Suy thượng thận ở bệnh nhân hồi sức cấp cứu

Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây chứng minh là xét nghiệm định lượng nồng độ cortisol máu ngẫu nhiên chỉ có một lợi ích hạn trong chẩn đoán suy thượng thận, ngoại trừ ở những BN có nồng

Suy thượng thận ở bệnh nhân hồi sức cấp cứu (Adrenal Insufficiency in Critical Illness)

Timothy J Bedient và Marin H Kollef

Tăng nồng độ corticosteroid lưu hành trong máu và ở mô khi bị các bệnh nặng cần hồi sức một đáp ứng thích nghi quan trọng Bình thường, các tình trạng bệnh lý nặng và stress sẽ kích thích trục dưới đồi–tuyến yên–thượng thận (hypothalamic-pituitary-adrenal [HPA] axis), gây giải phóng CRH (hormon gây giải phóng hormon hướng vỏ thượng thận [corticotropin releasing hormone]) từ vùng dưới đồi CRH sẽ kích thích thùy trước tuyến yên giải phóng ACTH (hormon hướng vỏ thượng thận [adrenocorticotropic hormone] hoặc còn được gọi là corticotropin), và ACTH sẽ gây tăng sản xuất cortisol tại lớp bó của vỏ thượng thận Khi bị các bệnh lý cấp tính như nhiễm trùng nặng, chấn thương, và bỏng, sẽ có tăng sản xuất cortisol gấp lên 6 lần Bình thường, hầu hết lượng cortisol lưu hành trong máu được gắn với CBG (globulin mang

corticosteroid [corticosteroid-binding globulin]), chỉ <10% là ở dạng tự do và là dạng có hoạt tính sinh học Tuy nhiên, khi bị bệnh lý cấp tính, nồng độ CBG có thể bị giảm tới 50%, vì vậy nồng độ cortisol không gắn với globin vận chuyển sẽ tăng lên Mặc dù chỉ cortisol tự do mới có tác dụng sinh lý, nhưng các phương pháp xét nghiệm hiện có chỉ định lượng được nồng độ cortisol toàn phần Ở người khỏe mạnh và không có tình trạng stress, trục dưới đồi– tuyến yên– thượng thận (HPA axis) dao động theo nhịp ngày đêm, nhưng nhịp sinh học này bị mất ở các BN đang có bệnh nặng cần hồi sức Các tác dụng sinh lý chính của cortisol lưu hành là làm tăng nồng độ glucose máu; tạo thuận lợi cho quá trình chuyển giao glucose cho các tế bào trong tình trạng stress; tạo thuận lợi cho các đáp ứng tim mạch bình thường đối với angiotensin II,

adrenalin và noradrenalin; tham gia duy trì khả năng co bóp của tim, trương lực của mạch máu, huyết áp; và các tác dụng ức chế miễn dịch và chống viêm

Suy thượng thận mạn tính (bệnh Addison) là một nguyên nhân hiếm gặp khiến bệnh nhân phải nhập viện điều trị tại khoa Hồi sức tích cực và tình trạng này khác biệt hoàn toàn với tình trạng rối loạn chức năng trục dưới đồi – tuyến yên – thượng thận xảy ra khi bị một bệnh lý nặng cần hồi sức, một rối loạn được biết dưới tên “suy giảm corticosteroid liên quan với bệnh lý nặng cần hồi sức” (Critical illness-related corticosteroid insufficiency [CIRCI]) Tình trạng suy giảm corticoid liên quan với bệnh lý nặng cần hồi sức (CIRCI) được đặc trưng bằng tình trạng tiết cortisol thấp không thích hợp khi bị một bệnh lý cấp tính, và tình trạng này cũng được coi như một suy thượng thận tương đối Đây là một rối loạn trung gian một phần qua ức chế các cytokin gây viêm liên quan với: (a) giải phóng CRH và ACTH; (b) tổng hợp cortisol tại tuyến thượng thận; và (c) sao chép (transcription) và dịch chuyển vị trí (translocation) các receptor của

glucocorticoid Ngoài tình trạng suy giảm corticosteroid liên quan với bệnh lý nặng cần hồi sức

