Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh u lympho lan tỏa tế bào b lớn tái phát hoặc kháng trị ở người lớn

---VŨ THỊ MAI HOA ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH U LYMPHO LAN TỎA TẾ BÀO B LỚN TÁI PHÁT HOẶC KHÁNG TRỊ Ở NGƯỜI LỚN LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ... BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾĐẠI HỌC Y DƯỢ

-VŨ THỊ MAI HOA

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH

U LYMPHO LAN TỎA TẾ BÀO B LỚN TÁI PHÁT HOẶC KHÁNG TRỊ Ở NGƯỜI LỚN

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

VŨ THỊ MAI HOA

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH

U LYMPHO LAN TỎA TẾ BÀO B LỚN TÁI PHÁT HOẶC KHÁNG TRỊ Ở NGƯỜI LỚN

NGÀNH: HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU

MÃ SỐ: NT 62 72 25 01

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

TS BS SUZANNE MONIVONG CHEANH BEAUPHA

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu riêng của tôi Các số liệu, kết quảtrong luận văn là hoàn toàn trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ côngtrình nghiên cứu nào khác

Tác giả luận văn

VŨ THỊ MAI HOA

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN

DANH MỤC VIẾT TẮT i

DANH MỤC BẢNG iv

DANH MỤC BIỂU ĐỒ vii

DANH MỤC SƠ ĐỒ viii

DANH MỤC HÌNH ix

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

TỔNG QUAN VỀ U LYMPHO KHÔNG HODGKIN 3

TỔNG QUAN VỀ U LYMPHO LAN TỎA TẾ BÀO B LỚN 10

TỔNG QUAN VỀ U LYMPHO LAN TỎA TẾ BÀO B LỚN TÁI PHÁT HOẶC KHÁNG TRỊ 24

TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG NƯỚC VÀ TRÊN THẾ GIỚI 32

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 35

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

PHƯƠNG PHÁP THU THẬP VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU 41

VẤN ĐỀ Y ĐỨC 44

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 45

ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 46

HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ 53

CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI GHI NHẬN ĐƯỢC 68

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 75

BÀN LUẬN VỀ ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 75

BÀN LUẬN VỀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ 79

BÀN LUẬN VỀ BIẾN CỐ BẤT LỢI 89

HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU 96

KẾT LUẬN 97

KIẾN NGHỊ 99

TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC

AIDS Acquired Immuno Deficiency Syndrome

(hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải)

(đáp ứng hoàn toàn)

CT scan Computer Tomography scanner

(Chụp cắt lớp vi tính)

CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events

(Tiêu chuẩn thông dụng để đánh giá các biến cố bất lợi)

(Sống còn không bệnh)DLBCL Diffuse large B-cell lymphoma

(U lympho lan tỏa tế bào B lớn)EBMT European Society for Blood and Marrow Transplantation

(Hiệp hội ghép tế bào máu và tủy của châu Âu )

ECOG Eastern Cooperative Oncology Group

(Cơ quan hợp tác về ung thư phía Đông Hoa Kỳ)ESMO European Society for Medical Oncology

(Hội Nội khoa ung thư châu Âu)

(Chỉ số tiên lượng Quốc tế)G-CSF Granulocyte - Colony stimulating Factor

(Yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt)

(Huyết sắc tố)HGBLs High-grade B-cell lymphomas

(U lymphom tế bào B độ ác cao)

(Virus suy giảm miễn dịch ở người)IPI International prognostic index

(Chỉ số tiên lượng quốc tế)

LDH Lactate dehydrogenase

NCCN National Comprehensive Cancer Network

(Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ)

(Tế bào giết tự nhiên)

(Thời gian sống còn toàn bộ)

(Bệnh tiến triển)PET Positron Emission Tomography-scanner

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Phân loại u lympho không Hodgkin theo WHO 2016 6

Bảng 1.2: Mối tương quan giữa yếu tố nguy cơ và IPI 20

Bảng 1.3: Mối tương quan giữa yếu tố nguy cơ và aaIPI 20

Bảng 1.4: Hệ thống thang 5 điểm để đánh giá hình ảnh PET ở u lympho (5-PS) 21

Bảng 1.5: Đánh giá đáp ứng điều trị của u lympho theo NCCN 22

Bảng 1.6: Đánh giá đáp ứng dựa trên CT scan 23

Bảng 1.7: Các phác đồ điều kiện hóa thường được sử dụng 29

Bảng 2.1: Phác đồ R-ICE 37

Bảng 2.2: Phác đồ R-ICE cho người bệnh ngoại trú 38

Bảng 2.3: Phác đồ R-DHAP 38

Bảng 2.4: Phác đồ R-ESHAP 39

Bảng 2.5: Phác đồ R-GDP 39

Bảng 2.6: Phác đồ R-B 39

Bảng 2.7: Phân độ một số biến cố bất lợi theo tiêu chuẩn thông dụng để đánh giá các biến cố bất lợi phiên bản 5.0 (CTCAE v5.0) 40

Bảng 3.1: Đặc điểm về bệnh lý kèm theo của mẫu nghiên cứu 47

Bảng 3.2: Tình trạng bệnh của mẫu nghiên cứu tại thời điểm nghiên cứu 48

Bảng 3.3: Thời gian tái phát trung bình trong mẫu nghiên cứu 48

Bảng 3.4: Triệu chứng lâm sàng của người bệnh lúc tái phát hoặc kháng trị 48

Bảng 3.5: Vị trí tổn thương của mẫu nghiên cứu 49

Bảng 3.6: Đặc điểm chỉ số hoạt động cơ thể theo ECOG 50

Bảng 3.7: Đặc điểm sinh học lúc chẩn đoán tái phát hoặc kháng trị 51

Bảng 3.8: Thay đổi đặc điểm GPB lúc tái phát hoặc kháng trị 52

Bảng 3.9: Phân nhóm nguy cơ theo IPI của mẫu nghiên cứu 53

Bảng 3.10: Các phác đồ điều trị lúc tái phát hoặc kháng trị của mẫu nghiên cứu 54

Bảng 3.11: Mức độ đáp ứng điều trị chung của mẫu nghiên cứu (%) 55

Bảng 3.12: Tỉ lệ đáp ứng điều trị của nhóm tái phát sớm/kháng trị và tái phát muộn 55

Bảng 3.13: Tỉ lệ đáp ứng điều trị bệnh DLBCL được hóa trị liều cao kèm GTBG tự thân và không GTBG (%) 56

Bảng 3.14: Mức độ đáp ứng theo từng phác đồ hóa trị 56

Bảng 3.15: Tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn cuối liệu trình theo các đặc điểm của mẫu 63

Bảng 3.16: Tỉ lệ sống còn toàn bộ 2 năm và tỉ lệ sống còn không tiến triển 2 năm theo các đặc điểm của mẫu 65

Bảng 3.17: Tỉ lệ người bệnh tái phát/tiến triển và tử vong của mẫu nghiên cứu 67

Bảng 3.18: Nguyên nhân tử vong của mẫu nghiên cứu 67

Bảng 3.19: Đặc điểm nhóm bệnh tái phát sau đạt lui bệnh với phác đồ hóa trị lần 2 67

