Đánh giá hiệu quả điều trị u lympho không hodgkin nguyên phát dạ dày tại bệnh viện chợ rẫy

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ---VÕ KHẮC HUY ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ U LYMPHO KHÔNG HODGKIN NGUYÊN PHÁT DẠ DÀY TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY LUẬN VĂN BÁC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-VÕ KHẮC HUY

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ

U LYMPHO KHÔNG HODGKIN

NGUYÊN PHÁT DẠ DÀY TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-VÕ KHẮC HUY

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ

U LYMPHO KHÔNG HODGKIN NGUYÊN PHÁT DẠ DÀY

TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY

Chuyên ngành: Huyết học – Truyền máu

Khóa: 2017 – 2020

Mã số: NT 62 72 25 01

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS BS Trần Thanh Tùng

.

LỜI CAM ĐOANTôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi.

Các số liệu, kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công

bố trong bất kỳ công trình nào khác

Tp Hồ Chí Minh, ngày tháng năm

Người viết báo cáo

Võ Khắc Huy .

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT i

DANH MỤC BẢNG iv

DANH MỤC BIỂU ĐỒ vi

DANH MỤC SƠ ĐỒ vii

DANH MỤC HÌNH viii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Đại cương sơ lược về giải phẫu dạ dày 4

1.2 Đại cương về u lympho 6

1.3 Đặc điểm chung PGL 6

Đặc điểm tổng quát 6

1.3.1 Đặc điểm lâm sàng 8

1.3.2 Đặc điểm mô bệnh học 8

1.3.3 1.4 Sinh bệnh học của PGL 9

U lympho liên quan đến niêm mạc nguyên phát dạ dày 9

1.4.1 1.4.1.1 Mối liên quan đến tình trạng viêm dạ dày mạn tính do H.pylori 9

1.4.1.2 Thay đổi di truyền học 11

U lympho B lớn lan tỏa nguyên phát dạ dày 12

1.4.2 1.5 Tổng quan về Helicobacterpylori 13

Đặc điểm vi sinh 13

1.5.1 Mối liên hệ giữa H Pylori và khả năng gây bệnh tại dạ dày 14

1.5.2 Phương pháp chẩn đoán Helicobacter pylori 15

1.5.3 1.5.3.1 Kỹ thuật xâm lấn (thông qua nội soi) 15

a) Xét nghiệm urease trong mẫu sinh thiết 15

b) Xét nghiệm mô bệnh học 15

.

1.5.3.2 Kỹ thuật không xâm lấn 16

a) Xét nghiệm ure trong hơi thở 16

b) Xét nghiệm kháng nguyên trong phân 16

c) Huyết thanh học chẩn đoán 17

1.6 Phương pháp chẩn đoán PGL 17

1.7 Phân loại giai đoạn PGL 19

1.8 Các yếu tố tiên lượng 22

1.9 Điều trị PGL 23

Điều trị PGMALT giai đoạn sớm kèm nhiễm H.pylori 23

1.9.1 Điều trị PGMALT không kèm nhiễm H.pylori 27

1.9.2 Điều trị PGDLBCL 29

1.9.3 Vai trò phẫu thuật trong điều trị PGL 29

1.9.4 1.10 Đánh giá đáp ứng điều trị PGL 30

1.11 Tình hình nghiên cứu PGL 33

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1 THIẾT KẾ NGUYÊN CỨU 35

2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 35

Dân số mục tiêu 35

2.2.1 Dân số chọn mẫu 35

2.2.2 2.2.3 Cỡ mẫu 35

2.2.4 Tiêu chuẩn chọn mẫu 36

2.3 QUY TRÌNH CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ PGL 36

Lâm sàng và cận lâm sàng 36

2.3.1 Chẩn đoán xác định 36

2.3.2 Chẩn đoán giai đoạn PGL 37

2.3.3 Điều trị cụ thể từng loại mô bệnh học 37

2.3.4 2.3.4.1 PGMALT 37

2.3.4.2 PGDLBCL 37

2.4 ĐỊNH NGHĨA CÁC BIẾN SỐ NGHIÊN CỨU 39

Biến số dịch tễ 39

2.4.1 Biến số bệnh sử - khám lâm sàng 39

2.4.2 .

Biến số đặc điểm cận lâm sàng 39

2.4.3 Biến số đặc điểm điều trị 42

2.4.4 2.5 CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU 42

Chọn mẫu và thu thập số liệu 42

2.5.1 2.5.1.1 Chọn bệnh nhân 42

2.5.1.2 Thống kê số liệu 42

Sơ đồ nghiên cứu 43

2.5.2 Xử lý số liệu 43

2.5.3 2.6 PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU 44

2.7 VẤN ĐỀ Y ĐỨC 44

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 45

3.1 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC 46

Phân bố giới tính 46

3.1.1 Phân bố theo độ tuổi 46

3.1.2 3.2 ĐẶC ĐIỂM BỆNH SỬ VÀ KHÁM LÂM SÀNG 48

Thời gian khởi phát bệnh 48

3.2.1 Triệu chứng lâm sàng 48

3.2.2 Chỉ số hoạt động cơ thể (ECOG) 50

3.2.3 3.3 ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG 51

Nội soi dạ dày, tá tràng 51

3.3.1 Mô bệnh học 53

3.3.2 Siêu âm bụng 56

3.3.3 CT scan bụng, ngực 56

3.3.4 PET-CT scan 57

3.3.5 Bướu to 57

3.3.6 LDH/máu 58

3.3.7 Beta 2 Microglobulin 59

3.3.8 Khảo sát tủy xương 59

3.3.9 Đánh giá giai đoạn và phân nhóm nguy cơ 59

3.3.10 3.4 ĐẶC ĐIỂM PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ 61

Phân tích trên toàn bộ nhóm nghiên cứu 61

3.4.1 .

3.4.1.1 Các phác đồ hóa trị 61

3.4.1.2 Tỷ lệ đáp ứng 62

Phân tích trên nhóm u lympho vùng rìa (MALT) 62

3.4.2 3.4.2.1 Các phương pháp điều trị 62

3.4.2.2 Các phác đồ hóa trị 63

3.4.2.3 Tỷ lệ đáp ứng 63

3.4.2.4 Phân tích đơn biến đối với tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 64

Phân tích trên nhóm PGDLBCL 65

3.4.3 3.4.3.1 Các phương pháp điều trị 65

3.4.3.2 Các phác đồ hóa trị 65

3.4.3.3 Tỷ lệ đáp ứng 66

3.4.3.4 Phân tích đơn biến đối với tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 66

3.5 THỜI GIAN SỐNG CÒN 67

Thời gian sống còn toàn bộ 68

3.5.1 3.5.1.1 Thời gian sống còn toàn bộ theo nhóm mô bệnh học 68

3.5.1.2 Tuổi 69

3.5.1.3 Chỉ số hoạt động cơ thể (ECOG): 70

3.5.1.4 Triệu chứng B 70

3.5.1.5 Giai đoạn 71

3.5.1.6 LDH máu lúc nhập viện đầu tiên 71

3.5.1.7 Beta 2 microglobulin 72

3.5.1.8 Nhóm nguy cơ theo IPI 72

3.5.1.9 Phương pháp điều trị 73

Thời gian sống còn không bệnh 74

3.5.2 3.5.2.1 Thời gian sống còn không bệnh theo nhóm mô bệnh học 74

3.5.2.2 Tuổi 75

3.5.2.3 Chỉ số hoạt động cơ thể (ECOG) 76

3.5.2.4 Triệu chứng B 76

3.5.2.5 Giai đoạn 77

3.5.2.6 LDH/máu lúc nhập viện đầu tiên 77

3.5.2.7 Beta 2 microglobulin máu lúc nhập viện đầu tiên 78

.