(CIRCI), suy thượng thận gặp ở bệnh nhân HSCC cũng có thể được tách thành hai loại: suy

thượng thận tiên phát (primary) nếu tình trạng này có nguyên nhân do rối loạn chức năng tuyến

thượng thận hoặc suy thượng thận thứ phát (secondary) nếu tình trạng này do gián đoạn giải

phóng CRH hoặc ACTH gây nên Các nguyên nhân gây suy thượng thận tiên phát ở bệnh nhân

bị bệnh lý cấp tính bao gồm tổn thương trực tiếp tuyến thượng thận do chấn thương, nhồi máu, nhiễm khuẩn, chảy máu hoặc bệnh ác tính; tình trạng ức chế tổng hợp cortisol do dùng thuốc; viêm tuyến thượng thận tự miễn (autoimmune adrenalitis) Các nguyên nhân gây suy thượng

thận thứ phát bao gồm ngừng dùng corticosteroid ngoại sinh ở bệnh nhân đang điều trị ức chế miễn dịch kéo dài, các bệnh lý ác tính ở hệ thần kinh trung ương, và chấn thương sọ não Các nguyên nhân gây suy thượng thận được liệt kê trong Bảng 28.1

Bảng 28.2 liệt kê các dấu hiệu và triệu chứng của tình trạng suy giảm corticosteroid do rối loạn chức năng trục dưới đồi – tuyến yên – thượng thận Ở bệnh nhân đã bị suy thượng thận từ trước, những triệu chứng này có thể được biểu hiện trước khởi phát của bệnh lý cấp tính Tuy nhiên, ở

BN đang có bệnh lý nặng cần hồi sức, phải đặt nghi vấn có tình trạng suy thượng thận ở tất cả các bệnh nhân bị tụt HA song không đáp ứng với truyền dịch tĩnh mạch và ở các bệnh nhân cần được điều trị bằng thuốc co mạch

Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu chứng minh rõ ràng là các tình trạng bệnh lý cấp cứu nặng gây tăng nồng độ cortisol máu thông qua cơ chế kích thích trục dưới đồi–tuyến yên– thượng thận, song người ta còn chưa biết rõ là đáp ứng với stress tới mức nào là thỏa đáng khi có tình trạng bệnh lý nặng hồi sức Ngoài ra, mặc dù phải xem xét tới khả năng bị tình trạng suy giảm

corticoid liên quan với bệnh lý nặng cần hồi sức (CIRCI) ở tất cả các bệnh nhân HSCC, song hầu hết các nghiên cứu đều tập trung vào các bệnh nhân bị sepsis nặng và shock nhiễm khuẩn Các nghiên cứu trước đây đã gợi ý là một nồng độ cortisol huyết thanh làm ngẫu nhiên >25-34 μg/dL g/dL

ở bệnh nhân HSCC là một bằng chứng cho thấy ít có khả năng bệnh nhân có tình trạng suy thận thượng tương đối Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây chứng minh là xét nghiệm định lượng nồng độ cortisol máu ngẫu nhiên chỉ có một lợi ích hạn trong chẩn đoán suy thượng thận, ngoại trừ ở những BN có nồng độ cortisol nền < 10–15 μg/dL g/dL, và các nghiên cứu cũng nhấn mạnh giá trị chẩn đoán của kết quả tăng nồng độ cortisol máu chỉ đạt mức £ 9 μg/dL g/dL vào thời điểm 60 phút sau test kích thích bằng 250μg/dL g cosyntropin (ACTH tổng hợp) tiêm TM như một tiêu chuẩn chỉ dẫn khả năng có suy thượng thận ở BN đang bị bệnh lý cấp cứu

Trong một nghiên cứu tiến cứu đoàn hệ được Annane và cộng sự tiến hành vào năm 2000 trên