Bảng 3.20: Đặc điểm nhóm bệnh kháng trị với phác đồ hóa trị lần 2 68

Bảng 3.21: Mức độ các biến cố bất lợi theo các phác đồ hóa trị (%) 70

Bảng 3.22: Biến chứng trong quá trình GTBG tự thân (%) 71

Bảng 3.23: Đặc điểm của nhóm người bệnh tử vong có liên quan điều trị 72

Bảng 3.24: Đặc điểm nhóm người bệnh tử vong có liên quan điều trị 73

Bảng 4.1: Đặc điểm thiếu máu độ 3-4 của một số nghiên cứu liên quan (%) 90

Bảng 4.2: Đặc điểm giảm BCH độ 3-4 của một số nghiên cứu liên quan (%) 91

Bảng 4.3: Đặc điểm giảm tiểu cầu độ 3-4 của một số nghiên cứu liên quan (%) 91 Bảng 4.4: Đặc điểm nhiễm trùng của một số nghiên cứu liên quan (%) 93

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Phân bố độ tuổi của mẫu nghiên cứu 46

Biểu đồ 3.2: Phân bố theo giới tính của mẫu nghiên cứu 46

Biểu đồ 3.3: Các vùng hạch tổn thương của mẫu nghiên cứu (%) 49

Biểu đồ 3.4: Các vị trí tổn thương ngoài hạch của mẫu nghiên cứu (%) 50

Biểu đồ 3.5: Giai đoạn bệnh theo Ann Arbor 53

Biểu đồ 3.6: Đường biểu diễn tỉ lệ sống còn không tiến triển 57

Biểu đồ 3.7: Đường biểu diễn tỉ lệ sống còn toàn bộ 58

Biểu đồ 3.8: Đường biểu diễn tỉ lệ sống còn không tiến triển ở nhóm tái phát sớm/kháng trị và tái phát muộn 58

Biểu đồ 3.9: Đường biểu diễn tỉ lệ sống còn toàn bộ của nhóm nhóm tái phát sớm/ kháng trị và tái phát muộn 59

Biểu đồ 3.10: Đường biểu diễn tỉ lệ sống còn không tiến triển ở nhóm GTBG tự thân và không GTBG 60

Biểu đồ 3.11: Đường biểu diễn tỉ lệ sống còn toàn bộ ở nhóm GTBG tự thân và không GTBG 60

Biểu đồ 3.12: Đường biểu diễn tỉ lệ sống còn không tiến triển với các phác đồ hóa trị 61

Biểu đồ 3.13: Đường biểu diễn tỉ lệ sống còn toàn bộ với các phác đồ hóa trị 62

Biểu đồ 3.14: Đường biểu diễn tỉ lệ sống còn toàn bộ của các phác đồ hóa trị nhóm điều trị phác đồ có Rituximab và không Rituximab 63

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1: Sơ đồ về sự biệt hóa và trưởng thành của tế bào lympho B bình thường vànhững biến đổi phân tử có thể dẫn đến cơ chế bệnh sinh của DLBCL 11

Sơ đồ 1.2: Sơ đồ phân loại TTM và -KTTM theo HANS 18

Sơ đồ 1.3: Sơ đồ điều trị người bệnh u lympho lan tỏa tế bào B lớn tái phát hoặckháng trị theo NCCN 26

Sơ đồ 3.1: Sơ đồ kết quả nghiên cứu 45

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Nguồn gốc của các tân sinh dòng lympho B và T liên quan với quá trìnhbiệt hóa 3

MỞ ĐẦU

Bệnh u lympho không Hogkin (ULKH) là nhóm bệnh tăng sinh ác tính của môlympho, thuộc nhóm 10 ung thư phổ biến nhất theo Globocan 2020 Bệnh được phânchia nhiều nhóm, trong đó u lympho lan tỏa tế bào B lớn (DLBCL) là nhóm bệnhthường gặp nhất, chiếm khoảng 30%1 Tỉ lệ nam:nữ mắc bệnh là 1,3:1 Mặc dù ulympho lan tỏa tế bào B lớn (DLBCL) có thể xảy ra ở bất cứ độ tuổi nào nhưng tuổithường mắc là tuổi trung niên và người lớn tuổi Ngày nay, những hiểu biết trong sinhbệnh học u lympho lan tỏa tế bào B lớn (DLBCL) ngày càng sáng tỏ Từ đó đưa ranhững phác đồ điều trị hiệu quả hơn, từ đa hóa trị liệu dựa trên anthracycline và ngàynay là thời đại của rituximab với phác đồ R-CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin,vincristine và prednisone) Khoảng 50-70% người bệnh đạt đáp ứng hoàn toàn vàkhoảng 30-40% người bệnh sẽ không đáp ứng hoặc tái phát2,3

Ở những người bệnh DLBCL kháng trị hoặc tái phát, hóa trị bước hai sau đó ghép

tế bào gốc tự thân vẫn là lựa chọn hàng đầu, mang lại cơ hội chữa khỏi thứ hai chokhoảng một nửa số người bệnh4-6 Các phác đồ hóa trị bước hai thường được sử dụngbao gồm DHAP (dexamethasone, cytarabine, cisplatin), ESHAP (etoposide,methylprednisolone, cytarabine, cisplatin), ICE (ifosfamide, carboplatin, etoposide)

và GDP (Gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin) Các phác đồ này cho tỷ lệ đápứng toàn bộ khoảng 50% và người bệnh được ghép tế bào gốc tự thân sau đó7 Tuynhiên, hiện chưa có bằng chứng chắc chắn phác đồ nào ưu việt hơn8,9 Một nghiêncứu đối chứng ngẫu nhiên giai đoạn III, Collaborative Trial in Relapsed AggressiveLymphoma (CORAL), đề cập đến việc lựa chọn hóa trị cứu vớt ở người bệnh DLBCLcho thấy hiệu quả tương tự giữa R-ICE và R-DHAP8

Khoảng 50% người bệnh DLBCL tái phát hoặc kháng trị đáp ứng với hóa trị bướchai và được tiến hành ghép tế bào gốc tự thân7 Khoảng 30 đến 40% người có bệnhkhông tiến triển trong 3 năm sau ghép5,10,11 Thời gian sống trung bình đối với DLBCLkháng trị và tái phát là 5–7 tháng11

Tại Việt Nam, đã có những tác giả nghiên cứu về đặc điểm của ULKH Nghiêncứu của tác giả Phạm Xuân Dũng (2012) về đánh giá kết quả điều trị ULKH ngườilớn với 406 người bệnh, trong đó người bệnh được điều trị với các phác đồ không cóRituximab như CHOP, CEOP, CVP, COPP, ở nhóm diễn tiến nhanh tỉ lệ sống còntoàn bộ 2 năm là 47%, 5 năm là 8,5%12 Cho đến hiện tại chưa có khảo sát riêng biệt

về u lympho lan tỏa tế bào B tái phát hoặc kháng trị Câu hỏi đặt ra là đặc điểm lâmsàng, sinh học, hình ảnh học của người bệnh DLBCL tái phát và kháng trị như thếnào và hiệu quả điều trị trên người bệnh ra sao? Do đó, chúng tôi thực hiện nghiêncứu này nhằm đánh giá đáp ứng điều trị ở DLBCL tái phát hoặc kháng trị, góp phầngiúp lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp và tiên lượng bệnh chính xác

