U lympho là một nhóm bệnh ác tính không đồng nhất của tế bào B, tế bào T,

và tế NK thường bắt nguồn từ các hạch bạch huyết, nhưng có thể ảnh hưởng đến bất

kỳ cơ quan nào của cơ thể Năm 1832, Thomas Hodgkin đã mô tả những trường hợpđầu tiên mắc bệnh lý hạch lympho nguyên phát và sau đó bệnh lý này đã được đặttheo tên của ông Từ những phát hiện mô tả ban đầu của Hodgkin, hàng loạt cácnghiên cứu về nhóm bệnh liên quan đến hạch lympho đã được báo cáo tuy nhiên chưathống nhất về phân loại và danh pháp(1) Mãi đến năm 1994, hội đồng nghiên cứu ulympho quốc tế (International Lymphoma Study Group) đã tổng hợp lại và thống nhấtthành bảng phân loại REAL (revised European-American classification neoplasms)được đồng thuận và sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới Dựa vào bảng phân loại này,WHO đã chia u lympho thành 3 nhóm chính là u lympho tế bào B, u lympho tế bàoT/ tế bào NK, và u lympho Hodgkin(2)

Nhóm bệnh u lympho không Hodgkin (nonHodgkin lymphoma – nHL) gồm ulympho tế bào B và tế bào T/tế bào NK là nhóm bệnh lý thường gặp trong ung thưhuyết học nói riêng và là một trong mười loại ung thư thường gặp ở người lớn(3).Nhóm bệnh này có thể được phân loại thành dạng u lympho tiến triển nhanh hoặc tiếntriển chậm(1) Trong đó, u lympho tế bào vỏ (Mantle cell lymphoma – MCL) là mộtphân nhóm đặc biệt của nHL, với đặc điểm là biểu hiện không đồng nhất Bệnh nàythuộc loại u lympho tiến triển nhanh, có tiên lượng xấu, không thể chữa khỏi, tỉ lệđáp ứng điều trị thấp, tỉ lệ tái phát kháng trị cao Bệnh gây tử vong sau vài tháng đượcchẩn đoán nếu không được điều trị và khi được điều trị thì thời gian sống còn trung

vị cũng chỉ khoảng 2- 5 năm(4,5)

Trước năm 2000, điều trị bệnh lý này dựa vào hoá trị liệu đơn thuần với phác đồnền tảng là CHOP Sau đó, từ khi kháng thể đơn dòng kháng tế bào có biểu hiệnCD20 bề mặt được ra đời thì việc điều trị bệnh lý này đã hiệu quả hơn(4) Ngày nay,

cơ chế bệnh sinh của nhóm bệnh lý đã được làm sáng tỏ và người ta phát hiện ra thêmmột dưới nhóm MCL có đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng diễn tiến chậm chưa cần

hoá trị ngay, có thể chỉ cần theo dõi và quan sát Bên cạnh đó ở những phân nhómMCL điển hình dạng tiến triển nhanh, các phác đồ hoá trị kết hợp thuốc đánh trúngđích đã cải thiện tiên lượng rõ rệt(6).

Cho đến hiện tại, các dữ liệu lâm sàng, cận lâm sàng cũng như hiệu quả điều trịcủa bệnh lý này còn tương đối ít ở Việt Nam Chính vì lý do đó chúng tôi đặt ra câuhỏi nghiên cứu là: “Hiệu quả điều trị người bệnh u lympho tế bào vỏ tại điều kiệnthực tế ở Việt Nam là như thế nào ?” Để trả lời câu hỏi nghiên cứu trên chúng tôi đặt

ra 3 mục tiêu nghiên cứu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ MCL

2 Xác định các tỉ lệ đáp ứng chung, tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR), thời gian sốngtoàn bộ, thời gian sống không tiến triển bệnh ở người bệnh MCL

3 Xác định một số biến chứng liên quan đến quá trình điều trị

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐẠI CƯƠNG

U lympho tế bào vỏ hay còn gọi là Mantle Cell Lymphoma (MCL) ban đầu đượcđặt tên là “centocytic lymphoma” hoặc còn được biết đến với tên “intermediatelymphocytic lymphoma” Năm 1992, tên Mantle Cell Lymphoma được sử dụng bởi

vì đặc điểm tương tự về hình dạng và kiểu hình miễn dịch (KHMD) của các tế bào áctính này so với các tế bào lympho ở vùng “vỏ-mantle” của trung tâm mầm Đến năm

1994, MCL được đưa vào trong phân loại của Nhóm nghiên cứu u lympho quốc tế(International Lymphoma Study Group) thuộc nhóm các quốc gia Âu-Mỹ và vẫn làmột phân nhóm u lympho riêng biệt trong các bệnh lý ác tính dòng lympho trongphân loại của WHO(7)

1.2 DỊCH TỄ HỌC

MCL chiếm khoảng 3-10% trong các trường hợp u lympho không Hodgkin(nonHodgkin lymphoma - nHL) ở các quốc gia phương Tây, tuy nhiên tỉ lệ mắc thấphơn ở các quốc gia Châu Á Tỉ lệ mới mắc khoảng 0,3-0,7/100.000 người hằng năm

Tỉ lệ mới mắc tăng theo tuổi, thường gặp ở nam giới Tuổi trung bình là khoảng 65tuổi Không có nguyên nhân riêng biệt gây ra bệnh lý này(7,8)

Tại Việt Nam, theo tác giả Phạm Văn Tuyến(9) và tác giả Nguyễn Khắc Tuyến(10)thì tỉ lệ MCL chiếm khoảng 1,3-7,5% trong các dạng nHL

Tuy nhiên, người ta nhận thấy một lượng nhỏ tế bào máu mang bất thường t(11;14)

ở người bình thường khoẻ mạnh và không biểu hiện bệnh(11) Những thí nghiệm đã

được tiến hành nhằm làm tăng sự biểu hiện của Cyclin D1 trên chuột, nhưng điều nàykhông đủ để gây chuyển dạng của tế bào B bình thường và không thể gây là bệnh ulympho được(12) Vì vậy, bên cạnh sự tăng biểu hiện của Cyclin D1 thì cần thêm mộtbất thường di truyền tế bào thứ phát khác đồng thời xảy ra để thúc đẩy biểu hiện bệnhMCL(7).