189 bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn, các tác giả ghi nhận là bệnh nhân có mức tăng nồng độ cortisol máu £ 9 μg/dL g/dL khi đáp ứng với test cosyntropin có tiên lượng trung bình hoặc tồi với tỷ

lệ tử vong cao nhất được thấy ở những bệnh nhân là đối tượng vừa có mức tăng nồng độ cortisol máu £ 9 μg/dL g/dL khi đáp ứng với test cosyntropin và còn có nồng độ cortisol máu trước khi làm test > 34 μg/dL g/dL Một nghiên cứu khác được Annane và cộng sự tiến hành vào năm 2006 trên 101

BN bị sepsis, 41 BN không bị sepsis và 32 người hoàn toàn khỏe mạnh thuộc nhóm chứng, sử dụng test kích thích bằng metyrapon qua đêm (overnight metyrapone stimulation test (Xem Lược

đồ 28.1) để tìm hiểu giá trị chẩn đoán của test cosyntropin, và các tác giả nhận thấy khả năng bị

suy thượng thận rất cao nếu nồng độ cortisol cơ sở < 10 μg/dL g/dL hoặc mức tăng nồng độ cortisol máu khi làm test cosyntropin chỉ £ 9 μg/dL g/dL Khả năng bị suy thượng thận rất thấp nếu nồng độ cortisol máu sau test consyntropin ³ 44μg/dL g/dL và mức tăng nồng độ cortisol máu khi làm test cosyntropin ≥ 16,8 μg/dL g/dL Các giá trị chẩn đoán này được Lipiner-Friedman và cộng sự đánh giá thêm vào năm 2007 trong nhánh hồi cứu của nghiên cứu CORTICUS Nghiên cứu hồi cứu đoàn

hệ đa trung tâm này bao gồm 477 bệnh nhân bị sepsis nặng và sốc nhiễm khuẩn được tiến hành làm test kích thích bằng ACTH vào ngày bị sepsis đầu tiên và kết quả cho thấy nồng độ cortisol làm ngẫu nhiên ³ 15 μg/dL g/dL, bất kể chọn ngưỡng điểm cắt (cut-off) như thể nào, đều không phải là một yếu tố dự báo độc lập cho khả năng thoát sốc, tỷ lệ tử vong tại bệnh viện, hoặc thời gian sống thêm Tuy nhiên, những bệnh nhân có nồng độ cortisol cơ sở < 15 μg/dL g/dL hoặc có mức thay đổi nồng độ cortisol sau test cosyntropin £ 9 μg/dL g/dL sẽ có thời gian bị sốc kéo dài hơn và thời gian sống thêm ngắn hơn Điều trị bằng corticosteroid được áp dụng cho 44% số bệnh nhân và điều trị này giúp làm giảm mạnh nguy cơ tử vong (OR= 0,21; khoảng tin cậy (CI) 98% là 0,08– 0,52) Định lượng nồng độ cortisol máu ở các thời điểm 30 và 60 phút sau test cosyntropin không cung cấp thêm các thông tin có giá trị chẩn đoán có ý nghĩa so với định lượng nồng độ cortisol máu làm ở một thời điểm là phút 60 sau test

Nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên đã được tiến hành để xác định là điều trị thay thế bằng

corticosteroid có mang lại lợi ích cho bệnh nhân được chẩn đoán suy thượng thận theo những tiêu chuẩn khác nhau hay không Trong một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, có nhóm chứng-giả dược được Annane và cộng sự thực hiện vào năm 2002, 300 bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn sau khi làm test với 250μg/dL g cosyntropin được chia ngẫu nhiên vào nhóm điều trị 50 mg hydrocortison mỗi 6 giờ/lần và 50 μg/dL g fludrocortison một lần/ngày trong 7 ngày hoặc nhóm điều trị giả dược Ở