3 Xác định tỉ lệ biến chứng cấp, mãn của các phác đồ điều trị u lympho lan tỏa

tế bào B lớn tái phát hoặc kháng trị ở người lớn

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

TỔNG QUAN VỀ U LYMPHO KHÔNG HODGKIN

1.1.1 Đại cương

U lympho không Hodgkin (ULKH) là bệnh ác tính đơn dòng xuất phát từ tế bàolympho B, T và rất hiếm gặp tế bào NK Đây là nhóm bệnh lý phức tạp, nhiều loạinhóm mô học và bệnh cảnh lâm sàng Tính phức tạp này có giá trị tiên lượng quantrọng và tác động đến điều trị13 Tùy theo các đặc điểm ác tính và tăng sinh khôngkiểm soát trong quá trình biệt hóa, mỗi giai đoạn tương ứng với mỗi loại u lympho

Hình 1.1: Nguồn gốc của các tân sinh dòng lympho B và T liên quan với quá trình

biệt hóa14

1.1.2 Dịch tễ

U lympho không Hodgkin (ULKH) là một trong 10 loại ung thư thường gặp nhấttrên thế giới Theo GLOBOCAN, ước tính có khoảng 544.352 trường hợp u lymphokhông Hodgkin (ULKH) mới được chẩn đoán trên toàn cầu vào năm 2020, chiếm2,8% các ca ung thư trên toàn thế giới Nguy cơ mắc u lympho không Hodgkin(ULKH) theo tuổi là 6,9 ở nam và 3,3 ở nữ, tương ứng với 0,73% và 0,52% nguy cơtích lũy suốt đời ở nam và nữ Tỷ lệ mắc bệnh ở các quốc gia có chỉ số phát triển conngười cao là 7,9/100.000 ở nam và 5,5/100.000 ở nữ Tương tự, tỷ lệ mắc bệnh ở cácquốc gia có chỉ số phát triển con người thấp/trung bình lần lượt là 4,0/100.000 ở nam

và 2,8/100.000 ở nữ Ước tính có khoảng 259.793 ca tử vong trên toàn cầu là doULKH vào năm 2020, chiếm 2,6% tổng số ca tử vong do ung thư15

Tại Hoa Kỳ ghi nhận từ 2013-2017, tỉ suất mắc bệnh ULKH là 19,6 trườnghợp/năm/100.000 dân và tỉ suất tử vong là 5,5 trường hợp/năm/100.000 dân Bệnhgặp ở nam nhiều hơn nữ, tăng cao ở người lớn tuổi, nhóm tuổi thường gặp nhất củaULKH là 56-74 tuổi, tuổi trung vị là 67 tuổi15,16

Tại Việt Nam, thống kê tại TP HCM năm 2009 cho thấy tỉ suất mắc bệnh ở nam

là 4,5/100.000 dân (xếp hạng 8) và ở nữ là 1,9/100.000 dân (xếp hạng 10 trong cácloại ung thư)17 Theo tác giả Phạm Xuân Dũng ULKH thường gặp ở nam nhiều hơn

nữ và tuổi trung bình là 50 tuổi12

Wiskott Bệnh lý tự miễn: Hội chứng Sjogren, viêm giáp Hashimoto, viêm khớp dạngthấp, Lupus ban đỏ hệ thống, viêm đại tràng

- Tác nhân nhiễm trùng: Epstein-Barr Virus, Human T-lymphotropic virus type

1, Herpes Virus, Helicobacter pylori, Borrelia burgdorferi, virus viêm gan B,

viêm gan C

- Tác nhân vật lý và hóa học: thuốc hóa trị, thuốc diệt côn trùng phosphate hữu

cơ, clo hữu cơ (dichlordiphenyltrichloroethane, polychlorinated biphenyls,chlordane), benzene, xylene, toluene, trichloroethylene, thuốc nhuộm tóc, hútthuốc lá, xạ trị

1.1.4 Chẩn đoán

Để chẩn đoán ULKH cần phối hợp lâm sàng với cận lâm sàng, trong đó tiêu chuẩnvàng là xét nghiệm giải phẫu bệnh (GPB) với hóa mô miễn dịch (HMMD)

Dấu hiệu lâm sàng thường gặp nhất là nổi hạch, gặp ở 2/3 trường hợp Triệu chứng

B hiện diện trong khoảng 25% trường hợp, gồm: Sốt cao hơn 38oC, đổ mồ hôi banđêm, sụt cân không giải thích được > 10% trọng lượng trong 6 tháng18 Những triệuchứng khác tùy thuộc vị trí và sự lan rộng của bệnh Hạch có thể phát triển nhanhhoặc chậm tùy vào nhóm u lymphom độ ác cao hay thấp17 Có thể gặp hạch có đườngkính ≥ 7,5 cm, còn gọi là khối u “bulky”19 Khi tiếp cận một trường hợp hạch to, cầnkhám đầy đủ, loại trừ nguyên nhân nhiễm trùng và viêm nhiễm, tiếp theo cần loại trừung thư khác di căn hạch Hạch to có thể chèn ép các cấu trúc lân cận gây khó thở,nghẹt mũi, nuốt vướng, ù tai, nuốt nghẹn, bán tắc - tắc ruột, đau, yếu liệt

Nếu nghi ngờ u lympho thì bước tiếp theo là sinh thiết hạch Cần sinh thiết trọnhạch để có thể đánh giá đầy đủ và có hệ thống Chẩn đoán giải phẫu bệnh (GPB) vớihóa mô miễn dịch (HMMD) thích hợp và phân loại chính xác rất quan trọng Hạch

ác tính có hình ảnh xóa cấu trúc mô hạch với nhuộm hóa mô miễn dịch (HMMD)bằng các kháng thể đơn dòng đặc hiệu Các dấu ấn tế bào B: CD19, CD20, CD21,CD22 và CD79a; tế bào T: CD2, CD3, CD4, CD7 và CD8; tế bào NK: CD16, 56 vàCD57 Tương tự với xét nghiệm tế bào dòng chảy có giá trị phát hiện quần thể tế bàolympho bất thường trong một hỗn hợp tế bào

1.1.5 Phân loại

Có nhiều phân loại u lymphom được đề xuất:

- 1996 Rappaport: dựa trên hình thái tế bào và mô học đi kèm với sự biệt hóa vàlan tỏa trong hạch Phân loại này bị bác bỏ từ 1970 khi xác định được vai tròcủa tế bào B và tế bào T