3.5.2.8 Nhóm nguy cơ theo IPI 78

3.5.2.9 Phương pháp điều trị 79

3.6 TÁC DỤNG PHỤ TRONG ĐIỀU TRỊ 79

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 81

4.1 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC 81

Tỷ lệ PGL 81

4.1.1 Giới 82

4.1.2 Tuổi 83

4.1.3 4.2 ĐẶC ĐIỂM BỆNH SỬ VÀ LÂM SÀNG 84

Thời gian khởi phát bệnh 84

4.2.1 Triệu chứng lâm sàng 84

4.2.2 Triệu chứng B 85

4.2.3 Chỉ số hoạt động cơ thể (ECOG) 85

4.2.4 4.3 ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG 85

Nội soi dạ dày, tá tràng 85

4.3.1 Mô bệnh học 87

4.3.2 Siêu âm bụng 88

4.3.3 CT scan bụng 89

4.3.4 PET-CT scan 89

4.3.5 LDH và Beta 2 microglobulin 90

4.3.6 Khảo sát tủy xương 90

4.3.7 Xếp giai đoạn và phân nhóm nguy cơ 90

4.3.8 4.4 ĐẶC ĐIỂM PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ 91

4.5 THỜI GIAN SỐNG CÒN 94

Thời gian sống còn toàn bộ 94

4.5.1 Thời gian sống còn không bệnh 96

4.5.2 4.6 TÁC DỤNG PHỤ CỦA ĐIỀU TRỊ 97

Biến chứng của phẫu thuật 97

4.6.1 Tác dụng phụ của hóa trị 97

4.6.2 4.7 HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU 97

KẾT LUẬN 99

.

KIẾN NGHỊ 100 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1: Các phác đồ hóa trị.

PHỤ LỤC 2: Xếp loại các độc tính hóa trị thường gặp.

PHỤ LỤC 3: Phiếu thu thập số liệu

.

PGL Primary gastric lymphoma (U lympho nguyên phát dạ dày)

PNHGL Primary non hodgkin gastric lymphoma (U lympho không

Hodgkin nguyên phát dạ dày)

DLBCL Diffuse large B cell lymphoma (U lympho không Hodgkin tế

bào B lớn lan tỏa)

PGDLBCL Primary gastric diffuse large B cell lymphoma (U lympho

không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa nguyên phát dạ dày)

MALT Mucosa associated lymphoid tissue (U lympho liên quan đến

niêm mạc)

PGMALT Primary gastric mucosa associated lymphoid tissue (U

lympho liên quan đến niêm mạc nguyên phát dạ dày)

NHL Non hodgkin lymphoma (U lympho không Hodgkin)

WHO World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)

.

NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới thông

hiểu ung thư quốc gia – Mỹ)

EGD Esophagogastroduodenoscopy (Nội soi dạ dày - tá tràng)

CNS Central nervous system (Thần kinh trung ương)

OS Overall survival (Thời gian gống còn toàn bộ )

PFS Progressive free survival (Thời gian sống còn không bệnh)

GCB Germinal central B cell like (tế bào B trung tâm mầm)

Non-GCB Non germinal central B cell like (tế bào B không trung tâm

mầm

ELISA Enzyme-linked immunosorbent assay (Xét nghiệm miễn dịch

hấp phụ liên kết với enzyme)

PET Positron Emission Tomography (Chụp cắt lớp tán xạ

positrion)

IFRT Involved-field radiation therapy (Liệu pháp xạ trị vùng)

CR Complete response (Đáp ứng hoàn toàn)

CLO test Campylobacter-Like Organism test (Xét nghiệm vi sinh

giống Campylobacter)

Beta2-M beta2 – microglobulin (Danh từ riêng)

H.pylori Helicobacter pylori (Danh từ riêng)

IgH Immunoglobin heavy chain (chuỗi nặng globin miễn dịch)

Igs Immunoglobin surface (chuỗi globin miễn dịch bề mặt ) .

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Phân bố tỷ lệ mô bệnh học chính trong PGL 7

Bảng 1.2: Phân loại giai đoạn PGL theo Lugano cải tiến .21

Bảng 1.3: Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) 22

Bảng 1.4: Thang điểm chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) 22

Bảng 1.5: Đánh giá đáp ứng (không chụp PET CT) theo NCCN 31

Bảng 1.6: Đánh giá đáp ứng (chụp PET CT thang điểm Deauville) 32

Bảng 2.1: Bảng phân loại WHO 2016 lymphoma non Hogkin tế bào B 40

Bảng 3.1: Tỷ lệ giới tính của PGL 46

Bảng 3.2: Phân bố độ tuổi của tất cả bệnh nhân được nghiên cứu 46

Bảng 3.3: Phân bố độ tuổi theo từng nhóm mô bệnh học bệnh .47

Bảng 3.4: Tuổi trung bình theo phân nhóm 47

Bảng 3.5: Thời gian khởi phát bệnh của tất cả bệnh nhân 48

Bảng 3.6: Đặc điểm triệu chứng lâm sàng đầu tiên 48

Bảng 3.7: Đặc điểm triệu chứng toàn thân 49

Bảng 3.8: Mối liên hệ triệu chứng B và giai đoạn bệnh .49

Bảng 3.9: Tỷ lệ chỉ số hoạt động cơ thể theo phân nhóm mô bệnh học 50

Bảng 3.10: Tỷ lệ nội soi dạ dày – tá tràng 51

Bảng 3.11: Tỷ lệ vị trí tổn thương trong nội soi dạ dày theo từng vị trí 51

Bảng 3.12: Dạng tổn thương đại thể 52

Bảng 3.13: Sự phân bố tính chất đa ổ 52

Bảng 3.14: Tỷ lệ xét nghiệm H.pylori 53

Bảng 3.15: Tình trạng nhiễm H.pylori theo nhóm 55

Bảng 3.16: Tỷ lệ tổn thương hình ảnh trên siêu âm bụng 56

Bảng 3.17: Tỷ lệ hình ảnh tổn thương trên CT scan 56

Bảng 3.18: Vị trí hạch tổn thương đi kèm 57

Bảng 3.19: Phân bố tỷ lệ bướu Bulky 57

Bảng 3.20: Giai đoạn theo Lugano cải tiến 59

Bảng 3.21: Phân tầng nhóm nguy cơ theo IPI 60

Bảng 3.22: Các phương pháp điều trị 61

Bảng 3.23: Các phác đồ hóa trị 61

Bảng 3.24: Tỷ lệ đáp ứng 62

Bảng 3.25: Các phương pháp điều trị nhóm MALT 62

.