229 bệnh nhân bị suy thượng thận tương đối được xác định theo tiêu chuẩn có mức tăng cortisol máu £ 9μg/dL g/dL sau test cosyntropin (115 bệnh nhân được điều trị giả dược và 114 bệnh nhân được điều trị bằng corticosteroid), nghiên cứu cho thấy có giảm tỷ lệ tử vong có ý nghĩa (73 bệnh nhân ở nhóm dùng giả dược so với 60 bệnh nhân ở nhóm được điều trị, p = 0,02) và tỷ lệ ngừng được điều trị bằng thuốc vận mạch (46 bệnh nhân ở nhóm được điều trị so với 65 bệnh nhân ở nhóm dùng giả dược p = 0,001) ở các bệnh nhân được điều trị bằng corticosteroid mà không thấy

có tăng tác dụng bất lợi Ở 70 bệnh nhân có mức tăng nồng độ cortisol máu ≥ 9 μg/dL g/dL khi đáp ứng với test cosyntropin, điều trị thay thế bằng corticosteroid không có tác dụng có ý nghĩa trên cùng các thông số nghiên cứu và không thấy có xu hướng mang lại hiệu quả điều trị Các dữ liệu này được hai phân tích gộp đánh giá điều trị bằng glucocorticoid ở bệnh nhân sepsis nặng và sốc nhiễm khuẩn ủng hộ với kết quả cho thấy có giảm tỷ lệ tử vong khi dùng glucocorticoid với các liều tương tự Các nghiên cứu trước đây cho thấy các tác dụng bất lợi trên tỷ lệ sống thêm khi dùng corticosteroid với liều cao hơn (23.975mg so với 1.209 mg) trong khoảng thời gian ngắn ngày hơn

Tuy nhiên, các kết quả sơ bộ của nhánh ngẫu nhiên trong nghiên cứu CORTICUS không chứng minh được lợi ích điều trị bằng corticosteroid cho bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn kể cả phân nhóm bệnh nhân có mức tăng nồng độ cortisol máu £ 9 μg/dL g/dL khi đáp ứng với test cosyntropin Nghiên cứu này khác biệt với nghiên cứu ngẫu nhiên ban đầu được Annane và cộng sự thực hiện vào năm 2002 ở chỗ các bệnh nhân trong nghiên cứu CORTICUS được chia nhóm ngẫu nhiên trong một khoảng thời gian kéo dài tới 72 giờ kể từ thời điểm khởi phát sốc nhiễm khuẩn thay vì chỉ trong vòng 8 giờ như trong nghiên cứu của Annane, các bệnh nhân trong nghiên cứu

CORTICUS bao gồm các đối tượng bị sepsis nặng và sốc nhiễm khuẩn thay vì chỉ có các bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn trong nghiên cứu của Annane (tức là nghiên cứu có thể gộp cả các bệnh nhân không bị tụt HA đòi hỏi phải dùng thuốc co mạch), bệnh nhân được điều trị thay thế bằng corticosteroid trong 11 ngày thay vì liệu trị kéo dài chỉ 7 ngày và bệnh nhân nghiên cứu không được dùng phối hợp fludrocortison Bên cạnh đó, nghiên cứu CORTICUS thiếu các đối trọng lâm sàng gây ra các sai lệch trong lựa chọn bệnh nhân do đó các bệnh nhân có ít cơ may nhận được lợi ích nhất nhờ điều trị bằng corticoid sẽ lại được tuyển vào trong nghiên cứu Hiện người

ta vẫn chưa biết là nghiên cứu CORTICUS sẽ làm thay đổi cách tiếp cận của các thày thuốc lâm sàng trong điều tình trạng suy thượng thận trong sốc nhiễm khuẩn tới mức nào

Tuy nhiên, glucocorticoid có thể không thích hợp đối với tất cả các bệnh nhân bị bệnh lý nặng cần hồi sức như được nhấn mạnh trong một nghiên cứu bệnh-chứng được Britt và cộng sự tiến hành năm 2006 trên 100 bệnh nhân được điều trị bằng corticosteroid (6 bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn) tại một khoa Hồi sức tích cực chuyên điều trị Chấn thương và Bỏng, so sánh với 100 bệnh nhân chứng tương đồng (không được dùng steroid), với kết quả nghiên cứu cho thấy sử dụng corticosteroid sẽ làm tăng tỉ lệ nhiễm khuẩn, tăng thời gian thở máy và thời gian phải nằm tại khoa Hồi sức tích cực, và có khuynh hướng làm tăng tỉ lệ tử vong