- 1974 Kiel, Lukes và Collins: các hệ thống phân loại mới hơn khi phân biệtđược các dòng tế bào B, tế bào T và NK dựa vào kháng nguyên bề mặt

- 1982 Working Formulation: mang ý nghĩa thống nhất phân loại giúp hướngdẫn điều trị trong giai đoạn này, tuy nhiên bảng này chỉ dựa trên hình thái học

- 1994 Revised European American Lymphoma Classification (REAL): dựatrên hình thái học, miễn dịch học, di truyền học và đặc điểm lâm sàng

- 1999 World Health Organization/REAL (WHO/REAL): Hội bệnh lý huyếthọc của Mỹ và Châu Âu với sự đóng góp của trên 50 chuyên gia huyết học vàung bướu, dựa trên phân loại REAL đã thống nhất đưa ra bảng phân loại mớiWHO là phân loại chuẩn, được cải tiến nhiều lần và áp dụng cho tới ngày nay.Bảng 1.1: Phân loại u lympho không Hodgkin theo WHO 201614

U lympho tế bào B trưởng thành

Bệnh bạch cầu mạn dòng lympho/u lympho tế bào nhỏ

Tăng sinh lympho đơn dòng tế bào B

Bệnh bạch cầu tiền lympho B (B-cell prolymphocytic leukemia)

U lympho vùng rìa thể lách

Bệnh bạch cầu dòng tế bào tóc

Bệnh bạch cầu/u lympho không Hodgkin lách, không xếp lọai

- U lympho không Hodgkin lan tỏa tế bào nhỏ dòng B vùng tủy đỏ lách

- Bệnh bạch cầu tế bào tóc và các biến thể

U lympho dạng tương bào – lympho bào

- Bệnh Waldenstrom

- Bệnh tăng gamma đơn dòng có ý nghĩa không xác định (MGUS), IgM

- Bệnh chuỗi nặng μ/γ/α

- Bệnh tăng gamma đơn dòng có ý nghĩa không xác định (MGUS), IgG/A

U tủy tương bào

U tương bào đơn độc ở xương

U tương bào ngoài xương

Bệnh lắng đọng immunoglobulin đơn dòng

U lympho tế bào vùng rìa ngoài hạch vùng mô lympho dưới niêm mạc (MALT)

U lympho vùng rìa tại hạch

- U lympho vùng rìa tại hạch trẻ em

U lympho dạng nang

- U lympho dạng nang in situ

- U lympho dạng nang loại tá tràng

U lympho dạng nang loại trẻ em

U lympho tế bào B lớn với tái sắp xếp IF4

U lympho trung tâm nang ở da nguyên phát

U lympho tế bào vỏ

- U lympho tế bào vỏ in situ

U lympho lan tỏa tế bào B lớn, loại NOS

- Loại tế bào B trung tâm mầm

- Loại tế bào B hoạt hóa ngoại biên

DLBCL thần kinh trung ương nguyên phát

DLBCL ở da nguyên phát, loại chân

DLBCL có nhiễm EBV, loại NOS

Loét da niêm có nhiễm EBV

DLBCL liên quan đến viêm mạn tính

U hạt dạng u lympho

U lympho tế bào B lớn trung thất nguyên phát

U lympho tế bào B lớn nội mạch

U lympho tế bào B lớn ALK+

U lympho nguyên tương bào

U lympho gây tràn dịch nguyên phát

DLBCL có nhiễm HHV8+, loại NOS

U lympho Burkitt

U lympho giống Burkitt có bất thường 11q

U lympho độ ác cao với tái sắp xếp MYC và BCL2 và/hoặc BCL6

U lympho độ ác cao, loại NOS

U lympho tế bào B, không phân loại

U lympho tế bào T và NK trưởng thành

Bệnh bạch cầu tiền lympho T

Bệnh bạch cầu tế bào lympho có hạt lớn

- Rối loạn tăng sinh lympho mạn của tế bào NK

Bệnh bạch cầu tế bào NK tiến triển nhanh

Bệnh tăng sinh lymphô T EBV+ ở trẻ em

Hydroa vacciniforme–like lymphoproliferative disorder

U lympho/bệnh bạch cầu tế bào T ở người lớn

U lympho tế bào T/NK ngoài hạch, týp mũi

U lympho tế bào T liên quan bệnh đường ruột

Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma

- Rối loạn tăng sinh lympho tế bào T lành tính của đường tiêu hóa

U lympho tế bào T ở gan, lách

U lympho tế bào T giống viêm mô mỡ dưới da

Bệnh nấm Mycosis fungoides

Hội chứng Sézary

Rối loạn tăng sinh lympho tế bào T CD30+ ở da nguyên phát

- Lymphomatoid papulosis

- U lympho tế bào lớn không biệt hóa ở da nguyên phát

U lympho tế bào lớn tế bào T ở da nguyên phát

- Primary cutaneous CD8+ aggressive epidermotropic cytotoxic T-cell

lymphoma

- Primary cutaneous acral CD8+ T-cell lymphoma

- Primary cutaneous CD4+ small/medium T-cell lymphoproliferative disorder

U lympho tế bào T ngoại biên, loại NOS

Angioimmunoblastic T-cell lymphoma

- U lympho tế bào T dạng nang

- Nodal peripheral T-cell lymphoma with TFH phenotype

U lympho tế bào lớn không biệt hóa, ALK+

U lympho tế bào lớn không biệt hóa, ALK−

U lympho tế bào lớn không biệt hóa liên quan cấy ghép vú

TỔNG QUAN VỀ U LYMPHO LAN TỎA TẾ BÀO B LỚN

miễn dịch B, suy giảm miễn dịch nặng kết hợp Người bệnh suy giảm miễn dịch mắcphải như AIDS, bệnh tự miễn hoặc bệnh thấp khớp có tỷ lệ mắc DLBCL cao hơn23.

Cơ chế bệnh sinh

Sơ đồ 1.1: Sơ đồ về sự biệt hóa và trưởng thành của tế bào lympho B bình thường

và những biến đổi phân tử có thể dẫn đến cơ chế bệnh sinh của DLBCL24DLBCL bao gồm các tế bào B lớn lan tỏa phát sinh từ các tế bào B trưởng thành ởcác giai đoạn biệt hóa khác nhau Sự phát triển bình thường của tế bào B diễn ra trongtủy xương và dẫn đến sự biến đổi tế bào B tiền thân thành tế bào B trưởng thành Tếbào B trưởng thành trải qua quá trình tái sắp xếp gen immunoglobulin VDJ và biểuhiện một kháng thể IgM hoàn chỉnh trên bề mặt tế bào Sau khi giải phóng khỏi tủyxương, các tế bào B ngây thơ tiếp xúc với kháng nguyên trong vùng liên nang củacác mô lympho thứ cấp Phần lớn các tế bào này sau đó di chuyển vào trung tâmmầm Tế bào B trưởng thành đã tiếp xúc với kháng nguyên tăng sinh ở trung tâm củanang sơ cấp Các nguyên tâm bào trưởng thành thành các tâm bào khi chúng di chuyểnvào vùng sáng của trung tâm mầm Ở trung tâm mầm, tế bào B trải qua quá trình tái

tổ hợp chuyển đổi lớp (class-switch recombination) và siêu đột biến (somatichypermutation) Nguyên tâm bào được cho là nguyên nhân gây ra DLBCL trung tâm

tế bào nhớ nguyên tương bào và cần trải qua phát triển thêm để trở thành tương bào.Các nguyên tương bào được cho là gây ra DLBCL tế bào B loại không trung tâmmầm (KTTM) Trong quá trình biệt hóa trở thành các tế bào B trưởng thành, một sốđột biến gen thúc đẩy những thay đổi trong tế bào B, biểu hiện gen và thúc đẩy biếnđổi tạo thành một khối u tân sinh24.