1.3.1 Bất thường nguyên phát

Gen sinh ung gặp trong đa số MCL là sự tăng biểu hiện quá mức của gen CCND1

nằm ở 11q13 mã hoá cho protein cyclin D1 (còn gọi là BCL1 hoặc PRAD1) CyclinD1 không biểu hiện trên những tế bào lympho B bình thường Chúng cần thiết để tếbào hoàn tất pha G1, tiến tới pha S tổng hợp DNA Sự tăng biểu hiện của cyclin D1gây rối loạn điều hoà chu kì tế bào ở giai đoạn chuyển tiếp G1-S Cyclin D1 là mộttiểu đơn vị điều hoà hoạt động của CDK (cyclin dependent kinase) 4 và 6 Chúnghoạt hoá phức hợp cyclinD-CDK4/6 gây ra sự phosphoryl hoá protein Rb(Retinoblastoma) tiếp theo đó phóng thích và tăng nồng độ E2F Chính E2F phiên mãcác yếu tố giúp tế bào phát triển tiếp từ pha G1 đến pha S1, hậu quả thúc đẩy chu kì

tế bào và gây tăng sinh Bên cạnh đó phức hợp này còn có thể gắn với CDKI1B

Hình 1.1: Vai trò của Cyclin D trong kiểm soát chu kì tế bào

ĐÁP ỨNG VỚI SỰ PHÁ HUỶ DNA

-Tổn thương không hồi phục: kích hoạt chết tế bào theo chương trình -Tổn thương hồi phục: kích hoạt tạm dừng chu trình tế bào nhằm sửa chữa

Chết tế bào theo chương trình

(cyclin dependent kinase inhibitor 1B), sự gắn này tạo ra sự ổn định và tăng hoạt tính

của cyclinD1/CDK4 (Hình 1.1) Nói tóm lại, cyclin D1 có tác động chống sinh ung

của Rb(6,12)

Tăng sự biểu hiện của cyclin D1 có thể do:

• Thường gặp nhất là sự chuyển đoạn t(11;14)(q13;q32) đặt trình tự DNA mã

hoá cho cyclin D1 tại vị trí 11q13 vào vùng IGH tại vị trí 14q32 Sự bất

thường này xảy ra trong giai đoạn pro/pre B của sự biệt hoá, vốn đang diễn

ra quá trình tái sắp xếp của V(D)J Chính vì thế gen mã hoá cho cylin D1

sẽ chịu sự kiểm soát của “promoter” mới Sự chuyển đoạn này được hỗ trợbởi RAG (recombinase-activating genes) và AID (activation-inducedcytidine deaminase)(6)

• Bên cạnh sự tái sắp xếp với NST 14, thì người ta cũng ghi nhận tái sắp xếp

ẩn giữa đoạn “enhancer” của Kappa/Lamda với CCND1 do sự chuyển đoạnvới chuỗi nhẹ Kappa (t(2;11)(p11;q13)0 hoặc Lamda [t(11;22)(q13;q11.2)]gây tăng biểu hiện của cyclin D1(6)

• Đột biến điểm hoặc đột biến mất đoạn làm ảnh hưởng đến đầu 3’ không

phiên mã của gen CCND1 tạo ra RNA thông tin (messenger RNA -mRNA)

“cụt” Các mRNA “cụt” này tăng sự ổn định, kéo dài thời gian bán huỷ của

mRNA của CCND1 dẫn tới tăng biểu hiện của protein cyclin D1(13)

• Khoảng 50% người bệnh MCL có tăng biểu hiện hoạt hoá con đường tínhiệu WNT Đây là con đường giúp ổn định b-catenin, cho phép nó di chuyểnvào trong nhân tế bào và tạo thành phức hợp phiên mã gây tăng biểu hiện

của nhiều gen trong đó có gen CCND1(14)

1.3.2.1 Mất ổn định hệ gen

Những tế bào ung thư là những tế bào tích tụ nhiều bất thường về gen, có hệ genbất ổn định MCL là một trong những u lympho tế bào B có sự bất ổn hệ gen caonhất Khoảng 90% trường hợp MCL có sự biến đổi về gen với những bất thường nhưthêm, khuếch đại gen và mất đồng hợp/dị hợp tử cũng như các tái sắp xếp NST Cácbất thường cụ thể thường gặp như mất 1p, 6q, 8p, 9p, 9q, 10p, 11q, 13q, 17p và thêm3q, 7p, 8q, 10p, 15q và 18q Những bất thường về NST thường ảnh hưởng đến 2 gennhiều nhất đó là ATM (40-50%) và TP53 (21-45%) Cả 2 gen này liên quan đến việcsửa chữa và sự đáp ứng tổn thương DNA nhằm đảm bảo một bộ gen ổn định(6,15)

(Hình 1.2).

1.3.2.2 Tăng mạnh khả năng tăng sinh

Đặc điểm quan trọng của tế bào u là khả năng tăng sinh liên tục, cùng với khả năngthoát khỏi sự ức chế của các gen kiểm soát khối u Ở MCL, việc bộc lộ quá mứccyclin D1/D2/D3 là bước khởi đầu gián tiếp làm tăng các tín hiệu tăng sinh thông qua

Hình 1.2: Vai trò của gen ATM và TP53

việc phóng thích E2F Ngoài ra đột biến trên các protein trực tiếp kiểm soát chu kì tếbào dẫn tới tăng sinh tế bào thông qua 2 con đường tín hiệu thứ cấp của của CyclinD1-CDK4/6 là INK4A/CDK4/RB1 và ARF/MDM2/TP53 Bên cạnh đó, các bấtthường liên quan đến gen MYC hoặc mất đoạn CUL4A, ING1 (NST 13q34) cũngdẫn đến tăng sinh tế bào(6).

NF-kB là một polypeptide có vai trò điều hoà chức năng miễn dịch bình thườngcủa cơ thể và thường bị rối loạn trong các trường hợp bệnh lý ác tính dòng lympho.Trong MCL sự kích hoạt tín hiệu thuộc con đường NF-kB làm cho các tế bào ác tínhnày tăng trưởng liên tục Người ta nhận thấy rằng bên cạnh sự hoạt hoá NF-kB theocon đường thông qua Bruton Tyrosine Kinase (BTK) thì có một con đường thay thếkhác có thể kích hoạt như TNFAIP3/A20, TRAF2, BIRC3, NFKBIE, và CARD11.Những trường hợp này thì người ta nhận thấy có vai trò của protein kinase NIK haycòn gọi là MAP3K14 Chính vì thế những thuốc tác động vào NIK đang được nghiêncứu như là một hướng điều trị tương lai cho những trường hợp đề kháng với chất ứcchế BTK(12)

1.3.2.3 Thoát khỏi hiện hượng chết tế bào theo chương trình

Hiện tượng chết tế bào theo chương trình (apotosis) được xem như là một hàng ràobảo vệ ngăn chặn ung thư phát triển và thoát hiện tượng này là một trong những đặcđiểm điển hình của những tế bào ung thư Các nghiên cứu cho thấy rằng MCL cónhững rối loạn liên quan đến con đường chết tế bào theo chương trình BCL-2 là mộtgen sinh ung, chúng ngăn chặn tế bào đi vào hiện tượng chết theo chương trình vì thếlàm cho tế bào kéo dài sống còn Để có thể né tránh không đi vào hiện tượng này, các

tế bào MCL thường tăng bộc lộ BCL-2 (B cell lymphoma 2) ở khoảng 3-17%(6,12).Bên cạnh đó, các nghiên cứu khác nhận thấy rằng ở một số trường hợp MCL gen

mã hoá cho thụ thể NOTCH1 bị giảm methyl hoá hoặc bị đột biến, gợi ý rằng tín hiệuNOTCH có vai trò bệnh sinh trong một số trường hợp MCL Con đường tín hiệuNOTCH là tín hiệu điều hoà sự chết tế bào theo chương trình, do đó bình thường giúpcho tế bào MCL đi vào quá trình tự nhiên này(6,12)