Dựa trên những dữ liệu nói trên, không có một tiêu chuẩn được xác định rõ ràng để chẩn đoán

tình trạng thiếu hụt corticosteroid ở các bệnh nhân bị bệnh lý nặng cần hồi sức Một số chuyên gia cho rằng sử dụng liều cosyntropin cao hơn mức sinh lý với ý định làm tăng sản xuất cortisol cho một tuyến thượng thận vốn đã được kích thích rồi có thể không quan trọng bằng đơn thuần đánh giá nồng độ cortisol Tuy nhiên nhiều nghiên cứu lại thấy có lợi ích của điều trị thay thế bằng corticosteroid ở bệnh nhân bị suy thượng thận tương đối (được xác định dựa trên tiêu chuẩn mức tăng nồng độ cortisol máu £ 9 μg/dL g/dL khi đáp ứng với cosyntropin), và có gợi ý từ các dữ liệu hồi cứu cho thấy nồng độ cortisol nền > 10-15 μg/dL g/dL có thể không quan trọng bằng khả năng

dự trữ của tuyến thượng thận được đánh giá bằng cách định lượng nồng độ cortisol huyết thanh vào thời điểm sau 1 giờ làm test kích thích với 250μg/dL g cosyntropin

Như vậy, mặc dù hiểu biết của chúng ta về tình trạng suy thượng thận tương đối ở bệnh nhân bị bệnh lý nặng cần hồi sức sẽ tiếp tục được hoàn thiện, song gần như tất cả các bằng chứng đều nhất trí là khả năng bị suy thượng thận rất cao khi nồng độ cortisol nền ở bệnh nhân HSCC <

10-15 μg/dL g/dL,và test kích thích bằng cosyntropin có lẽ chỉ có giá trị chẩn đoán bổ xung để phát hiện

ra BN nào có nhiều cơ may sẽ đáp ứng với điều trị thay thế bằng corticosteroid, ít nhất là trong

số những bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn có bệnh cảnh tụt HA song không đáp ứng với bồi phụ thể tích Chúng tôi khuyến cáo là các bệnh nhân HSCC có tình trạng sốc không đáp ứng với bù dịch đường TM phải điều trị bằng thuốc vận mạch cần được đánh giá có bị suy thượng thận hay không và được điều trị như phác đồ trình bày trong Lược đồ 28.1 Trong khi chờ kết quả test kích thích bằng cosyntropin, có thể cho BN tiêm tĩnh mạch 2mg dexamethason, do

dexamethason không có tác dụng giao thoa với test cosyntropin Mặt khác, cần bắt đầu điều trị cho bệnh nhân bằng hydrocortison ngay sau khi tiến hành làm test cosyntropin trong khi chờ kết quả Sau khi đã bắt đầu điều trị, có thể thăm dò thêm nguyên nhân gây suy thượng thận Nhiều bệnh nhân bị suy thượng thận liên quan với bệnh lý nặng cần hồi sức có thể được dự kiến là sẽ lại phục hồi lại chức năng bình thường của trục dưới đồi–tuyến yên–thượng thận khi họ được điều trị khỏi bệnh lý cấp cứu Tuy vậy, một số chuyên gia vẫn tiếp tục sử dụng xét nghiệm định lượng nồng độ cortisol ngẫu nhiên với nhận định là ít khả năng bị suy thượng thận nếu nồng độ cortisol huyết thanh ngẫu nhiên ≥ 25 μg/dL g/dL và cho rằng test kích thích bằng cosyntropin không mang lại giá trị gì thêm cho chẩn đoán Rõ ràng là cần phải có thêm nhiều nghiên cứu nữa trong thời gian tới

GỢI Ý NHỮNG TÀI LIỆU ĐỘC GIẢ NÊN THAM KHẢO THÊM

1 Annane A, Bellissant E, Bollaert PE, et al Corticosteroids for severe sepsis and septic

shock: a systematic review and meta-analysis BMJ 2004;329:480-489.