1.2.3.1 Các gen chính liên quan đến cơ chế bệnh sinh của DLBCL

a) Gen BCL2

Gen BCL2 là một gen mã hóa một protein ức chế quá trình chết theo lập trình của

tế bào, nằm ở màng ngoài của ti thể và khi có tín hiệu liên quan, protein này sẽ bị ứcchế, kích hoạt quá trình chết theo lập trình của tế bào Sự biểu hiện quá mức của

BCL2 thường là kết quả của sự chuyển vị t(14;18)(q32;q2) khiến tế bào kéo dài thời

gian sống và không diễn ra quá trình chết theo lập trình, do đó nó đóng vai trò quantrọng trong cơ chế bệnh sinh u lympho Protein này còn tham gia vào các cơ chế đềkháng hóa trị liệu Amen và cộng sự (cs) đã chứng minh thời gian sống còn toàn bộ(OS) và thời gian sống không bệnh (DFS) cao hơn ở DLBCL không có biểu hiệnBCL2 Tuy nhiên, các tác giả khác đã chứng minh tác động tiêu cực của sự biểu hiệnBCL2 chỉ có trong DLBCL không trung tâm mầm (KTTM)25

Các tế bào không thể điều hòa BCL6 (do đột biến hoặc do chuyển vị) không thểthoát ra khỏi trung tâm mầm và biệt hóa bình thường Do đó, nó thúc đẩy tỉ lệ tế bàosống sót cao hơn và sự không ổn định về mặt di truyền góp phần vào các biến đổi ác

tính27 Người bệnh có đột biến BCL6 đơn độc chưa được chứng minh có tiên lượngxấu trừ khi đi kèm đột biến khác28.

c) Gen p53

Gen p53 nằm trên nhiễm sắc thể số 17, mã hóa một phosphoprotein p53 trong nhân

tế bào Protein này hoạt động bằng cách điều chỉnh quá trình phiên mã DNA, tăngsinh tế bào và quá trình tự chết theo lập trình của tế bào 60% khối u ác tính ở người

và 30% u lympho tế bào B có đột biến p53 Hầu hết chúng xảy ra ở exon 5 và 9 vàảnh hưởng đến chức năng kiểm soát quá trình sửa chữa DNA Người bệnh DLBCL

có đột biến p53 có biểu hiện bệnh nặng hơn và tiên lượng xấu hơn27

d) Gen MYC

Sự tái sắp xếp gen MYC xảy ra 5 – 15% trong DLBCL 80% sự tái sắp xếp nàyliên quan đến vị trí IGH và 20% liên quan đến các locus chuỗi nhẹ Ig hoặc các genkhông phải globulin miễn dịch, chẳng hạn như BCL6, ZCCHC7 và RFTN1 CácDLBCL với sự tái sắp xếp MYC dường như có tiên lượng đặc biệt xấu29

1.2.3.2 DLBCL double-hit và triple-hit

Double-hit là u lympho độ ác cao với sự tái sắp xếp MYC và BCL-2 hoặc MYC

và BCL-6; phải được chẩn đoán bằng FISH hoặc các kỹ thuật gen tiên tiến hơn.Triple-hit là u lympho độ ác cao với sự tái sắp xếp MYC và BCL2 và BCL6; phảiđược chẩn đoán bằng FISH hoặc các kỹ thuật gen tiên tiến hơn14

Tái sắp xếp MYC trong 5–15% DLBCL và thường được kết hợp với BCL2 hoặc

ở xuất độ thấp hơn là tái sắp xếp BCL6 Chúng có độ ác hơn và tiên lượng kém hơnnhiều, được công nhận là một thực thể riêng biệt trong phân loại của WHO năm 2016

và có kết quả rất kém với hóa trị liệu R-CHOP14

1.2.3.3 DLBCL double expressor

Double expressor (DEL) là u lympho biểu hiện protein MYC và BCL-2 và/hoặcBCL-6; được chẩn đoán bằng hóa mô miễn dịch (HMMD) cho tỷ lệ phần trăm tế bào

theo bảng phân loại của WHO 201614 Người bệnh thuộc nhóm DLBCL doubleexpressor có tiên lượng xấu hơn30.

Đặc điểm lâm sàng

Người bệnh DLBCL thường biểu hiện với hạch to nhanh, điển hình là ở cổ hoặcbụng Dấu hiệu đầu tiên thường gặp nhất của DLBCL là nhiều hạch bạch huyết to,không đau Vị trí hạch thường gặp là cổ, nách, hoặc bẹn Triệu chứng B (đổ mồ hôiđêm, sốt, sụt cân) gặp ở khoảng 30% người bệnh DLBCL thường xuyên nhất trongcác hạch bạch huyết ở ngực, cổ, bụng, và cũng có thể phát triển trong các cơ quankhác ngoài các hạch bạch huyết, thường gặp nhất hệ tiêu hóa, hệ thần kinh trung ương(TKTW), tủy xương Các vị trí khác có thể bị ảnh hưởng bao gồm tinh hoàn, xương,tuyến giáp, tuyến nước bọt, da, gan, vú, khoang mũi, xoang cạnh mũi Các hạch bạchhuyết hoặc khối u to trong ổ bụng có thể gây triệu chứng chướng bụng hoặc đau.Hạch to ở trung thất có thể chèn ép đường thở gây ra ho hoặc khó thở hoặc có thể gâychèn ép cục bộ mạch máu (hội chứng tĩnh mạch chủ trên)