1.3.2.4 Tương tác với vi môi trường

Trong quá trình diễn tiến của các bệnh lý ác tính thì sự tăng sinh, tăng tạo mạch làmột vấn đề cần lưu tâm Người ta nhận thấy rằng sự kích hoạt liên tục tín hiệu thôngqua thụ thể tế bào B (B cell receptor - BCR) đóng một vai trò trong bệnh sinh củaMCL Các tín hiệu liên quan đến BCR cũng bị kích hoạt liên tục trong MCL nhưtyrosine protein kinase (LYN), spleen tyrosine kinase (SYK) và đặc biệt Bruton’styrosine kinase (BTK) Ở nghiên cứu MCL-0208, sự tăng biểu hiện của các gen liênquan đến tín hiệu dẫn truyền của BCR như AKT3, BCL2, BTK, CD79B, PIK3CD,

và SYK liên quan đến tiên lượng xấu Hoạt hoá tín hiệu PI3K/AKT/mTOR gây ranhiều đáp ứng trong đó có sự gia tăng tạo mạch máu, một cách để các tế bào ác tínhtăng sinh mạnh mẽ(15)

Nhiều nghiên cứu nhân thấy rằng sự biểu hiện của SOX11 đi kèm với tình trạng

sự tân tạo mạch do hoạt hoá yếu tố PDGFA (platelet-derived growth factor subunitA) và tăng biểu hiện các yếu tố liên quan đến sự tân tạo và cấu trúc mạch máu Hơnthế nữa, SOX11 trực tiếp điều hoà CXCR4 và PTR2 gây ra các tín hiệu của vi môitrường nhằm bảo vệ các tế bào MCL SOX11+ Tăng biểu hiện của CXCR4 vàCXCL12 làm tăng sự hoạt hoá FAK thúc đẩy tế bào MCL di cư và dính vào các tếbào mô đệm góp phần bảo vệ, tăng trưởng và kháng thuốc của các tế bào MCL(6)

1.3.2.5 Biến đổi ngoại gen

Rối loạn điều hoà ngoại gen có thể thúc đẩy những tế bào ác tính chuyển dạng vànắm vai trò quan trọng trong hàng loạt sự biệt hoá của các tế bào u Những năm gầnđây, sự biểu hiện tình trạng methyl hoá toàn bộ khối u đã xác nhận rằng quá trìnhmethyl hoá DNA đóng vai trò trong sự sinh ung trong MCL Quá trình này là mộtquá trình động và có xu hướng làm tế bào u chuyển dạng Ở những tế bào u MCL,khi có sự tăng methyl hoá DNA quá mức thường kèm đồng mắc các đột biến genkhác và sẽ gây biểu hiện lâm sàng rất xấu Các đột biến liên quan đều biến đổi ngoạigen thường gặp nhất là KMT2D (17-23%), vốn là một yếu tố điều hoà quá trình dịch

mã và sau dịch mã Những biến đổi khác cũng có thể gặp như KMT2C (5-16%),

BMI1 (6-12%), TET2(5-12%) cũng như những các đột biến liên quan đến điều hoàphiên mã như MEF2B(3-7%) hoặc hậu phiên mã UBR5(6,15).

1.4 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG:

MCL thường xảy ra ở người lớn tuổi với hạch to ở nhiều vị trí (cổ, nách, bẹn).Người bệnh có thể không có triệu chứng nhưng cũng có thể có các triệu chứng nhưsốt, đổ mồ hôi đêm, sụt cân.Tuy nhiên triệu chứng khiến người bệnh than phiền nhiềunhất là mệt mỏi, giảm gắng sức Lách to được ghi nhận khoảng 40 % người bệnh.Tuỷ xương bị ảnh hưởng trong hầu hết các trường hợp và khoảng 50% người bệnh

có biểu hiện bất thường máu ngoại vi với tình trạng tăng bạch cầu quá mức(7,16)

Kh án

g V ới

Ap op tos is

B

ất Ổ

n Đ

in h B ộ

G en G en

Tăn

g tư ơng

tác

Vi m

ôi tr ườ ng

Tăng Cường Tăng

B

n Đ

N go ại

G

BỆNH SINH MCL

Hình 1.3: Tóm tắt bệnh sinh MCL

Trong khoảng 25 % người bệnh, triệu chứng đường tiêu hoá đặc trưng là đa polyp

ở đại tràng Triệu chứng của đường tiêu hoá có thể gồm đau bụng, tiêu chảy, dấu hiệutắc ruột, tiêu phân đen Các polyp ở ruột thường ở vị trí hồi manh tràng, khi đó phântích mô bệnh học kèm hoá mô miễn dịch là cần thiết để chẩn đoán trong các trườnghợp này để chẩn đoán MCL Trong các trường hợp xâm lấn đường tiêu hoá, 90%không có triệu chứng vì thế cần cân nhắc kết hợp nội soi tiêu hoá và phân tích giảiphẩu bệnh mô sinh thiết nghi ngờ đặc biệt trên những người bệnh giai đoạn chỉ xâmlấn cục bộ tại vị trí nhất định(7) Tần suất xâm lấn hệ thần kinh trung ương là thấp tạithời điểm mới chẩn đoán nhưng sẽ tăng lên ở những trường hợp tái phát Yếu tố dựđoán xâm lấn thần kinh bao gồm LDH cao, hình dạng blast trên tế bào học, chỉ sốtăng sinh Ki67 cao(7) Các vị trí ngoài hạch hiếm khác như đầu, mặt, tuyến nước bọt,khẩu cái, lưỡi, da, phổi, màng phổi, thận, chân cũng đã được báo cáo(17,18)

Có một số người bệnh có tình trạng tăng bạch cầu cao tuy nhiên không nổi hạchhoặc hạch to không đáng kể Những trường hợp này thường ghi nhận lách rất to vàhầu như tất cả đều xâm lấn tuỷ xương Mặc dù vậy người bệnh không có hoặc có triệuchứng rất ít Đây là một biểu hiện của dạng u lympho diễn tiến chậm của MCL(16).Bệnh cảnh lâm sàng của MCL có thể là dạng triệu chứng rầm rộ kèm tổn thươnghạch/tổn thương ngoài hạch chiếm khoảng 70-80% Dạng tiếp theo là triệu chứng rất

ít kèm tổn thương hạch hoặc không nổi hạch nhưng lách to và bạch cầu tăng caochiếm khoảng 10-20% MCL Ở dạng đầu tiên phải cần điều trị ngay, còn dạng thứhai không bắt buộc phải điều trị ngay lập tức(8)

1.5 TIẾP CẬN LÂM SÀNG VÀ CHẨN ĐOÁN

Lượng giá lâm sàng người bệnh MCL bao gồm: hỏi bệnh sử và khám lâm sàng,đánh giá tổng trạng, bệnh nền, triệu chứng B, khám gan lách, phát hiện các tổn thươnghạch và ngoài hạch(19)