Phân tích gộp 16 nghiên cứu ngẫu nhiên và gần ngẫu nhiên gồm 2063 bệnh nhân nhiễm trùng nặng và sốc nhiễm khuẩn cho thấy sử dụng kéo dài (≥5 ngày) liều thấp corticosteroid (≤300 mg hydrocortison hoặc tương đương) làm giảm tử lệ tử vong trong khi nằm viện và tỷ lệ tử vong 28 ngày

2 Annane D, Maxime V, Ibrahim F, et al Diagnosis of adrenal insufficiency in severe sepsis

and septic shock Am J Respir Crit Care Med 2006;174:1319-1326

Một cập nhật về chẩn đoán suy thượng thận bằng cách sử dụng test kích thích cosyntropin.

3 Annane D, Sebille V, Charpentier C, et al Effect of treatment with low dose of

hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock JAMA

2002;288:862-871

Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm chứng giả dược chứng minh điều trị 7 ngày bằng

hydrocortison và fludrocortison liều thấp ở bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn và suy thượng thận tương đối giúp làm giảm có ý nghĩa nguy cơ tử vong và không làm tăng tỷ lệ xảy ra tác dụng phụ.

4 Annane D, Sebille V, Troche G, et al A 3-level prognostic classification in septic shock

based on cortisol levels and cortisol response to corticotropin JAMA 2000;283:1038-1045.

Nghiên cứu tiến cứu đoàn hệ bước đầu đánh giá về giá trị tiên lượng của cortisol và test kích thích cosyntropin ở bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn.

5 Cooper MS, Stewart PM Corticosteroid insufficiency in acutely ill patients N Engl J Med

2003; 348:727-734

Một đánh giá lại tập trung vào sinh bệnh học và điều trị suy thượng thận ở bệnh nhân bị bệnh nặng cần hồi sức.

6 Lipiner-Friedman D, Sprung CL, Laterre PF Adrenal function in sepsis: The retrospective

Corticus cohort study Crit Care Med 2007; 35:1012-1018.

Nghiên cứu hồi cứu đoàn hệ từ 20 khoa Hồi sức- Cấp cứu tại Châu Âu đánh giá mối liên quan giữa nồng độ cortisol nền và nồng độ cortisol sau test kích thích bằng cosyntropin và tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân bị sepsis nặng và sốc nhiễm khuẩn đã cho thấy là delta cortisol delta

mà không phải là nồng độ cortisol nền có liên quan với kết cục lâm sàng của bệnh nhân

7 Marik P Critical illness-related corticosteroid insufficiency Chest.2009; 135:181-193

Bài tổng quan xúc tích về nguyên nhân, sinh bệnh học, chẩn đoán và điều trị suy thượng thận cấp ở bệnh nhân bị bệnh nặng cần hồi sức.

8 Marik PE, Pastores SM, Annane D, et al Recommendations for the diagnosis and

management of corticosteroid insufficiency in critically ill adult patients: consensus statements from an international task force by the American College of Critical Care Medicine Crit Care Med 2008; 36: 1937-1949

Hướng dẫn về chẩn đoán và điều trị nội khoa theo y học bằng chứng trong bệnh suy thượng thận

ở bệnh nhân nặng Hướng dẫn này gợi ý rằng suy thượng thận ở bệnh nhân nặng được xác định tốt nhất bằng một delta cortisol (sau khi tiêm 250 mcg cosyntropin) <9mcg/dL hoặc nồng độ cortisol toàn phần ngẫu nhiên <10mcg/dL Điều trị với hydrocortison (200-300 mg/ngày) được khuyến cáo cho những bệnh nhân có sốc nhiễm khuẩn mà có đáp ứng kém với liệu pháp truyền dịch và thuốc vận mạch.

9 Sprung CL, Annane D, Keh D, et al Hydrocortisone therapy for patients with septic shock

N Engl J Med 2008; 358:111-124.

Nghiên cứu tiến cứu CORTICUS đã chứng minh là hydrocortison không làm cải thiện hoặc đảo ngược được tình trạng chung hoặc tình trạng sốc ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn, hoặc ở bệnh nhân không đáp ứng với corticotropin, mặc dù hydrocortison đẩy nhanh sự điều chỉnh tình trạng sốc ở bệnh nhân sốc có thể điều chỉnh được