Khoảng 25% người bệnh ULKH có xâm nhập tủy xương (39% thuộc ULKH độ áctính thấp, 36% ULKH độ ác tính trung bình và 18% ULKH độ ác tính cao) Sự xâmnhập tủy xương không ảnh hưởng dến sự sống còn của người bệnh ULKH ác tínhthấp, nhưng sự sống còn ngắn hơn đáng kể (p=0,03) đối với người bệnh ULKH độ áctính trung bình và cao Tỉ lệ xâm nhập tủy xương của ULKH tế bào B là 31%31.Khoảng 60% DLBCL được chẩn đoán ở giai đoạn III hoặc IV16 Xâm lấn thần kinhtrung ương (TKTW) xảy ra thường xuyên hơn ở những người bệnh tổn thương nhiều

vị trí ở ngoài hạch, đặc biệt là tinh hoàn, xoang cạnh mũi hoặc tủy và ở những ngườibệnhcó LDH tăng cao Người bệnh có nguy cơ cao xâm lấn kinh trung ương (TKTW)nên được kiểm tra dịch tủy sống Một số người bệnh đến khám với triệu chứng kíchthước khối u bulky, điều này ảnh hưởng đến kế hoạch và kết quả điều trị, cũng nhưtiên lượng, thời gian sống còn của người bệnh3 Theo NCCN, lớn hơn hoặc bằng 7,5

cm là bulky19

Đặc điểm cận lâm sàng

1.2.5.1 Huyết đồ

Phần lớn huyết đồ trong giới hạn bình thường, trong trường hợp u lympho xâm lấntủy xương thì có hiện tượng giảm một, hai, ba dòng tế bào máu hoặc một số trườnghợp tăng do phản ứng ở một dòng tế bào, thường gặp nhất là dòng bạch cầu Xâm lấntủy xương xảy ra khoảng 10 – 20% các trường hợp DLBCL với bất thường hình tháihọc tế bào máu trên lam máu ngoại biên 3 – 8% Sự xâm lấn tuỷ có thể dẫn đến thiếumáu, nghiêm trọng hơn có thể giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu20

1.2.5.2 Sinh hóa

Là một chỉ số tiên lượng của ULKH, LDH tăng thường gợi ý các tế bào ác tính lanrộng và u lympho có độ ác cao Người bệnh ULKH có LDH trong giới hạn bìnhthường có tiên lượng sống còn tốt hơn người bệnh có LDH cao β2 microglobuline

có liên quan đến tổng lượng khối u, ULKH giai đoạn lan rộng có nồng độ β2microglobuline cao hơn giai đoạn khu trú Nồng độ acid uric có thể bình thường hoặccao khi khối u có kích thước lớn, có hiện tượng ly giải tế bào32

 Giai đoạn III hoặc IV

 Xâm lấn ngoài hạch hơn một vị trí

 Xâm lấn thận hoặc tuyến thượng thận

Nguy cơ thấp (0-1 điểm), nguy cơ trung bình (2-3 điểm), nguy cơ cao (4-6 điểmhoặc có xâm lấn thận hoặc tuyến thượng thận) Ngoài ra, chỉ định dự phòng xâm lấnthần kinh trung ương bất chấp điểm CNS-IPI khi19:

 U lympho liên quan HIV

 Xâm lấn tinh hoàn

 U lympho tế bào cao độ ác cao với chuyển đoạn MYC và BCL2 và/hoặc BCL6

 DLBCL nguyên phát ở da, loại chân

 DLBCL ở vú giai đoạn IE

Nguy cơ tái phát TKTW trong 2 năm trong nhóm nguy cơ thấp là 0,8%, nguy cơtrung bình là 3,9% và nguy cơ cao là 12% Người bệnh có xâm lấn thận hoặc tuyếnthượng thận tăng nguy cơ tái phát TKTW gấp 2,9 lần so với không xâm lấn Người

có xâm lấn tinh hoàn tăng nguy cơ tái phát TKTW gấp 6,6 lần so với không xâm lấn.Chỉ số tiên lượng quốc tế CNS (CNS-IPI) này có ý nghĩa lâm sàng quan trọng Đầutiên, nhóm nguy cơ thấp có nguy cơ tái phát TKTW rất thấp (< 1%) Do đó, trườnghợp không có các triệu chứng cụ thể, xét nghiệm chẩn đoán và điều trị dự phòng xâmlấn TKTW là không nên, ngoại trừ những người bệnh xâm lấn tinh hoàn Điều nàycũng đúng với nhóm nguy cơ trung bình, với ngoại lệ là người bệnh có xâm lấn thậnhay tuyến thượng thận Đối với nhóm nguy cơ cao, khoảng 10% người bệnh tái phátTKTW, những trường hợp này nên được xét nghiệm chẩn đoán xâm lấn TKTW34.Người bệnh có bằng chứng xâm lấn TKTW có thể được điều trị bao gồm phác đồcho u lympho thần kinh trung ương nguyên phát như Methotrexate 3-5.6g/m2 cho 2-

4 chu kỳ35 Ở nhóm nguy cơ cao không có bằng chứng xâm lấn thần kinh trung ương,

có thể xem xét điều trị dự phòng bằng tiêm hóa chất nội tủy (4-8 chu kỳ)36

1.2.5.4 Tủy đồ và giải phẫu bệnh tủy xương

Đa số người bệnh có cấu trúc tủy xương bình thường, không hiện diện tế bào ulympho Khi u lympho xâm lấn tủy hay tại tủy, có hiện diện tế bào u lympho trongtủy xương, thường gặp ở cạnh bè xương hoặc trong xoang tủy tạo thành từng đám

1.2.5.5 Giải phẫu bệnh hạch

Hình thái vi thể hạch là cấu trúc hạch bị xóa lan tỏa hoặc một phần tại vùng liênnang hoặc xoang hạch Hạch có thể bị xóa ít hoặc nhiều Các biến thể thường gặp làbiến thể nguyên tâm bào, biến thể nguyên bào miễn dịch, biến thể thoái sản, biến thểhiếm gặp khác, được phân biệt dựa trên kích thước của tế bào, số lượng hạt nhân, tínhkiềm của tế bào chất, và các nhân bất thường và đa hình

- Biến thể nguyên tâm bào là biến thể thường gặp nhất Biến thể nguyên tâm bào cóthể gồm hoàn toàn nguyên tâm bào (90%) hoặc hỗn hợp nguyên tâm bào và nguyênbào miễn dịch (10%)

- Biến thể nguyên bào miễn dịch, bao gồm các tế bào u có một hạt nhân ở trung tâm,bào tương khá, bắt màu kiềm

- Biến thể thoái sản gồm các tế bào u lớn, hình tròn, bầu dục hoặc đa diện, nhân dịdạng, hình thái giống tế bào Hodgkin, hoặc giống u lympho tế bào to thoái sản Tếbào u có thể tạo dạng mảng giống carcinoma không biệt hóa

- Những biến thể hiếm gặp khác như chuyển sản nền nhầy hoặc nền sợi Một sốtrường hợp tạo hình thái giả hoa hồng Tế bào dạng hình thoi hoặc dạng nhẫn

1.2.5.6 Hóa mô miễn dịch

Trong DLBCL, tế bào u lympho dương tính với CD19, CD20, CD22, CD79a trong50-70% TH, hoặc có thể không dương tính các dấu ấn trên Ngoài ra CD30 có thểdương tính (dạng tế bào thoái sản), CD5 dương tính 10% TH, BCL6 dương 77% TH.CD10 dương tính 30-60% trên tế bào tiền B cũng như tế bào B trung tâm mầm trưởngthành, chiếm từ 20-43% u lympho lan tỏa tế bào B lớn MUM1 dương tính trong 50-75% trường hợp23

HANS và cộng sự dùng các dấu ấn CD10, BCL6, MUM1 bằng phương phápHMMD để phân nhóm tế bào TTM và KTTM Kết quả cho thấy phân nhóm TBB-TTM được xác định gồm các tăng biểu hiện CD10, hoặc tăng biểu hiện BCL6 vàkhông tăng biểu hiện MUM1 Phân nhóm KTTM gồm không tăng biểu hiện CD10

Sơ đồ 1.2: Sơ đồ phân loại TTM và -KTTM theo HANS.