Xét nghiệm cần thực hiện bao gồm các xét nghiệm thông thường, xét nghiệm xácđịnh chẩn đoán, tiên lượng bệnh và chẩn đoán hình ảnh Các xét nghiệm thông thườnggồm: công thức máu, LDH, Beta-2 Microglobulin (b2MG) , bilan chuyển hoá, viêm

gan siêu vi B, viêm gan siêu vi C, HIV, nồng độ immunoglobin Các xét nghiệm chẩnđoán gồm: chọc hút/sinh thiết tuỷ xương hoặc sinh thiết mô bệnh học liên quan kèmnhuộm hoá mô miễn dịch (HMMD) với các dấu ấn CD20, CD3, CD5, cyclin D1,CD10, CD21, CD23, BCL2, BCL6, Ki67, SOX11 nhằm xác định kiểu hình miễn dịch(KHMD); bên cạnh đó xét nghiệm tế bào học dòng chảy là công cụ hỗ trợ xác địnhkiểu hình miễn dịch (KHMD) trên máu ngoại biên/tuỷ xương/mô bệnh liên quan;nhiễm sắc thể đồ, FISH xác định chuyển đoạn t(11;14)(q13;q32) Di truyền học phân

tử xác định phần trăm đột biến IGHV, giải trình tự một số gen như TP53, NOTCH1/2, BIRC3, CDKN2A, NSD2, BTK và ATM nhằm tiên lượng bệnh Các chẩn đoán hình

ảnh cần thực hiện: chụp PET đánh giá giai đoạn bệnh, MRI não, ECG, siêu âm tim,nội soi tiêu hoá, chọc dịch não tuỷ nếu cần thiết tuỳ bối cảnh lâm sàng; kiểm tra mangthai, dự trữ tinh trùng(8,19)

Đặc điểm trên tế bào học là tế bào kích thước nhỏ-trung bình với hình dạng nhânbất thường, chẻ; nguyên sinh chất tụ đám và hạt nhân không rõ ràng Tế bào nếu dướidạng tế bào nhỏ tương tự như hình dạng của các tế bào gặp trong bệnh lý bạch cầumạn dòng lympho (CLL) thì có thể liên quan đến một tình trạng bệnh lý diễn tiếnchậm Trái lại, nếu những tế bào này mà có có hình dạng giống các tế bào non (kíchthước to, nhân non hơn) thì thường biểu hiện một tình trạng bệnh diễn tiến nhanh(7).Trên mô bệnh học MCL thường biểu hiện tình trạng thâm nhiễm lan toả nhiều hạchlympho hoặc ít hơn là thâm nhiễm khu trú một vùng hạch lympho hay hiếm hơn nữa

là chỉ thâm nhiễm vùng vỏ của trung tâm tâm mầm của hạch lympho và dạng hiếmgặp này được gọi là MCL “in situ” vốn là một dạng biểu hiện sớm của bệnh(7) Phântích mẫu mô bệnh với nhuộm hoá mô miễn dịch, dương mạnh với cyclin D1 trên tếbào MCL, kèm biểu hiện SOX-11 Dựa vào nguồn gốc chủ yếu thuộc vùng trướctrung tâm mầm (pregerminal center), những tế bào MCL dương với protein ức chếquá trình apoptosis là BCL-2 và nhuộm âm với các protein là dấu ấn của trung tâmmầm như CD10 và BCL-6(6,7)

Đặc điểm kiểu hình miễn dịch (KHMD) của các tế bào này tương tự như các tếbào lympho bình thường ở vùng vỏ trung tâm mầm của một hạch lympho Đặc điểmbao gồm: đồng biểu hiện của kháng nguyên tế bào B (CD19, CD20, CD22, CD43,CD79 và sgIgM, sgIgD), dấu ấn thuộc lympho T CD5, biểu hiện đơn dòngKappa/Lamda, không biểu hiện hoặc biểu hiện rất yếu CD23, CD200(7).

Bởi vì sự không đồng nhất về hình dạng và KHMD của MCL nên để xác định chẩnđoán cần phát hiện biểu hiện quá mức của cyclin D1 trên nhuộm hoá mô miễn dịchhoặc dựa vào xét nghiệm NST đồ/FISH phát hiện chuyển đoạn NSTt(11;14)(q13;q32) Ở những trường hợp hiếm hơn khi âm tính với cyclin D1, biểuhiện dấu ấn SOX11, một yếu tố phiên mã đặc hiệu biểu hiện ở khoảng 90% trườnghợp MCL, có thể giúp chúng ta hỗ trợ chẩn đoán MCL có cylin D1 âm tính(7)

1.6 TIÊN LƯỢNG

Những yếu tố tiên lượng bao gồm tuổi, giai đoạn Ann Arbor, tổn thương ngoàihạch, triệu chứng B, chỉ số 2MG, chỉ số LDH, tế bào u có kích thước to Các thông

số trên dựa vào các nghiên cứu hồi cứu trên người bệnh MCL được điều trị bằng phác

đồ có chứa doxorubicin(19,20) Ban đầu người ta áp dụng các chỉ số tiên lượng IPI(dùng trong DLBCL), FLIPI (dùng trong u lympho dạng nang) để tiên lượng trênngười bệnh MCL Các chỉ số này có sự khác biệt về kết cục ở nhóm nguy cơ cao vàthấp Tuy nhiên ở nhóm người bệnh nguy cơ trung gian thì sự khác biệt này không rõràng

Vào năm 2008, một thang điểm riêng biệt cho MCL (MIPI) đã ra đời dựa trên dữ

liệu của 3 nghiên cứu GLSG1996,21 GLSG2000,22 và European MCL Trial 1 với

hơn 400 người bệnh MCL từ giai đoạn 1996-2004, dựa vào 4 thông số tuổi, tổngtrạng, tỉ số LDH, số lượng bạch cầu Với công thức, điểm MIPI = (0,03535 x tuổi) +0,6978 (nếu ECOG >1) + [1,367 x log10(LDH/ULN)] + [0,9393 x log10(số lượng bạchcầu)] Thang điểm đã phân người bệnh MCL thành 3 nhóm nguy cơ thấp, trung bình

và cao với các điểm căt lần lượt là ³ 6,2 ; ³ 5,7 và < 5,7 Thời gian sống toàn bộ khácnhau và xác suất sống 5 năm lần lượt là 60%, 35% và 20% Nghiên cứu này đối tượng

được chọn lựa là những người bệnh mới được chẩn đoán MCL, bất kể tuổi, giai đoạnAnn Arbor giai đoạn III/IV Nghiên cứu cũng loại trừ các người bệnh tổng trạng thấp,suy đa cơ quan, bệnh nền nhiều Các phác đồ được điều trị gồm CHOP, MCP,RCHOP Sau đó một số người bệnh sẽ được điều trị bằng ghép TBG, duy trì bằngIFN-a Thời gian sống trung bình dự đoán của nghiên cứu là 57 tháng và thời gianquan sát các đối tượng sống sót là 32 tháng(21).