Bảng 3.26: Các phác đồ hóa trị nhóm MALT 63

Bảng 3.27: Tỷ lệ đáp ứng nhóm MALT 63

Bảng 3.28: Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng nhóm MALT 64

Bảng 3.29: Các phương pháp điều trị DLBCL 65

Bảng 3.30: Các phác đồ hóa trị DLBCL 65

Bảng 3.31: Tỷ lệ đáp ứng trên nhóm DLBCL 66

Bảng 3.32: Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng nhóm DLBCL 66

Bảng 3.33: Tỷ lệ sống còn toàn bộ 3 năm theo nhóm tuổi 69

Bảng 3.34: Tỷ lệ sống còn toàn bộ 3 năm theo ECOG 70

Bảng 3.35: Tỷ lệ sống còn toàn bộ 3 năm theo triệu chứng B 70

Bảng 3.36: Tỷ lệ sống còn toàn bộ 3 năm theo giai đoạn 71

Bảng 3.37: Tỷ lệ sống còn toàn bộ 3 năm theo LDH máu lần nhập viện đầu tiên 71

Bảng 3.38: Tỷ lệ sống còn toàn bộ 3 năm theo Beta2-M lần nhập viện đầu tiên 72

Bảng 3.39: Tỷ lệ sống còn toàn bộ 3 năm theo nhóm nguy cơ IPI 72

Bảng 3.40: Tỷ lệ sống không bệnh 3 năm theo nhóm tuổi 75

Bảng 3.41: Tỷ lệ sống còn không bệnh 3 năm theo ECOG 76

Bảng 3.42: Tỷ lệ sống còn không bệnh 3 năm theo triệu chứng B 76

Bảng 3.43: Tỷ lệ sống còn không bệnh 3 năm theo giai đoạn 77

Bảng 3.44: Tỷ lệ sống còn không bệnh 3 năm theo LDH lần nhập viện đầu tiên 77

Bảng 3.45: Tỷ lệ sống còn không bệnh 3 năm theo Beta2-M 78

Bảng 3.46: Tỷ lệ sống còn không bệnh 3 năm theo nhóm nguy cơ IPI 78

Bảng 3.47: Tác dụng phụ trong quá trình điều trị theo dõi của 38 bệnh nhân 79

Bảng 4.1: Tỷ lệ PGL 81

Bảng 4.2: Phân bố độ tuổi 83

Bảng 4.3: So sánh OS với các nghiên cứu khác 94

Bảng 4.4: Các yếu tố tiên lượng và nguy cơ tương đối 95

.

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Tỷ lệ chỉ số hoạt động cơ thể theo ECOG 50

Biểu đồ 3.2: Sự phân bố chẩn đoán mô bệnh học 53

Biểu đồ 3.3: Loại tế bào tổn thương 54

Biểu đồ 3.4: Phân loại độ ác tính 54

Biểu đồ 3.5: Tỷ lệ CD20 dương tính 55

Biểu đồ 3.6: LDH lúc nhập viện ở hai nhóm mô bệnh học 58

Biểu đồ 3.7: Beta 2 microglobulin lúc nhập viện ở hai nhóm mô bệnh học 59

Biểu đồ 3.8: Đường biểu diễn ước lượng OS theo Kaplan-Meier của tất cả bệnh nhân 68

Biểu đồ 3.9: Đường biểu diễn ước lượng OS theo Kaplan-Meier của theo từng nhóm bệnh 68

Biểu đồ 3.10: Đường biển diễn ước lượng sống còn toàn bộ theo phương pháp điều trị 73

Biểu đồ 3.11: Đường biểu diễn ước lượng PFS của tất cả bệnh nhân 74

Biểu đồ 3.12: Đường biểu diễn ước lượng PFS theo từng nhóm bệnh 74

Biểu đồ 3.13: Đường biểu diễn ước lượng sống còn không bệnh theo phương pháp điều trị 79

.

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1: Điều trị MALT giai đoạn I-IIE 25

Sơ đồ 1.2: Điều trị PGMALT giai đoạn IV 25

Sơ đồ 2.1: Quy trình chẩn đoán và điều trị PGL tại BVCR 38

Sơ đồ 2.2: Các bước tiến hành nghiên cứu .43

Sơ đồ 3.1 Kết quả nghiên cứu 45

.

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Giải phẫu học dạ dày 4

Hình 1.2 Chuỗi hạch bạch huyết dạ dày .5

Hình 1.3: Cơ chế sinh bệnh học của PGMALT 10

Hình 1.4: Tổn thương niêm mạc dạ dày do Helicobacter pylori 14

Hình 1.5: Tổn thương sùi qua nội soi dạ dày sinh thiết 17

Hình 1.6: Tổn thương đa polyp có kèm loét niêm mạc 18

Hình 2.1: Tổn thương niêm mạc dạ dày do Helicobacter pylori 38

.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh u lympho là bệnh lý tăng sinh ác tính của các dòng tế bào lympho, tầnsuất hiện mắc ngày càng gia tăng, xếp hàng thứ 10 trong số các bệnh lý ung thư[16] Bệnh có thể xuất hiện tại hạch lympho (u lympho tại hạch) hoặc có thể xuấthiện ngoài hạch tại các cơ quan thư vòm Waldeyer, ống tiêu hóa, não, da, gan, lách

Ống tiêu hóa là vị trí xuất hiện thường gặp thứ hai của u lympho khônghodgkin nguyên phát ngoài hạch [16] Trong đó, dạ dày là vị trí chiếm đa số với tỷ

lệ từ 68% đến 75% u lympho đường tiêu hóa U lympho nguyên phát dạ dày (PGL:Primary gastric lymphoma) chiếm khoảng 3% trong số u tân sinh tại dạ dày, 10%trong số u lympho mới chẩn đoán [19], [43] Thể mô bệnh học thường gặp nhấttrong PGL là u lympho tế bào B lớn lan tỏa nguyên phát dạ dày (PGDLBCL:primary gastric diffuse large B cell lymphoma), thể thường gặp tiếp theo là ulympho liên quan đến niêm mạc nguyên phát dạ dày (PGMALT: Primary gastricmucosa-associated lymphoid tissue) [3] Trong vòng 15 năm qua, sự kết hợp điều trịkháng thể đơn dòng kháng CD20, tỷ lệ đạt lui bệnh trong PGL đạt được cao hơn,hơn 80% bệnh nhân đạt lui bệnh sau điều trị bước một [6]

Tại Việt Nam, nghiên cứu về đặc điểm u lympho không Hodgkin chủ yếu tậptrung vào nhóm nguyên phát tại hạch (như tác giả Phạm Xuân Dũng nghiên cứu đặcđiểm u lymphoma không Hodgkin người lớn năm 2005 với 524 bệnh nhân; và một

số tác giả khác nghiên cứu đặc điểm u lympho không Hodgkin ở một số vị trí nhưđầu mặt cổ, đường tiêu hóa)[6] Các nghiên cứu chuyên sâu về từng loại u lymphonguyên phát ngoài hạch còn rất hạn chế, chủ yếu là các nghiên cứu báo cáo mô tảloạt ca như nghiên cứu của tác giả Hứa Thị Ngọc Hà mô tả về giải phẫu bệnh ulympho dạ dày [3]

Nhờ vào những cải tiến về mặt chẩn đoán (WHO 2008, 2016; sự phát triểncủa phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch và các tiến bộ về xét nghiệm sinh học .

phân tử di truyền ) đã khiến bức tranh về PGL có nhiều thay đổi so với thời giantrước Bên cạnh đó phương pháp điều trị cũng có những tiến bộ vượt bậc nhờ sựxuất hiện các phương pháp điều trị mới: liệu pháp kháng sinh, liệu pháp nhắm đích,miễn dịch Tuy nhiên việc chẩn đoán và điều trị PGL còn nhiều khác biệt giữa cáctrung tâm

Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy là nơi tiếp nhận, điều trị chuyên khoacác bệnh lý u cơ quan tạo máu Bệnh cảnh lâm sàng bệnh cơ quan tạo máu khá đadạng, đặc biệt là các thể u lympho ngoài hạch Trong đó PGL chiếm tỷ lệ phần lớn

và ngày càng được cải thiện tỷ lệ sống còn toàn bộ bằng sự kết hợp điều trị đa môthức Mỗi năm có khoảng 10-15 trường hợp nhập viện điều trị với chẩn đoán PGL.Các bệnh cảnh thường rất đa dạng, thường được chẩn đoán qua mẫu nội soi sinhthiết dạ dày Một vài trường hợp nhập viện với bệnh cảnh nặng kèm biến chứng cơhọc tại đường tiêu hóa như tắc ruột, xuất huyết tiêu hóa được phẫu thuật cắt bánphần dạ dày lấy u từ đầu

Chính từ tính cấp thiết cần có thêm nhiều nghiên cứu về nhóm u lymphokhông hogkin nguyên phát ngoài hạch nói chung cũng như PGL nói riêng, chúng tôitiến hành xây dựng nghiên cứu để khảo sát cụ thể điều trị trong PGL Từ đó chúngtôi tiếp tục đưa ra các kết luận cũng như kiến nghị trong điều trị thể bệnh đặc biệtnày

Câu hỏi nghiên cứu đặt ra:

1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân PGL tại Việt Nam nhưthế nào?

2 Hiệu quả điều trị bước một trên bệnh nhân PGL tại Việt Nam có khác biệtvới y văn không?

.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Mục tiêu chung: Đánh giá hiệu quả điều trị u lympho không Hodgkin nguyênphát dạ dày

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đại cương sơ lược về giải phẫu dạ dày

Giải phẫu học dạ dày [4] (Hình 1.1)

Dạ dày là đoạn phình to nhất của ống tiêu hóa, nối giữa thực quản và tátràng, nằm sát dưới hoành trái, ở sau cung sườn và vùng thượng vị Hình dạng dạdày rất thay đổi tùy thuộc lượng ăn vào, tư thế, kích thước lồng ngực, tuổi, giới tínhsức co bóp và tùy theo cả lúc quan sát: xem trực tiếp khi mổ ổ bụng hoặc gián tiếpkhi chụp dạ dày có thuốc cản quang

Hình 1.1: Giải phẫu học dạ dày .

Hình thể ngoài:

Dạ dày gồm có hai thành trước và sau, hai bờ cong vị lớn và nhỏ và hai đầu:tâm vị ở trên, môn vị ở dưới

Kể từ trên xuống, dạ dày gồm có:

Tâm vị: là một vùng rộng khoảng 3 đến 4 cm, nằm kế cận thực quản và baogồm cả lỗ tâm vị Lỗ này thông thực quản với dạ dày, không có van đóng kín màchỉ có nếp niêm mạc

Đáy vị: là phần phình to hình chỏm cầu, ở bên trái lỗ tâm vị và ngăn cách vớithực quản bụng bởi một khuyết gọi là khuyết tâm vị

Thân vị: nối tiếp phía dưới đáy vị, hình ống, cấu tạo bởi hai thành và hai bờ.Giới hạn trên là mặt phẳng ngang qua lỗ tâm vị và giới hạn dưới là mặt phẳng quakhuyết góc của bờ cong vị nhỏ

Phần môn vị: gồm hai phần là hang môn vị, ống môn vị

Môn vị: mặt ngoài của môn vị được đánh dấu bởi tĩnh mạch trước môn vị.Cấu tạo các lớp dạ dày bao gồm lớp thanh mạc, tấm dưới thanh mạc, lớp cơ(tầng dọc, tầng vòng, thớ chéo), tấm dưới niêm mạc, lớp niêm mạc

.

Hạch bạch huyết dạ dày (Hình 1.2) [1], [4]:

Chuỗi hạch bạch huyết dạ dày dọc theo bờ cong vị nhỏ, nhận bạchhuyết của ½ phải phần đứng và ½ trên phần ngang dạ dày

Chuỗi hạch bạch huyết vị - mạc nối nhận bạch huyết của ½ trái thân vị

và ½ dưới phần ngang dọc bờ cong lớn

Chuỗi hạch bạch huyết tụy lách nhận bạch huyết của đáy vị và ½ trênthân vị

1.2 Đại cương về u lympho

U lympho là những bệnh lý ác tính đa dạng không đồng nhất của các dòng tếbào lympho, có thể xảy ra tại hạch (u lympho tại hạch), cũng có thể phát sinh ởnhững mô lympho ngoài hạch (u lympho ngoài hạch) Dựa vào mô học có haykhông có tế bào Reed-Sternberg, u lympho được chia thành hai nhóm chính là ulympho không Hodgkin (không có tế bào Reed-Sternberg), và u lympho Hodgkin(có tế bào Reed-Sternberg) Các lympho ngoài hạch nói chung chiếm khoảng 25 -50% tổng số các lympho không Hodgkin [16] Theo các nghiên cứu, phần lớn các ulympho ngoài hạch xuất hiện ở vòng Waldeyer, tiếp theo là ở đường tiêu hóa, da, hệthần kinh trung ương, các tuyến nước bọt, hốc mắt, phổi, xương, mũi xoang, tuyếngiáp, tuyến vú và các nơi khác Phân loại u lympho được dựa chủ yếu vào phân loạitheo WHO 2016

U lympho liên quan đến niêm mạc (MALT)

U lympho tế bào vỏ (Mantle cell lymphoma)

U lympho thể nang (Follicular lymphoma)

U lympho tế bào T ngoại biên

5914453810,51,5

PGL thường xuất hiện nhiều nhất ở người lớn hơn 50 tuổi, độ tuổi xuất hiệnngày càng trẻ hóa dần Nam giới có tỷ lệ mắc cao hơn nữ giới gấp 2 đến 3 lần Vềgiải phẫu bệnh học, gần 90% PGL thuộc tế bào dòng B, một số thuộc tế bào dòng T,

u lympho Hodgkin [3], [33]

Phân loại giải phẫu bệnh học của PGL thường là dạng không Hodgkin vàthuộc dòng tế bào B Hai thể giải phẫu bệnh thường gặp nhất là MALT có tần suất38%, trong khi đó DLBCL chiếm khoảng 59% [43] Những loại khác như mantlecell lymphoma (u lympho vùng áo khoác), follicular lymphoma (u lympho thểnang), Burkitt lymphoma (u lympho Burkitt), T-cell lymphoma (u lympho tế bào T)thường hiếm gặp, và thường xuất hiện nhiều vị trí khác nhau trên ống tiêu hóa hơn

là đơn độc tại dạ dày

PGL có thể xuất hiện nhiều vị trí trên dạ dày, nơi xuất hiện thường gặp nhất

là hang vị, dạng loét trên đại thể Các hình thái khác như giả polyp, chồi sùi cũngđược ghi nhận

.

đi cầu phân đen Khám lâm sàng chủ yếu bao gồm ấn đau vùng thượng vị và khối uthượng vị.

Bất kể loại mô học, triệu chứng ban đầu của PGL thường được chẩn đoánnhư viêm dạ dày hoặc một tình trạng loét hơn là tổn thương tân sinh; vì lý do này,chẩn đoán của bệnh thường bị trì hoãn

Đặc điểm mô bệnh học

1.3.3.