DLBCL KTTM đã được chứng minh có tiên lượng xấu hơn so với TTM khi đượcđiều trị bằng R-CHOP và R-ACVBP có thể có lợi ích sống còn hơn38 Loại KTTMđược đặc trưng bởi sự kích hoạt con đường NF-κB, có thể được điều trị trúng đíchbởi các tác nhân khác nhau như bortezomib và lenalidomide39 Sự kết hợp củaibrutinib với R-CHOP đã cho thấy những đáp ứng đầy hứa hẹn, dẫn đến việc bắt đầuthử nghiệm pha III ở người bệnh KTTM40

1.2.5.7 Dấu ấn miễn dịch

CD19, CD20, CD22 được thể hiện nhất quán trong các tế bào DLBCL CD23 đượcthể hiện khoảng 0-25% trường hợp CD10, CD5 dương trong ít nhất 1/3 trường hợpDLBCL, trong chuyển đổi từ u lympho dạng nang hoặc u lympho tế bào nhỏ20

1.2.5.8 Sinh học phân tử

Một số chuyển đoạn thường gặp trong u lympho lan tỏa tế bào B lớn:t(3;13)(q27;q32), t(14;18)(q32;q21), t(8;14)(q24;q32), t(3;22)(q27;q11),t(2;3)(q12;q27) Tỉ lệ chuyển đoạn t(14;18)(q32;q21) trong DLBCL là 19% Chuyểnđoạn t(3;14)(q27;q32): trong DLBCL có tỉ lệ là 7,7%24

CD10 >30%

Đánh giá giai đoạn bệnh

Theo ANN ARBOR giai đoạn bệnh được chia thành bốn giai đoạn36:

Giai đoạn 1: U lympho được tìm thấy chỉ có một hóm hạch bạch huyết hoặc chỉtrong một khu vực, một cơ quan bên ngoài các hạch bạch huyết (IE)

Giai đoan II: U lympho được tìm thấy trong hai hoặc nhiều hạch bạch huyết trêncùng một bên của cơ hoành hoặc một khu vực, một cơ quan ngoài các hạch bạchhuyết và một khu vực một hạch bạch huyết cùng bên cơ hoành (IIE)

Giai đoạn III: U lympho được tìm thấy trong khu vực hạch bạch huyết ở trên vàdưới cơ hoành

Giai đoạn IV: U lympho đã lan rộng qua dòng máu đến các cơ quan ngoài hệ thốngbạch huyết, như tủy xương, não, da hoặc gan…

Chỉ số tiên lượng Quốc tế (IPI)

Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) là một công cụ lâm sàng được phát triển bởi chuyênkhoa ung thư để hỗ trợ trong việc dự đoán tiên lượng của người bệnh ULKH mọi lứatuổi Đánh giá IPI dựa vào các yếu tố sau và một điểm cho mỗi yếu tố: Tuổi > 60 tuổi,giai đọan III-IV, có hơn 01 tổn thương ngoài hạch, chỉ số hoạt động ECOG ≥ 2 và giátrị LDH lớn hơn bình thường19

Bảng 1.2: Mối tương quan giữa yếu tố nguy cơ và IPI36

Nguy cơ IPI (điểm) OS 3 năm (%)

Chỉ số tiên lượng quốc tế theo tuổi – aaIPI cho người bệnh < 60 tuổi

Dựa vào 3 yếu tố, bao gồm giá trị LDH lớn hơn bình thường, chỉ số hoạt độngECOG ≥ 02 và giai đoạn bệnh III-IV, mỗi yếu tố nguy cơ tương ứng một điểm19

Bảng 1.3: Mối tương quan giữa yếu tố nguy cơ và aaIPI36

Nguy cơ aaIPI (điểm) OS 3 năm (%)

Điều trị ULKH dựa vào loại mô bệnh học và giai đoạn, trong đó loại mô bệnh học

là quan trọng nhất Trong DLBCL, người ta dựa vào các đặc điểm của bệnh như ngườibệnh thuộc nhóm trẻ tuổi (≤ 60 tuổi) hay nhóm lớn tuổi (> 60 tuổi), giai đoạn bệnh I-

II hay III-IV, nhóm yếu tổ nguy cơ cao hay thấp Điều trị DLBCL đạt hiệu quả tốtnhất khi điều trị đa mô thức19 Phẫu thuật có vai trò hạn chế, dùng trong sinh thiết u.

Xạ trị thường dùng trong khối u khu trú hoặc vị trí đặc biệt như hốc mắt, hệ TKTW,hoặc điều trị triệu chứng làm giảm kích thước u Nếu chức năng tâm thất trái bìnhthường, phác đồ chuẩn cho người bệnh DLBCL là RCHOP 21 ngày3 Một số ngườibệnh tuổi quá lớn, thể trạng kém hơn hoặc có bệnh nền tim mạch có thể cân nhắcphác đồ cường độ thấp hơn như R-miniCHOP, R-CVP, R-CEOP43 Với nhómDLBCL double-hit và triple-hit, phác đồ ưu tiên là DA EPOCH-R Nghiên cứu củaOki và cs đã cho thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR) cao hơn ở những người bệnh điềutrị DA EPOCH-R hoặc R-HyperCVAD so với R-CHOP (68% so với 40%) Mặc dù

tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR) được cải thiện ở cả hai nhóm điều trị cường độ cao, chỉ

có nhóm DA EPOCH-R có tỉ lệ sống còn không có biến cố và sống còn toàn bộ cảithiện khi so sánh với R-CHOP44 Tương tự, ở nhóm DLBCL double expressor, điềutrị DA EPOCH-R có liên quan đến sự cải thiện đáng kể của PFS và OS so với R-CHOP ở người bệnh dưới 65 tuổi30

Đánh giá đáp ứng

Bảng 1.4: Hệ thống thang 5 điểm để đánh giá hình ảnh PET ở u lympho (5-PS)19

1 điểm Không có tổn thương tăng hấp thu FDG

2 điểm Tổn thương tăng hấp thu FDG ≤ mức độ hấp thu FDG ở trung thất

3 điểm Mức độ hấp thu FDG ở trung thất < ở tổn thương ≤ ở gan

4 điểm Tổn thương tăng hấp thu FDG cao hơn vừa phải mức độ ở gan

5 điểm Tổn thương tăng hấp thu FDG cao hơn rõ rệt so với mức độ ở gan

Bảng 1.5: Đánh giá đáp ứng điều trị của u lympho theo NCCN19

Đáp

ứng

Hạch và vị trí ngoài hạch

Tổn thương không đo được

thương mới

Không ứngdụng

Không ứngdụng

Không Không bằng

chứng bắt thuốcFDG trên tủyxương

so với ban đầu

Không ứngdụng

Không ứngdụng

Không Tổn thương

giảm bắt thuốc.Nếu tổn thươngkhu trú ở tủy màhạch đáp ứng,cân nhắc sinhthiết, MRI, CTscan