Sau đó, một nghiên cứu tiến cứu khác sử dụng thang điểm này trên hơn 900 ngườibệnh MCL điều trị tấn công bằng phác đồ RCHOP, RCHOP/RDHAP sau đó có thểghép hoặc duy trì bằng rituximab/IFN-a từ năm 2004-2010 Nghiên cứu này cũng đãxác nhận thang điển MIPI giúp phân nhóm người bệnh nguy cơ thấp, trung gian vàcao với thời gian xác suất sống còn 5 năm lần lượt là 83%, 63% và 34% Trong đónhóm dân số trẻ thì OS khả quan hơn là lần lượt là 84%, 58%, 40% và tỉ lệ đáp ứngđiều trị ban đầu là 94%,90%, 83% Ngược lại, nhóm người bệnh lớn tuổi có xác suất

OS 5 năm lần lượt là 76%, 66%, 62% và tỉ lệ đáp ứng hoá trị liệu lần lượt là là 95%,

Thời gian kể từ khi điều trị (tháng)

Biểu đồ 1.1: Biểu đồ Kaplan-meier biểu diễn thời gian sống còn toàn bộ theo

nhóm nguy cơ theo MIPI

89%, 73% Vì vậy MIPI áp dụng trên đối tượng trẻ có vẻ tốt hơn vì phân tách OS rõrệt giữa 3 nhóm nguy cơ, còn đối với nhóm người bệnh lớn tuổi thì nhóm nguy cơthấp và trung gian biểu đồ cắt nhau ở một số điểm Bên cạnh đó, nghiên cứu này cũng

đề xuất thang điểm đơn giản hoá simplified MIPI (sMIPI) giúp áp dụng rộng rãi trênlâm sàng Ngoài ra, một chỉ số cũng liên quan chặt chẽ tới thời gian sống còn củaMCL là chỉ số tăng trưởng Ki-67, đây là protein thể hiện sự tăng sinh của tế bào(22).Trong nghiên cứu ban đầu về chỉ số Ki67 để đánh giá tiên lượng, chỉ số này được

bổ sung vào MIPI Việc áp dụng điểm cắt 30%, không thể phân tách 2 nhóm nguy cơthấp và nguy cơ trung gian(23) Tuy nhiên sau đó chỉ số Ki-67 được thu thập và đượcđánh giá lại bởi các chuyên gia mô học, đồng thời được chuẩn hoá theo các tiêu chuẩn

đã được đồng thuận bởi các tổ chức mô bệnh học Kết quả chỉ số Ki-67 này được kếthợp với MIPI thành thang điểm MIPI-b, phân nhóm người bệnh thành 4 nhóm khác

biệt với nhau về xác xuất thời gian sống toàn bộ (Biểu đồ 1.2) Qua đó cho thấy chỉ

số này giúp tiên lượng và phân nhóm người bệnh MCL có nhiều ưu điểm hơn so vớiMIPI

Biểu đồ 1.2: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian OS ở người bệnh

MCL theo thang điểm MIPI-b

Thời gian kể từ khi điều trị (năm)

Công thức tính MIPI-b = [0,03535 × tuổi (năm)] + 0,6978 (nếu ECOG 2-4) +[1,367 × log10(LDH/giới hạn trên của LDH)] + [0,9393 × log10(bạch cầu tổng 106/L)]+ [0,02142 x Ki-67 (%)](24).

Ngoài ra có một số chỉ số như hình dạng tế bào, kiểu phân tán của tế bào thì không

có ảnh hưởng nhiều đến tiên lượng bệnh MCL Hiện nay có một số chỉ số như TP53,microRNA miR-18b đã áp dụng thêm với MIPI-b giúp tiên lượng bệnh Sự biểu hiện

SOX11, không có đột biến IGVH, NST đồ phức tạp đi kèm với tiên lượng xấu Đột biến CDKN2A, tăng biểu hiện MYC, đột biến NOTCH1/NOTCH2, đột biến NSD2

thường song hành với sự tăng methyl hoá H3K36 và giảm methyl hoá ở H3K27 Việcnày dẫn đến mất ổn định hệ gen và ảnh hưởng tiên lượng xấu Đột biến BIRC3 thường

đi kèm với tình trạng đề kháng với ibrutinib Trong khi đó, người bệnh có đột biếnSWI/SNF sẽ đáp ứng kém với venetoclax-ibrutinib AKT3, BCL2, BTK, CD79B,PIK3CD, và SYK có tiên lượng xấu nhưng liệu pháp ức chế BTK có thể cải thiện kếtquả điều trị trong những trường hợp nặng Về phương diện chẩn đoán hình ảnh, kếtquả Positron emission tomography (PET) âm tính tương đương với mức đáp ứng hoàntoàn về mặt chuyển hoá sau điều trị giúp dự đoán kết quả tốt lâu dài Vấn đề MRDcủa người bệnh MCL đang được nghiên cứu và tối ưu hoá, tuy nhiên đã có một sốnghiên cứu thấy rằng MRD âm tính ở người bệnh MCL có tiên lượng tốt và có thểkhông cần điều trị duy trì sau ghép TBG Kĩ thuật xác định MRD ở người bệnh MCLvẫn còn chưa được rõ ràng Chưa có sự thống nhất trong lựa chọn công cụ để đánhgiá MRD như dùng xét nghiệm tế bào dòng chảy hay sử dụng PCR Đây là vấn đềkhông chỉ riêng cho nhóm bệnh MCL mà cũng còn là của các bệnh lý dòng tế bào B

và cần nhiều nghiên cứu đánh giá sâu rộng hơn(8)

1.7 ĐIỀU TRỊ

1.7.1 Đánh giá trước điều trị

Kể từ khi được biết và phân loại như là một nhóm bệnh riêng biệt của u lympho,MCL đã được điều trị với nhiều phác đồ khác nhau theo từng giai đoạn(4,16)

• Vào những năm trước 2000, thì phác đồ hoá trị cơ bản CHOP(cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone) là điều trị chuẩn lúc

đó ở người bệnh trẻ tuổi Phác đồ này cho thấy tỉ lệ đáp ứng tương đối thấp,với thời gian sống còn toàn bộ trung vị khoảng 2-5 năm

• Giai đoạn tiếp theo từ năm 2000-2012, với sự phát hiện của kháng thể đơndòng chống CD20 các phác đồ hoá trị kết hợp với rituximab, cytarabin liềucao và củng cố với ghép TBG tự thân đã tạo nên những đột phá trong điều trịMCL Các phác đồ RCHOP/RDHAP xen kẽ, RmaxiCHOP/HiDAC xen kẽ,kết hợp với ghép TBG hoặc RhyperCVAD/MA xen kẽ đã cải thiện tỉ lệ đápứng, thời gian đáp ứng và tỉ lệ sống còn với thời gian sống còn toàn bộ có thểkéo dài 10 năm Tuy nhiên những phác đồ điều trị này vẫn chưa có thể giúpngười bệnh chữa khỏi hoàn toàn và kèm theo đó là những độc tính lâu dài

• Giai đoạn từ năm 2013 trở đi, thuốc mới như thuốc ức chế Bruton kinase Ibrutinib và các nhóm thuốc uống như lenalidomide, bortezomib,temsirolimus, và venetoclax tỏ ra khá hiệu quả, dung nạp tốt Điều này tạo ramột làn sóng mới trong việc cải thiện các phương pháp điều trị, góp phần nângcao hiệu quả điều trị và kết cục lâm sàng của người bệnh MCL Việc sử dụngnhững phác đồ “không hoá trị” giúp giảm độc tính và ngừa ung thư thứ phát.Trước khi điều trị, các bác sĩ lâm sàng cần phân nhóm nguy cơ của người bệnh đểchọn lựa các phương pháp điều trị thích hợp Các vấn đề chính cần phải xem xét trướckhi quyết định chọn lựa phương án điều trị cho người bệnh bao gồm(8,19,25):