Nghiên cứu cho thấy một vài thể mô bệnh học xuất hiện thường gặp tại một

số vị trí cố định trên đường tiêu hóa như MALT, u lympho tế bào áo khoác (MCL)tại đoạn cuối hồi tràng, hỗng tràng, và đại tràng; u lympho liên quan đến tế bào T tạihỗng tràng; u lympho nang (FL) tại tá tràng [46] Hai thể mô bệnh học thường gặpnhất ở dạ dày là MALT, DLBCL [23]

Cơ chế chính được nhiều tác giả công nhận lí giải sự tăng sinh tế bào lymphongoài hạch là khả năng di chuyển của các tế bào lympho giữa máu và mô lympho

Tế bào lympho bám dính vào xoang nội mô tĩnh mạch, qua các phân tử thụ thể đặchiệu tế bào [50]

PGMALT phát triển từ sự tăng sinh tế bào lympho vùng rìa niêm mạc vàđược đặc trưng bằng quần thể tế bào lympho không đồng nhất, nổi bật là tế bào .

lympho nhỏ, tế bào lympho kiểu mono bào, tế bào to (immunoblasts và centroblast)[58] Trong PGMALT, khi phát hiện tổn thương đi kèm tế bào phát triển ưu thế chủyếu tế bào lympho to xếp thành đám, thành hàng gợi ý đến bệnh tiến triển, có tiềmnăng diễn tiến thành PGDLBCL PGMALT biểu hiện các kháng nguyên bao gồmchuỗi globin miễn dịch bề mặt (Igs), kháng nguyên đặc trưng tế bào lympho B(CD19, CD20, CD79a) và kháng nguyên đặc trưng vùng rìa tổ chức lympho (CD35,CD21)

PGDLBCL xuất phát từ tế bào lympho B lớn và có bệnh cảnh lâm sàng diễntiến nhanh Nhiều giả thiết được đặt ra về nguồn gốc PGDLBCL là do tiến triển từmột u lympho dạ dày có độ ác tính thấp khác như PGMALT hoặc xuất hiện mới từđầu PGDLBCL được chẩn đoán khi thành phần tế bào B lớn chiếm đa số, độ áctính cao chiếm hơn 20% số lượng tế bào khảo sát Đặc điểm kháng nguyên trongPGDLBCL có thể là một dấu chỉ trong chẩn đoán bệnh bao gồm biểu hiện CD45,CD5, và CD10 [45]

Tái sắp xếp đơn dòng của chuỗi nặng globin miễn dịch (IgH) cũng là mộtđặc điểm trong chẩn đoán PGL Mặc dù, nhiều nghiên cứu đã cho thấy sự tái sắpxếp này cũng gặp trong viêm dạ dày mạn tính liên quan đến H pylori [12]

1.4 Sinh bệnh học của PGL

U lympho liên quan đến niêm mạc nguyên phát dạ dày

1.4.1.

1.4.1.1 Mối liên quan đến tình trạng viêm dạ dày mạn tính do H.pylori

PGMALT chiếm 7-8% tổng số u lympho tế bào B và 50% u lympho nguyênphát dạ dày, có tỷ lệ nhiễm H.pylori cao hơn so với u lympho có độ ác tính cao khác[44] Khối u xuất phát từ mô bạch huyết liên quan đến lớp niêm mạc, theo sau mộttình trạng nhiễm trùng H.pylori mạn tính [58].Trong các nghiên cứu của một số tácgiả,PGL có kèm đồng nhiễm Hp chiếm tỷ lệ 61% Tỷ lệ nhiễm H.pylori ở u lymphogiới hạn tại lớp niêm mạc và lớp dưới niêm chiếm tỷ lệ 76% cao hơn so với ulympho xâm lấn bên dưới lớp dưới niêm với tỷ lệ 48% [55]

.

Bên cạnh viêm dạ dày mạn do H.pylori, các yếu tố như môi trường sống,chủng vi khuẩn thường trú, yếu tố di truyền của kí chủ cũng đóng vai trò quan trọngtrong sinh bệnh học PGL.

Issacson và cộng sự đưa ra giả thuyết rằng PGMALT được tạo ra bởi mộtquá trình đáp ứng viêm mạn tính khởi đầu bằng nhiễm trùng hay bệnh lí miễn dịchnhư viêm dạ dày do H pylori, hội chứng Sjogren Quá trình trên tạo ra sự tăng sinhbất thường của tế bào B và sự thâm nhiễm của tế bào T và từ đó tạo ra các trung tâmMALT Nhiều giả thuyết cho rằng DLBCL xuất phát từ tiến triển nặng lên từ uMALT độ ác tính thấp lên MALT độ ác tính cao, cuối cùng là DLBCL Việc thayđổi nồng độ các cytokine và bất thường gene có ý nghĩa góp phần vào quá trình

diễn tiến trên Các chủng H pylori mang biểu hiện gene CagA xuất hiện nhiều trong

DLBCL hơn MALT[27]

.

1.4.1.2 Thay đổi di truyền học

Trong PGMALT, ba bất thường di truyền học được tìm thấy có tỷ lệ khoảng65% các trường hợp bao gồm: chuyển đoạn t(11;18)(q21;q21) tạo tổ hợp gene

AP12-MALT1; chuyển đoạn t(1;14)(p22;q32) tạo ra sự giảm điều hòa gene BCL10; chuyển đoạn t(14;18)(q32;q21) tạo ra sự giảm điều hòa gene MALT1 Các bất

thường di truyền học này khiến hoạt hóa quá mức yếu tố phiên mã nhân NF-kB,đóng vai trò quan trọng trong quá trình sinh miễn dịch, quá trình viêm, và quá trìnhchết theo chu trình tế bào Các đột biến khác như đa bội nhiễm sắc thể số 3, mất

đoạn gene Tp53 cũng được thấy có liên hệ đến tính sinh miễn dịch của u Bệnh nhân

có chuyển đoạn t(11;18)(q21;q21) khuynh hướng kém đáp ứng với kháng sinh tậndiệt H.pylori và bệnh cảnh lâm sàng tiến triển nhanh, điều này có giá trị trong việcchọn phác đồ điều trị ban đầu Chuyển đoạn t(11;18)(q21;q21) xuất hiện khá thườngxuyên trong PGMALT, được xem là bất thường di truyền đặc trưng tạo ra môitrường tiền ung [27]

Chuyển đoạn t(14;18)(q32;q21) chiếm tỷ lệ khoảng 20% PGMALT bao gồmcác geneliên quan đến chuỗi nặng globin miễn dịch và gene MALT1.

Chuyển đoạn t(1;14)(p22;q32) là đột biến đặc trưng trong PGMALT Độtbiến này làm mất điều hòa geneBCL10, từ đó là tăng hoạt tính NF-kB.

.

Những bất thường di truyền học liên quan đến đích cuối cùng là yếu tố

NF-kB Tổ hợp gene AP12-MALT1 tại ra sản phẩm protein có khả năng tự kích hoạt NF-kB không phụ thuộc BCL10.

Sự đa hình về kiểu gene như các gene IL1RN và gene GSTT1 trong đáp ứng

viêm và khả năng chống oxi hóa ở bệnh nhân cũng góp phần vào khả năng sinh ung

vi khuẩn Các gốc tự do đóng vai trò quan trọng trong quá trình viêm mạn tính,

chúng tăng mạnh đối với các chủng H.pylori có mang CagA Chủng H.pylori có mang CagA có tính xâm lấn mạnh, gây viêm loét nặng dạ dày Kháng thể kháng CagA được tìm thấy nhiều trong PGMALT hơn các dạng viêm dạ dày cấp khác,

điều này đặt ra giả thuyết về tính sinh u của gene [27]

U lympho B lớn lan tỏa nguyên phát dạ dày

1.4.2.