Không

đáp ứng

(SD)

5-PS 4, 5 điểmvới TT bắtthuốc khôngthay đổi

Không có tổnthương mới,tiến triển

Không ứngdụng

Không ứngdụng

Không Không thay đổi

so với ban đầu

Tiến

triển

(PD)

5-PS 4, 5 vớitổn thương tănghấp thu FDG sovới ban đầuvà/hoặc có tổnthương mới

Không 5-PS 4, 5 với

tổn thươngtăng hấp thuFDG và/hoặc

có tổn thươngmới

Tổn thươngmới Nếukhông chắc,sinh thiết/

CT scan

Tổn thương bắtthuốc mới hoặctái phát

Bảng 1.6: Đánh giá đáp ứng dựa trên CT scan19

2 Tổn thương không đo được không còn và không tăng kích thước

3 Kích thước lách giảm> 50% so với ban đầu

4 Không tổn thương mới

Không

đáp ứng

(SD)

Giảm <50% tổng kích thước (đường kính dài x đường kính rộng) tại

6 vị trí hạch và ngoài hạch Không thỏa tiêu chuẩn bệnh tiến triển

và tăng 0,5 cm với tổn thương ≤ 2 cm; 1,0 cm với tổn thương > 2 cm

2 Lách to trước đó và tăng chiều dài > 50% so với ban đầu Nếu mớixuất hiện lách to: ít nhất 2 cm so với ban đầu

3 Các tổn thương không đo được mới xuất hiện hoặc tiến triển rõ

4 Xâm lấn tủy xương mới hoặc tái phát

Theo dõi bệnh sau kết thúc điều trị

Mặc dù có những tiến bộ lớn trong điều trị ban đầu đối với DLBCL, một tỉ lệ đáng

kể người bệnh không đáp ứng hóa trị ban đầu hoặc tái phát sau hóa trị Tái phát thườngxảy ra trong vòng 2 năm đầu tiên sau khi được chẩn đoán Tỉ lệ sống còn lâu dài củanhững người bệnh kể từ khi chẩn đoán 2 năm mà không có biến cố (tái phát, điều trịmới hoặc tử vong) tương tự như nhóm chứng cùng tuổi, nhấn mạnh sự cần thiết theodõi bệnh trong giai đoạn đầu này45 Người bệnh nên được kiểm tra kỹ tiền sử và khámsức khỏe 3 tháng một lần trong 1 năm, 6 tháng một lần trong 2 năm và sau đó mỗinăm một lần Chú ý sự xuất hiện các khối u thứ phát hoặc các tác dụng phụ lâu dàikhác của hóa trị liệu Công thức máu nên được thực hiện vào tháng thứ 3, 6, 12 và

24, sau đó chỉ khi cần thiết khi có triệu chứng nghi ngờ Kiểm tra hình ảnh học vàotháng thứ 6, 12 và 24 sau khi kết thúc điều trị bằng chụp CT scan là thực hành phổbiến, nhưng không có bằng chứng chắc chắn rằng chụp hình ảnh học định kỳ ở ngườibệnh đáp ứng hoàn toàn mang lại bất kỳ lợi thế nào về kết cục và nó có thể tăng tỉ lệmắc các khối u ác tính thứ phát Kiểm tra định kỳ bằng chụp PET không được khuyếnkhích46,47

TỔNG QUAN VỀ U LYMPHO LAN TỎA TẾ BÀO B LỚN TÁI PHÁT HOẶC KHÁNG TRỊ

Định nghĩa

DLBCL tái phát khi người bệnh đã đạt CR và thỏa 1 trong 2 yếu tố sau48:

 Tăng ≥ 50% đường kính của tổn thương hoặc

 Xuất hiện bất kỳ tổn thương mới nào có:

 Hạch mới có đường kính lớn nhất >1,5 cm hoặc

 Đường kính lớn nhất từ 1,1-1,5 cm và đường kính ngắn hơn ≥ 1,0 cm.DLBCL kháng trị được định nghĩa theo NCCN như sau49:

 Sau 3-4 chu kỳ hóa trị bệnh SD hay PD hoặc:

 Sau 6 chu kỳ không đạt CR

Tái phát sớm được định nghĩa là tái phát trong 12 tháng sau khi hóa trị phác đồđầu tiên hoặc 6 tháng sau kết thúc điều trị Mặc dù những người bệnh này đã đạt được

CR nhưng sau đó bệnh tiến triển nhanh với các tế bào ung thư không đáp ứng vớiđiều trị tiếp theo Tái phát muộn được định nghĩa là tái phát sau hơn 12 tháng từ khihóa trị phác đồ đầu tiên hoặc sau hơn 6 tháng từ khi kết thúc điều trị Người bệnh táiphát sớm và kháng trị đi kèm với kết cục kém hơn nhiều so với tái phát muộn Táiphát muộn đáp ứng tốt hơn với hóa trị cứu vớt, với PFS và OS kéo dài hơn so vớingười bệnh kháng trị hoặc tái phát sớm5,50

Nhìn chung, hơn 30% DLBCL sau điều trị ban đầu cuối cùng sẽ tái phát Tỉ lệ táiphát ở Châu Âu được ước tính là khoảng 1/100.000/năm Ngoài các yếu tố tiên lượngban đầu, phương pháp điều trị trước đó và thời gian kể từ điều trị ban đầu cũng ảnhhưởng đến nguy cơ tái phát của người bệnh5

Chẩn đoán

Ở những trường hợp nghi ngờ tái phát trên cơ sở hình ảnh học, chẩn đoán nên đượcxác nhận bằng sinh thiết trước khi điều trị bước hai Người bệnh được thực hiện đánhgiá phân giai đoạn và tiên lượng như lần đầu chẩn đoán Tiêu chí đáp ứng giống vớitiêu chí của đánh giá điều trị ban đầu Đánh giá nên được thực hiện sau 3-4 chu kỳcủa phác đồ bước hai và sau khi kết thúc điều trị36

Điều trị

1.3.3.1 Người bệnh là ứng cử viên của ghép tế bào gốc

Ghép tế bào gốc (GTBG) tự thân ra đời và được xem là phương pháp điều trị rấthiệu quả trong bệnh DLBCL tái phát và kháng trị Đối với hầu hết người bệnh thuộcnhóm này, phương pháp điều trị chuẩn là hóa trị tấn công theo sau bởi ghép tế bàogốc (GTBG) tự thân Người bệnh sẽ được đánh giá đầy đủ trước ghép xét có đủ điềukiện hay không (về tổng trạng, chức năng các cơ quan…)

Sơ đồ 1.3: Sơ đồ điều trị người bệnh u lympho lan tỏa tế bào B lớn tái phát hoặc

kháng trị theo NCCN49