-• Tổng trạng người bệnh

• Bệnh nền

• Phân loại dưới nhóm (dạng điển hình, dạng giống bạch cầu cấp)

• Giai đoạn của bệnh (theo Lugano)

• Hình dạng tế bào, chỉ số Ki67

• Nguồn thuốc sẵn có

• Các thử nghiệm lâm sàng phù hợp với người bệnh

1.7.2 Điều trị người bệnh U lympho tế bào vỏ mới chẩn đoán

1.7.2.1 Chiến lược theo dõi sát

Chiến lược theo dõi sẽ phù hợp với phân nhóm người bệnh MCL có các đặc điểmnhư: tổng trạng tốt, không triệu chứng B, không triệu chứng khác, chỉ số LDH bìnhthường, không có khối hạch lớn, hình dạng tế bào nhỏ và chỉ số Ki67 thấp(12,25,26).Theo Abrisqueta P cùng cộng sự, nghiên cứu từ dữ liệu có sẵn ở người bệnh đượcchẩn đoán MCL từ giai đoạn năm 1998-2014 trong 440 người bệnh, trong đó có 75người bệnh với thời gian từ lúc chẩn đoán bệnh đến lúc khởi động điều trị đầu tiên là

≥ 3 tháng được xếp vào nhóm quan sát theo dõi; còn khoảng 365 người bệnh đượcđiều trị trong vòng 3 tháng kể từ khi được chẩn đoán được xếp vào nhóm điều trịsớm Tất cả người bệnh được theo dõi với thời gian khoảng 4 năm, người ta nhậnthấy rằng nhóm theo dõi trì hoãn điều trị có thời gian sống còn dài hơn nhóm điều trịsớm (thời gian OS trung vị 72 tháng so với 52,5 tháng, p = 0,041) Việc thực hiệntheo dõi quan sát này đã không làm ảnh hưởng xấu đến OS mà còn đã tránh điều trịkhông cần thiết cho khoảng 5% người bệnh Đặc điểm chung ở nhóm người bệnhđược theo dõi quan sát trì hoãn điều trị là : tổng trạng tốt, ít có triệu chứng B, ít hiểuhiện hạch, không có hạch to, dạng tế bào ít biểu hiện dạng blast, chỉ số Ki67 thấp.Nghiên cứu hồi cứu này đã gợi ý rằng có một nhóm đối tượng MCL dạng giống bạchcầu cấp và MCL không có triệu chứng thì phương pháp theo dõi và quan sát là antoàn và không ảnh hưởng đến thời gian OS(27)

Từ năm 2004-2011 một nghiên cứu khác đã sử dụng ngân hàng dữ liệu củaNational Cancer Database và Hiệp hội ung thư Hoa kì (American Cancer Society),tổng hợp được hơn 8000 trường hợp chẩn đoán MCL Trong đó, 492 người bệnhMCL thuộc nhóm theo dõi quan sát trì hoãn điều trị ≥ 90 ngày sau khi được chẩnđoán (thời gian theo dõi quan sát trung bình khoảng 121 ngày) Người ta nhận thấyrằng ở nhóm người bệnh theo dõi quan sát, đa số có các đặc điểm như: bệnh ở giaiđoạn I/II, có tổn thương nguyên phát ở ngoài hạch, ít có biểu hiện triệu chứng B.Nghiên cứu nãy tiến hành phân tích đa biến và đã chứng minh ở người bệnh được

theo dõi quan sát có thời gian OS dài hơn Ngoài ra, nhóm tác giả vẫn ủng hộ điều trịhoá trị mạnh ở nhóm đối tượng MCL có triệu chứng hoặc ở giai đoạn bệnh tiến triển.Tuy nhiên, ở nhóm đối tượng nguy cơ thấp hơn theo dõi và quan sát đủ đảm bảo antoàn không ảnh hưởng xấu đến thời gian OS Tuy nhiên cần thận trọng trong việc xácđịnh người bệnh có đủ đặc điểm thích hợp cho việc theo dõi và quan sát(28).

1.7.2.2 Chiến lược xạ trị

Điều trị xạ trị có vai trò tương đối hạn chế, vì đa số người bệnh có tổn thương lantràn khắp cơ thể Tuy nhiên MCL vẫn là dạng u lympho nhạy với xạ trị và việc phốihợp xạ trị cần cân nhắc ở những trường hợp khu trú Nhóm ILRO (InternationalLymphoma Radiation Oncology Group) đã hồi cứu trên 179 bệnh nhân MCL ở giaiđoạn I-II taị 13 trung tâm khác nhau Biểu hiện tổn thương thường được nhận xạ trịnhất ở vị trí đầu và cổ Kết quả cho thấy rằng PFS 10 năm là khoảng 40% và hầu hếtcác sự diễn tiến đều xảy ra đều ở vùng không được xạ Với kết quả trên, nhóm nghiêncứu đề xuất xạ trị có thể thực hiện trên những bệnh nhân MCL thể khu trú để giảmđộc tính Tuy nhiên cần lưu ý rằng, phương pháp này không thể chữa khỏi hoàn toànbệnh MCL được(29)

1.7.2.3 Điều trị trên người bệnh u lympho tế bào vỏ trẻ tuổi và có tổng trạng tốt

Ở người bệnh trẻ, đủ sức khoẻ cho chiến lược hoá trị liệu cường độ cao, sau đócủng cố bằng ghép TBG tự thân và duy trì với Rituximab đang được xem là điều trịtiêu chuẩn ở hiện tại(8,19,20,26) Có sự khác biệt trong chọn lựa phác đồ bước đầu ở cácnhóm tác giả của Châu Âu và Châu Mỹ

Các nhóm tác giả từ Châu Âu, sẽ ưu tiên chọn lựa ban đầu với các phác đồ hoá trị

có cytarabin liều cao như RDHAP ± RCHOP, RmaxiCHOP/RhiDac xen kẽ,RB/RHiDac xen kẽ sau đó củng cố bằng ghép TBG tự thân và duy trì bằng Rituximab.Các quan điểm này đến từ kết quả của các nghiên cứu:

• Phác đồ Nordic của nhóm tác giả Bắc Âu xuất phát từ là một nghiên cứupha II vào năm 2008 với 160 người bệnh tham gia Thời gian theo dõi là 11

năm, sử dụng phác đồ Rmaxi-CHOP/R-HiDac xen kẽ (mỗi phác đồ 3 chu

kì với thời gian mỗi chu kì là 3 tuần, tổng cộng 6 chu kì) sau đó đa số ngườibệnh tiến tới ghép TBG tự thân và một số sẽ được điều trị duy trì bằngrituximab sau ghép.Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ và đáp ứng hoàn toàn lần lượt vàokhoảng 96% và 54% Thời gian sống trung vị là 12,7 năm và thời gian luibệnh trung vị là 8,5 năm(30,31)

• Một nghiên cứu pha II thuộc nhóm tác giả người Pháp, sử dụng phác đồRCHOP/R-DHAP xen kẽ mỗi phác đồ 3 chu kì Nghiên cứu thực hiện trên