PGDLBCL đôi khi được gọi là u lympho dạ dày độ ác tính cao So vớiPGMALT độ ác tính thấp, PGDLBCL có tỷ lệ đạt đáp ứng hoàn toàn thấp hơn vàthời gian sống sót ngắn hơn Một giả thuyết cho rằng PGDLBCL xuất phát từ u tânsinh nguyên phát, một số khác cho rằng PGDLBCL được phát triển từ một

PGMALT độ ác tính thấp xuất hiện trước đó Gen sinh ung BCL-6 (nằm trên nhiễm

sắc thể 3q27) thường xuyên có mặt trong phần lớn các u lympho độ ác tính caongoài hạch Sự biểu hiện quá mức của gen này có thể giải thích cho quá trình sinhung của cả PGDLBCL và DLBCL xuất phát trong các vị trí khác Vùng khuếch đại

gen BCL-6 có thể bị thay đổi do dịch mã, đột biến sinh dưỡng hoặc đột biến gen

điều tiết Những sắp xếp lại di truyền này gây ra sự biểu hiện quá mức của gen,dường như dự đoán một tiên lượng tốt hơn [33]

Phân loại PGDLBCL cũng giống như DLBCL tại hạch, trên hóa mô miễndịch giải phẫu bệnh cũng phân biệt thành hai nhóm: tế bào B thuộc trung tâm mầm(GCB) và tế bào B không thuộc trung tâm mầm (non-GCB) Mức độ cao của biểu

hiện BCL-6 đã được phát hiện trong các trường hợp u tế bào B trung tâm mầm (GCB), độc lập với dạng đột biến gen BCL-6 Trong u lympho không trung tâm mầm (non-GCB), đột biến đến điều hòa sản xuất BCL-6 có mối tương quan quan

.

trọng với mức biểu hiện BCL-6 cao Tuy nhiên, không có mối tương quan nào tìm thấy giữa tỷ lệ sống và mức biểu hiện BCL-6 trong các trường hợp non-GCB Ngược lại, biểu hiện gen sinh ung BCL-2 đã được báo cáo cho tỉ lệ thấp hơn đáng

kể ở dạ dày so với PGL độ ác tính cao ở vị trí khác, trong khi biểu hiện protein p53không khác biệt quan trọng giữa 2 nhóm này Trong PGDLBCL, không có sự khác

biệt đáng kể trong biểu hiện BCL-2 hoặc p53, cho dù có phát triển từ một tổn

thương MALT trước đó hay không Tuy nhiên, trong trường hợp PGDLBCL cókèm thành phần MALT độ ác tính thấp, vài nghiên cứu đã được báo cáo một sự

điều chỉnh quan trọng của giảm biểu hiện BCL-2 và tăng biểu hiện protein p53 có ý

nghĩa lâm sàng Trong tổn thương u lympho tế bào B độ ác tính cao, mức độ biểu

hiện gene BCL-2 không có mối liên hệ với chuyển đoạn t(14;18) Điều này cho thấy

sự khác biện trong tổn thương u lympho nguyên phát dạ dày so với các tổn thươngngoài hạch khác [33]

1.5 Tổng quan về Helicobacter pylori

Đặc điểm vi sinh

1.5.1.

H.pylori được phát hiện đầu tiên từ những năm 1980 Đến năm 1994,H.pylori được chứng minh là tác nhân gây viêm loét dạ dày tá tràng, và được cơquan nghiên cứu ung thư quốc tế xếp là nguyên nhân sinh ung loại I

H Pylori là vi khuẩn gram âm hình xoắn ốc, vi hiếu khí, có chiều dài khoảng3,5 micron và chiều rộng 0,5 micron Trong ống nghiệm, H Pylori là một sinh vậtphát triển chậm, có thể được nuôi cấy trên môi trường thạch máu hoặc môi trườngchọn lọc như môi trường của Skirrow được ủ ở 37 độ C trong môi trường oxy 5%trong ba đến bảy ngày Các khuẩn lạc vi khuẩn nhỏ, có kích thước đồng đều, mờ vàcác sinh vật có thể được đặc trưng về hình thái bởi nhuộm Gram và hình dạng xoắn

ốc hoặc hình que điển hình của chúng [31]

Ngoài đặc tính hình thái, H.pylori có khả năng tiết các men catalase, oxyase

và urease Men urease rất quan trọng cho sự tồn tại và kí sinh của vi khuẩn; ureaseđược sản xuất rất nhiều, chiếm hơn 5% tổng trọng lượng protein của vi khuẩn Hoạt .

Mối liên hệ giữa H Pylori và khả năng gây bệnh tại dạ dày

1.5.2.

Men urease giúp vi khuẩn thủy phân urea dạ dày để tạo thành amoniac giúptrung hòa axit dạ dày và tạo thành đám mây bảo vệ, cho phép vi khuẩn xâm nhập

vào lớp niêm mạc dạ dày [8] Gen ureI tồn tại trong cụm gen urease của H pylori

mã hóa cho kênh urea phụ thuộc pH [9] Khi độ pH bên ngoài sinh vật giảm xuống,kênh urea giúp duy trì độ pH nội bào thuận lợi, cho phép vi khuẩn tồn tại trong môitrường axit

● Hình dạng xoắn ốc của vi khuẩn, giả túc và men phân hủy niêm mạc tạođiều kiện cho vi khuẩn đi qua lớp chất nhầy đến biểu mô bề mặt dạ dày [3] Mặtkhác, lớp nhầy này cũng đóng vai trò là một loại kháng sinh tự nhiên, bảo vệ vậtchủ chống lại nhiễm trùng H pylori [10]

Hình 1.4: Tổn thương niêm mạc dạ dày do Helicobacter pylori

(mũi tên) .

● H pylori gắn vào các tế bào biểu mô niêm mạc dạ dày thông qua trunggian thụ thể đặc hiệu (Hình 1.6) [5], [11] Mặc dù phần lớn sự gắn kết phụ thuộcvào gắn kết của chất kết dính bề mặt vi khuẩn với các thụ thể của tế bào biểu mô.Bên cạnh đó, các yếu tố ký chủ cũng góp phần ảnh hưởng quá trình này Trên một

số bệnh nhân nhất định có thể biểu hiện thụ thể bề mặt đặc hiệu hoặc số lượng thụthể lớn hơn, khiến họ dễ bị nhiễm khuẩn H pylori hơn

Phương pháp chẩn đoán Helicobacter pylori

1.5.3.

Phương pháp chẩn đoán H.lypori được chia làm hai nhóm chính bao gồm kỹthuật xâm lấn (thông qua nội soi) và kỹ thuật không xâm lấn (xét nghệm urea tronghơi thở, xét nghiệm kháng nguyên trong phân, huyết thanh học chẩn đoán)

1.5.3.1 Kỹ thuật xâm lấn (thông qua nội soi): xét nghiệm men urease trong mẫu sinh thiết, xét nghiệm mô bệnh học, nuôi cấy vi khuẩn

a) Xét nghiệm urease trong mẫu sinh thiết

Mẫu sinh thiết dạ dày được đặt trong môi trường có chứa urea và chất chỉ thị

pH Men urease phân cắt urea phóng thích ammonia, làm môi trường đệm trung tínhchuyển sang kiềm từ đó làm thay đổi chất chỉ thị màu Độ nhạy khoảng 90 % và độđặc hiệu khoảng 96 % [7] Xét nghiệm có thể thực hiện nhanh, trung bình nhanhnhất khoảng một giờ Kết quả âm tính giả xuất hiện trên các bệnh nhân xuất huyếttiêu hóa cấp tiến triển, bệnh nhân đang sử dụng thuốc ức chế bơm proton (PPI),kháng sinh, thuốc có chứa bismuth [29] Phương pháp khắc phục âm tính giả bằngcách sinh thiết nhiều vị trí bao gồm cả hành tá tràng, đáy vị để tăng độ nhạy [53]

b) Xét nghiệm mô bệnh học

Mô bệnh học sinh thiết đặc trưng trong H pylori bao gồm viêm dạ dày thiểusản, chuyển sản, loạn sản, và PGMALT Tổn thương nên được lấy từ nhiều vị tríkhác nhau cả hành tá tràng và các vị trí khác của dạ dày để phát hiện viêm dạ dàythiểu sản đa ổ, chuyển sản Nhuộm Giemsa hoặc nhộm hóa mô miễn dịch đặc hiệu

để tăng độ nhạy phát hiện H pylori Độ nhạy khoảng 95%, độ đặc hiệu khoảng 98 .

% của phương pháp Độ nhạy phụ thuộc tình trạng xuất huyết, sử dụng kháng sinh,

sử dụng thuốc kháng tiết của bệnh nhân [30]

c) Xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn

Mô bệnh học nên được chứa trong dung dịch đệm chứa nước muối sinh lý,không lẫn formalin Phương pháp này làm tăng khả năng phát hiện của nuôi cấy vikhuẩn, có độ đặc hiệu cao Độ nhạy tương đối thấp, có thể được khắc phục bằngcách cải thiện môi trường nuôi cấy đặc hiệu, môi trường vận chuyển mẫu

1.5.3.2 Kỹ thuật không xâm lấn

Trong đó, xét nghiệm urea trong hơi thở và xét nghiệm kháng nguyên trongphân là hai xét nghiệm đánh giá mức độ hoạt động của nhiễm H.pylori Huyết thanhhọc chẩn đoán có thể dương tính ở bệnh nhân tiền căn đã tiếp xúc trước đó

a) Xét nghiệm ure trong hơi thở

Xét nghiệm dựa trên sinh lí bệnh thủy phân urea của H pylori phóng thíchCO2 và ammonia Urea được đánh dấu trên vị trí phân tử carbon (không phóng xạ13C hoặc phóng xạ 14C) Phân tử CO2 được đánh dấu này sẽ được phát hiện thôngqua hơi thở Phân tử không phóng xạ 13C được ưu tiên sử dụng cho trẻ em và phụ

nữ mang thai [38] Độ nhạy của phương pháp là 88 đến 95%, độ đặc hiệu củaphương pháp là 95 đến 100% Độ nhạy giảm còn 67% đối với các ổ loét tiến triển

do giảm hoạt động men urease

b) Xét nghiệm kháng nguyên trong phân

Xét nghiệm kháng nguyên đặc hiệu trong phân được thực hiện lúc chẩn đoán

và trong giai đoạn đánh giá tận diệt H Pylori Độ nhạy khoảng 94%, độ đặc hiệukhoảng 97%, giá trị bị ảnh hưởng tình trạng loét xuất huyết, thuốc kháng sinh, thuốc

ức chế bơm proton [51]

.

c) Huyết thanh học chẩn đoán

Phương pháp dựa trên ELISA phát hiện globin miễn dịch IgG Độ nhạykhoảng 85%, độ đặc hiệu khoảng 79% Mức độ lưu hành H pylori ảnh hưởng đếngiá trị tiên đoán dương của xét nghiệm Huyết thanh học không có giá trị trong phânbiệt bệnh đang hoạt động hay đã khỏi bệnh [39]

1.6 Phương pháp chẩn đoán PGL

Chẩn đoán thường được thực hiện bằng cách kiểm tra sinh thiết bệnh phẩm đượcthực hiện trong quá trình nội soi thực quản-dạ dày-tá tràng Nội soi đường tiêu hóatrên có thể cho thấy những thay đổi nhỏ và tổn thương không đặc hiệu trong lớpniêm mạc, sự hiện diện của khối u hoặc một tổn thương đa polyp có hoặc không cóloét (Hình 1.5), (Hình 1.6)[33]

Hình 1.5: Tổn thương sùi qua nội soi dạ dày sinh thiết .

Hình 1.6: Tổn thương đa polyp có kèm loét niêm mạc qua nội soi (A), siêu âm (B)Các vị trí tổn thương thường gặp nhất của PGL là tại hang môn vị, thân vị vàtâm vị Tổn thương PGMALT thường xuất hiện nhiều vị trí

Tổn thương tại tá tràng lan rộng qua môn vị là gợi ý của một u lympho, cầnđược sinh thiết để xác định bản chất

Trong nhiều trường hợp, mẫu mô bệnh phẩm không được lấy đủ sâu để kếtluận về sự xâm lấn các lớp niêm mạc, lớp dưới niêm mạc

Để đảm bảo tính chính xác trong xác định giai đoạn bệnh, nội soi đường tiêuhóa trên kèm sinh thiết với nhiều vị trí của dạ dày, tá tràng và tại nơi tiếp nối thựcquản dạ dày, cũng như trong bất kỳ vị trí nào có bất thường Đây là điều cần thiết đểthu thập đầy đủ số lượng bệnh phẩm để xác minh mô bệnh học và hóa mô miễndịch

Như đã nêu ở trên, việc xác định chuyển vị t(11;18) rất quan trọng trongchẩn đoán tiên lượng bệnh không đáp ứng với kháng sinh, và điều này có thể đượcthực hiện bởi kỹ thuật lai tại chỗ phát huỳnh quang (FISH) Việc xác định sự thayđổi di truyền học phân tử có thể giúp xác định chẩn đoán trong những trường hợpkhông chắc chắn [27]

Sự hiện diện của H.Pylori hoạt động được xác định thông qua xét nghiệm môbệnh học, xét nghiệm nhanh chóng về nồng độ enzyme urease thông qua hơi thở. .

là phương tiện đánh giá chính xác hơn cả CT scan bụng Trong những trường hợpPGMALT độ ác tính thấp với H.pylori (+), trước khi quyết định điều trị kháng sinhdiệt H.pylori nên làm siêu âm qua nội soi để góp phần đánh giá mức độ xâm lấn,đánh giá chính xác giai đoạn giúp góp phần tiên lượng mức độ đáp ứng của tổnthương lympho Tổn thương dày vách dạ dày và hạch ổ bụng có thể thấy tronglympho độ ác tính cao, hay các thể lympho diễn tiến nhanh, còn trong PGMALTkhông thấy hình ảnh dày vách dạ dày.