60 người bệnh, thời gian theo dõi khoảng 67 tháng với tỉ lệ đáp ứng khoảng90% và tỉ lệ sống 5 năm là khoảng 74%(32) Nối tiếp kết quả của nghiên cứutrên, một nghiên cứu thử ngiệm ngẫu nhiên có đối chứng mở pha III đượcthực hiện thuộc mạng lưới MCL Châu Âu (European MCL network) nhằm

so sánh phác đồ RCHOP/RDHAP xen kẽ với phác đồ RCHOP Tất cả ngườibệnh đều sẽ được ghép TBG tự thân Số lượng hơn 200 người bệnh ở mỗinhóm thời gian theo dõi trung bình là hơn 6 năm, kết quả cho thấy thời gianPFS ở nhóm được điều trị phác đồ xen kẽ dài hơn có ý nghĩa thống kê Tuynhiên, tỉ lệ đáp ứng và thời gian OS là không khác biệt và nhóm được điềutrị với phác đồ xen kẽ có làm tăng nguy cơ ung thư thứ phát(33)

• Nghiên cứu pha II khác trên 23 người bệnh được điều trị bởi phác đồ HiDac xen kẽ theo sau là ghép TBG tự thân thì tỉ lệ đáp ứng sau 6 chu kìkhoảng 75%, xác suất sống không diễn tiến bệnh (Progression Free Survival– PFS) là 96% sau khoảng 13 tháng theo dõi người bệnh Trong đó nhómngười bệnh được đánh giá MRD ghi nhận 93 % trường hợp âm tính sau điềutrị Dữ liệu gộp từ 3 nghiên cứu riêng lẽ sử dụng phác đồ RB/R-HiDac xen

RB/R-kẽ và ghép TBG ở 88 người bệnh MCL, tiếp tục chứng minh rằng xác xuấtPFS và OS sau 3 năm lần lượt là 83 và 92%, và những người bệnh đượcthực hiện MRD thì đa số đều âm tính(34)

• Một thử nghiệm khác trên 299 người bệnh được hoá trị 4 chu kì RDHAPsau đó củng cố bằng ghép TBG tự thân Kết quả sau 4 chu kì tỉ lệ đáp ứng

toàn bộ là 89% trong đó đáp ứng hoàn toàn là khoảng 77% Xác suất OS,PFS sau 4 năm lần lượt là 78% và 68%(35).

Trong khi đó đối với nhóm tác giả Châu Mỹ, ưu tiên chọn lựa phác đồ mạnhRhyperCVAD/RMA xen kẽ và không cần ghép TBG tự thân Quan điểm này xuấtphát từ các nghiên cứu sau:

• Trung tâm nghiên cứu về ung thư Anderson Hoa kỳ, thực hiện nghiên cứupha II trên 97 người bệnh MCL từ năm 1999-2002, được điều trị theo phác

đồ RhyperCVAD/RMA, không ghép TBG tự thân sau đó, thời gian theo dõikhoảng 13,4 năm Tỉ lệ đáp ứng và đáp ứng hoàn toàn khá cao lần lượt là97% và 87% Thời gian OS và PFS trung vị là 10,7 năm và 4,8 năm Xácsuất OS 5,10,15 năm lần lượt là 67%, 52 % và 33% Ở nhóm người bệnhtrẻ < 65 tuổi thì tỉ lệ này còn khả quan hơn nữa với xác suất OS 5,10 và 15năm khoảng 75%, 66%, 46%; thời gian OS và PFS trung vị lần lượt là 13,4năm và 6,5 năm(36)

• Hai tác giả Bernstein (từ Hoa kỳ) và tác giả Francesco Merli (từ Ý) đã thựchiện nghiên cứu pha II trên người bệnh MCL mới được chẩn đoán Cácngười bệnh nhận phác đồ RhyperCVAD/RMA xen kẽ Kết quả cho thấyđáp ứng của phác đồ này lần lượt là 83-86% Tỉ lệ PFS 3 và 5 năm lần lượt73-66% và 61-49% Tuy nhiên khoảng 40-60%, người bệnh không thựchiện đủ hoá trị liệu vì các độc tính(37,38)

1.7.2.4 Điều trị ở người bệnh u lympho tế bào vỏ lớn tuổi hoặc tổng trạng kém

Do tuổi trung bình mắc MCL thường khoảng là 68 tuổi, nên các nghiên cứu vềMCL trên nhóm người bệnh lớn tuổi là quan trọng(31)

Ở nghiên cứu sử dụng phác đồ RhyperCVAD/RMA, thì người ta nhận thấy rằngđối tượng lớn tuổi nhận phác đồ này có thời gian OS, PFS thấp hơn so với nhóm có

độ tuổi trẻ hơn (< 65 tuổi)(31)

Ở nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu khác trên 38 người bệnh MCL > 60 tuổi, một nhómđiều trị phác đồ RCHOP so sanh với nhóm điều trị phác đồ RhyperCVAD/RMA, sau

đó có thể ghép TBG tự thân Với thời gian theo dõi trung bình 2,7 năm (0,5-9 năm)người ta nhận thấy rằng phác đồ RhyperCVAD/RMA có thời gian PFS tốt hơnRCHOP + ghép , nhưng không có ý nghĩa thống kê Tuy nhiên phác đồRhyperCVAD/RMA lại gây ra nhiều biến chứng hơn (nhiễm trùng, tăng nhu cầutruyền máu), và thời gian OS không khác biệt giữa 2 nhóm Chính vì lẽ đó cần thiếtphải sử dụng phác đồ có hiệu quả hơn phác đồ RCHOP hiện tại nhưng ít gây độc nhưphác đồ RhyperCVAD/MA trên đối tượng người bệnh MCL lớn tuổi(31)

Bendamustin một nhóm thuốc gây chết tế bào theo chương trình thông qua hoặckhông cần p53, vốn là yếu tố cần thiết cho quá trình này Nhóm thuốc này đã đượcđược nghiên cứu kết hợp với rituximab (phác đồ BR) để điều trị MCL trong 2 nghiêncứu pha III so sánh với RCHOP ở Đức và Bắc Mỹ:

• Năm 2013 ở Đức, nghiên cứu đa trung tâm ngẫu nghiên có đối chứng nhãn mởthực hiện từ năm 2003-2008, thì có khoảng hơn 400 người bệnh trong đó cókhoảng gần 20% người bệnh MCL (số còn lại là nHL tiến triển chậm) đượcchia ngẫu nhiên thành 2 nhóm Nhóm được được điều trị vớiBendamustin/Rituximab (BR) và nhóm được điều trị với RCHOP Thì người

ta nhận thấy rằng nhóm được điều trị bằng Bendamustin có thời gian PFS dàihơn và tác dụng phụ ít hơn so với phác đồ RCHOP trên nhóm u lympho tiếntriển chậm nói chung và nhóm MCL nói riêng Sau đó tiếp tục theo dõi tiếptục khoảng 9 năm thì kết quả vẫn tương tự như đã công bố trước Như vậy,bằng phác đồ BR có cải thiện PFS, ít tác dụng phụ hơn với phác đồ RCHOP.Các chỉ số OS, tỉ lệ ung thư thứ phát không khác biệt(39)