Tương tự PET-CT chỉ ý nghĩa trong các lympho dạ dày độ ác tính cao,PGDLBCL và các thể diễn tiến nhanh, còn trong PGMALT không có độ chính xáccao [[13]

Chụp dạ dày cản quang không có hình ảnh đặc hiệu, chỉ thấy những hình ảnhgián tiếp giống như u tuyến dạ dày hay các tổn thương lành tính khác của dạ dày:hình ảnh động thuốc, hình khuyết, hay niêm mạc bắt thuốc nham nhở, nhiễm cứng

Khảo sát tủy xương giúp đánh giá bệnh có tiến triển xâm nhập tủy không Tỷ

lệ xâm lấn tuỷ ghi nhận khoảng 11% lúc chẩn đoán và tỷ lệ này có thể tăng lên 30%nếu là PGDLBCL Tỷ lệ lymphoblast trong tủy >30% được xem như bạch cầu cấpdòng lympho và điều trị như bạch cầu cấp

1.7 Phân loại giai đoạn PGL

Khi một chẩn đoán PGL được thiết lập, trước khi bất kỳ điều trị nào, điềuquan trọng là phải xác định mức độ xâm lấn của u tại chỗ cũng như lan rộng ra xungquanh

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Chụp cắt lớp vi tính (CT:Computed tomography) của ngực và bụng xác địnhtổn thương tại các vị trí khác, xâm lấn hạch bạch huyết và/hoặc xâm nhập của cáccấu trúc liền kề Siêu âm qua ngã nội soi đã được chứng minh là khá hữu ích trongbước đầu đánh giá giai đoạn để xác định độ sâu của tổn thương và sự hiện diện củacác hạch bạch huyết [27]

Trong PGMALT, tổn thương thâm nhiễm sâu vào thành dạ dày liên quan đếnnguy cơ xâm lấn đến hạch bạch huyết cao và cơ hội đáp ứng với kháng sinh tận diệtH.pylori thấp Trong một số trường hợp, siêu âm qua ngã nội soi có thể giúp phânbiệt các tổn thương khuếch tán và xâm nhập, đây thường là biểu hiện của MALT,trong khi các sang thương tại khối thường có độ ác tính cao hơn [27]

Chụp cắt lớp phát xạ positron (PET: Positron Emission Tomography) quétxác định giai đoạn có lợi trong tổn thương ác tính có độ ác tính cao như choPGDLBCL và không có lợi trong các tổn thương tiến triển kéo dài như PGMALT.PGMALT thường có thể xuất hiện với các tổn thương nhỏ, đa vị trí [27] Việc thiếuhấp thu fluorodeoxyglucose (FDG) cũng có thể do khối lượng khối u nhỏ Trongmột nghiên cứu gần đây tại Trung tâm ung thư Sloan-Kettering ở New York, 60%(6 trên 10) PGMALT được nghiên cứu bằng PET có sự hấp thu FDG mạnh [14]

Tình trạng PET dương tính trên bệnh nhân hoàn thành hóa trị là một yếu tố

dự báo mạnh mẽ của tái phát, gợi ý rằng chụp PET có thể hữu ích trong việc theodõi đáp ứng với điều trị ở PGL

Trong PGDLBCL, vấn đề điều trị phải được đặt ra nhanh nhất có thể kèmvới xác định chính xác giai đoạn vì bệnh thường lan rộng vượt ra ngoài dạ dày vàhạch khu vực Điều trị đa mô thức bao gồm hóa trị liệu được xem là chỉ định bắtbuộc

Với bất kể dạng mô bệnh học nào, đánh giá ban đầu cũng yêu cầu đánh giánồng độ huyết thanh lactate dehydrogenase (LDH) và beta-2-microglobulin, cũngnhư xét nghiệm tế bào học tủy xương và sinh thiết tủy xương Mặc dù bệnh có xuhướng vẫn còn giới hạn cục bộ trong dạ dày, nhà lâm sàng cần phải luôn loại trừBản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

những trường hợp hiếm gặp đó là PGMALT rải rác với thâm nhiễm tủy xương(khoảng 10%) có liên quan đến phân nhóm tiên lượng nặng [57] Xét nghiệm tế bàohọc dịch não tủy là không cần thiết trong hầu hết các trường hợp Một cách tổngquát, xét nghiệm dịch não tủy chỉ được khuyến nghị với nhóm u độ ác tính cao vàvới dấu hiệu lâm sàng và triệu chứng gợi ý xâm lấn thần kinh trung ương hoặc vớicác yếu tố liên quan đến tái phát thần kinh trung ương có nguy cơ cao (bệnh có mứcLDH cao hoặc tổn các vị trí ngoài hạch khác)

Việc phân giai đoạn trong PGL khá quan trọng, quyết định nhiều đến phươngpháp điều trị cũng như ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh Nếu bệnh không đơn thuầngiới hạn ở dạ dày, phương pháp điều trị không chủ yếu giới hạn tại chỗ mà hóa trịmạnh toàn thân là chỉ định bắt buộc Phân loại giai đoạn PGL dựa vào bảng Luganocải tiến từ năm 2015 Trong đó Giai đoạn I, II1 được xem là độ ác tính thấp, giaiđoạn II2, IIE, IV được xem là độ ác tính cao (Bảng 1.2)

Bảng 1.2: Phân loại giai đoạn PGL theo Lugano cải tiến

I Giới hạn tại đường tiêu hóa

IV Tổn thương ngoài hạch hoặc hạch tần trên ổ bụng

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

1.8 Các yếu tố tiên lượng

Nhiều yếu tố tiên lượng đã được nghiên cứu để dự đoán khả năng sống còncủa PGL Trong nhiều nghiên cứu trước đây, nữ giới, độ ác tính mô bệnh học thấp,chỉ số hoạt động cơ thể cao, và khả năng có thể phẫu thuật được mang ý nghĩa sốngcòn toàn bộ tốt Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) dựa trên nhiều yếu tố (tuổi, độ áctính mô bệnh học, chỉ số hoạt động cơ thể, LDH huyết thanh) thường được sử dụngtrong việc dự đoán thời gian sống còn toàn bộ của bệnh nhân) Các nghiên cứu hiệntại đang khảo sát đánh giá nhiều yếu tố khác cũng góp phần vào giá trị tiên đoánnày (Bảng 1.3) (Bảng 1.4) [8]

Bảng 1.3: Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI)

Chỉ số hoạt động cơ thể theo ECOG 1, 2 3, 4

Bảng 1.4: Thang điểm chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI)

Tỷ lệ bệnh nhân đạt được hiệu quả sau điều trị kéo dài chiếm khoảng 70% ,

và có thể tăng đến đến 100% nếu u lympho giai đoạn I, phần còn lại thuộc phânnhóm bệnh kháng trị hoặc chậm đạt lui bệnh Thời gian để đạt được đáp ứng hoàntoàn (CR: complete response) khoảng từ 3 tháng đến hơn 1 năm PGMALT có bệnhcảnh diễn tiến chậm, đánh giá cần phải cân nhắc nhiều yếu tố trước đi quyết địnhđiều trị phác đồ tiếp theo [49]

Những bệnh nhân đáp ứng với phác đồ tận diệt H Pylori thì chưa cần đếnhóa trị liệu tiếp theo Tuy nhiên, việc đánh giá bệnh tồn lưu sau điều trị thông quasinh thiết là một thách thức đối với cả bác sĩ lâm sàng và bác sĩ giải phẫu bệnh, vìchưa có đồng thuận chung về tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng lui bệnh trên mô bệnhhọc

Phương pháp đánh giá đáp ứng tiệt trừ H Pylori hiện đang được sử dụng làxét nghiệm urea trong hơi thở Nội soi được thực hiện 3 đến 6 tháng sau hoàn tấtphác đồ tiệt trừ H Pylori Xét nghiệm mô bệnh học và nuôi cấy giúp ích trongtrường hợp H Pylori kháng trị

Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.