• Nghiên cứu BRIGHT, nghiên cứu nhãn mở đa trung tâm ngẫu nhiên có đốichứng, so sánh phác đồ BR với RCHOP/RCVP ở hơn 450 người bệnh nHLtiến triển chậm (khoảng 16% là MCL) từ năm 2009 với thời gian theo dõi trungbình là 65 tháng Kết quả đạt được tương tự như nghiên cứu ở Đức, khôngkhác biệt về OS nhưng nhóm điều trị với phác đồ BR có PFS dài hơn, ít tác

dụng phụ hơn và người bệnh BR có tỉ lệ đáp ứng tốt hơn Tuy nhiên trongnghiên cứu BRIGHT này thì người ta ghi nhận tỉ lệ ung thư thứ phát là caohơn ở nhóm điều trị BR vốn không được ghi nhận ở NC ở Đức trước đó(40).Nhằm tăng cường sự hiệu quả, phác đồ BR được kết hợp với ara-C liều thấp (phác

đồ RBAC500) được đưa vào NC pha II đa trung tâm ở Ý Tổng số người bệnh MCLtham gia là 57 có đặc điểm lớn tuổi hoặc tổng trạng kém không thể hoá trị liều cao

và ghép TBG tự thân Tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn là 91% người bệnh Theo dõi trungbình 35 tháng, t báo cáo cho thấy PSF, OS sau 2 năm lần lượt là 81% và 86 % Tácdụng phụ huyết học chủ yếu là giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu mức độ 3,4 với tỉ lệkhoảng 50% đối với mỗi chu kì ở phác đồ này, tuy nhiên các tác dụng phụ này có thểkiểm soát được Với kết quả trên phác đồ RBAC500 được nhóm tác giả đề xuất cần

có thêm các thử nghiệm pha III(41)

Con đường NF-kB được kích hoạt liên tục trong MCL, và một trong những yếu tốngăn chặn sự kích hoạt này trong cơ thể là IKB Tuy nhiên IKB lại bị phân huỷ mạnhbởi các proteasome Vì vậy liệu pháp ức chế proteasome được đặt ra với mong muốn

có thể hiệu quả trên nhóm người bệnh MCL(42) Khi áp dụng ban đầu trên nhóm đốitượng tái phát kháng trị phác đồ có chất ức chế proteasome đã có những hiệu quả nhấtđịnh(43) Các NC sau đó tiếp tục thực hiện kết hợp chất ức chế proteasome với cácphác đồ hoá trị khác nhau

• NC ngẫu nhiên nhãn mở có đối chứng pha 3 trên gần 500 người bệnh mớiđược chẩn đoán MCL đa trung tâm từ năm 2008, so sánh giữa 2 phác đồVR-CAP với RCHOP không ghép tế bào gốc sau đó ở người bệnh >18 tuổi.Sau thời gian theo dõi 82 tháng thì nhóm được điều trị với VR-CAP có thờigian OS trung bình dài hơn nhóm RCHOP Biến cố huyết học thường xảy

ra ở phác đồ VR-CAP hơn, tuy nhiên các biến chứng này có thể kiểm soátđược(44)

• NC pha II sử dụng bortezomib kết hợp với rituximab, bendamustine vàdexamethasone (phác đồ RiBVD) trong điều trị MCL mới chẩn đoán với

74 người tham gia NC Sau hoàn tất 6 chu kì điều trị, có 84% người bệnh

có đáp ứng trong đó đáp ứng hoàn toàn là 75% Xác xuất sống còn và sốngkhông diễn tiến bệnh tại thời điểm 4 năm là 71% và 57%(45)

Lenalidomide là một nhóm thuốc điều hoà miễn dịch giúp tăng hiệu quả khángung thư, kháng viêm cho cơ thể Nhóm thuốc này đã được áp dụng nhiều trong điềutrị một số loại ung thư trong đó loạn sinh tuỷ và đa u tuỷ Chính vì áp dụng được trênnhóm bệnh đa u tuỷ tương, nên giả thuyết đặt ra sự hiệu quả của nhóm thuốc này cóthể hiệu quả trên bệnh lý ác tính dòng lympho B Những NC đầu tiên trên bệnh MCLkháng trị mang lại các kết quả khả quan(46) Các thử nghiệm tiếp theo sử dụnglenalidomide trên nhóm đối tượng MCL ngay từ đầu được tiến hành NC pha 2 đatrung tâm ở Châu Âu thực hiện từ năm 2011 ở 38 người bệnh MCL với tuổi trungbình 65 tuổi, được sử dụng Lenalidomide kết hợp với Rituximab và điều trị duy trìcũng bằng 2 loại thuốc, không ghép TBG tự thân Sau 5 năm, thì xác suất OS và PFS

3 năm lần lượt là 90% và 80; và 5 năm lần lượt là 64 và 77%(47)

1.7.2.5 Hướng dẫn điều trị cụ thể

Theo hướng dẫn điều trị của NCCN phiên bản 2 năm 2022, đưa ra hướng dẫn điềutrị cụ thể ở người bệnh được chẩn đoán MCL(19) (Bảng 1.1).

Bảng 1.1: Hướng dẫn điều trị người bệnh MCL theo phiên bản 3 NCCN 2022

HOÁ TRỊ LIỆU CƯỜNG ĐỘ CAO HOÁ TRỊ LIỆU GIẢM CƯỜNG ĐỘ

RB + RHiDac RhyperCVAD/RMA điều chỉnh

ĐIỀU TRỊ DUY TRÌ

Ghép TBG tự thân + Duy trì Rituximab Duy trì rituximab

Điều trị hiện tại theo phác đồ của Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học được hướng

dẫn cụ thể (Sơ đồ 1.1 và 1.2), các phác đồ hoá trị ưu tiên lần lượt là:

• Phác đồ RCHOP + ghép TBG tự thân

• Phác đồ RCVP + ghép TBG tự thân

• Phác đồ RFCM

• Xạ trị miễn dịch

Sơ đồ 1.1: Hướng dẫn điều trị MCL giai đoạn I,II theo phác đồ Bệnh viên

Truyền Máu Huyết Học

1.7.3 Những nghiên cứu tiềm năng đang được tiến hành

NC TRIANGLE (NCT02858258): NC pha III trên người bệnh trẻ, có thể ghép

TBG tự thân được NC ngẫu nhiên, phân người bệnh vào 3 phác đồ NC khác nhau:

• RCHOP/RDHAP 6 chu kì + ghép TBG tự thân

• RCHOP 6 chu kì + Ibrutinib/RDHAP + ghép TBG tự thân + duy trì 2 năm vớiibrutinib

• RCHOP 6 chu kì + Ibrutinib/RDHAP + duy trì 2 năm với ibrutinib

• Kết quả của NC trên giúp chúng ta biết được hiệu quả của sử dụng kết hợpAra-C với Ibrutinib trong giai đoạn hoá tấn công và có cải thiện được tiênlượng hoá trị đơn thuần mà không cần ghép TBG tự thân hay không

Sơ đồ 1.2: Hướng dẫn điều trị MCL giai đoạn II bulky, III, IV theo phác đồ

Bệnh Viện Truyền Máu Huyết Học