Nghiên cứu yếu tố nguy cơ và kết quả điều trị dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu bằng heparin trọng lượng phân tử thấp ở bệnh nhân hồi sức cấp cứu

Tắc mạch phổi TMP là nguyên nhân thường gặp vàgây tử vong hoặc gây tàn phế người bệnh nằm điều trị tại khoa hồi sức cấpcứu HSCC nếu không được phát hiện và cấp cứu kịp thời [4], [10], [1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Huyết khối tĩnh mạch (HKTM) là tình trạng xuất hiện cục máu đông bêntrong lòng tĩnh mạch, gây tắc nghẽn hoàn toàn hay một phần dòng máu tronglòng tĩnh mạch [1] Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch là thuật ngữ chung củahai biểu hiện lâm sàng chính: Huyết khối tĩnh mạch sâu (HKTMS) và tắcđộng mạch phổi [2], [3] Tắc mạch phổi (TMP) là nguyên nhân thường gặp vàgây tử vong hoặc gây tàn phế người bệnh nằm điều trị tại khoa hồi sức cấpcứu (HSCC) nếu không được phát hiện và cấp cứu kịp thời [4], [10], [16],trong đó 95% nguyên nhân TMP là do cục máu đông từ hệ huyết khối tĩnhmạch sâu chi dưới (HKTMSCD), TMP là biến chứng nguy hiểm nhất củaHKTMSCD Tuy nhiên triệu chứng lâm sàng HKTMS không điển hình, bịche lấp bởi các bệnh khác [5], [6], khi phát hiện ra thường là đã có các biếnchứng hoặc đã muộn Tại Việt Nam, theo Hoàng Bùi Hải (2013) nghiên cứutại bệnh viện Bạch Mai, tỷ lệ tắc động mạch phổi là 40,4% trong các bệnhnhân nghi ngờ [7]

Ở Hoa Kỳ, tỷ lệ mới mắc HKTMS hàng năm là khoảng 1/1000 – 2/1000dân số (khoảng 300.000 đến 600.000 trường hợp), người > 80 tuổi tỷ lệ mắccao hơn khoảng 1% Tử vong do HKTMS khoảng 10% - 17% [11], [12], [13]

Số ca tử vong do tắc mạch phổi nhiều hơn số ca tử vong do ung thư vú, doAIDS và tai nạn giao thông [14]

Có nhiều yếu tố làm tăng nguy cơ HKTMS như: suy tim nặng, suy hôhấp nặng, ung thư, NMCT, nhiễm trùng, thở máy, nằm bất động, an thần, liệt,rối loạn đông máu liên quan đến sự thiếu hụt một số yếu tố đông máu, thờigian nằm viện kéo dài… [7], [8] Nguy cơ bị HKTMSCD càng tăng nếu sốlượng các YTNC phối hợp càng nhiều [9], [10], có trường hợp bị HKTMS

trước khi vào viện, có trường hợp bị sau khi vào viện, đặc biệt bệnh nhân nộikhoa nằm tại khoa HSCC có nhiều bệnh lý nghiêm trọng thì nguy cơ HKTMScàng gia tăng [17], [18], [19] Chẩn đoán HKTMS trong các đơn vị chăm sócđặc biệt (HSCC) là hết sức cần thiết tuy nhiên việc chẩn đoán lại bị cản trở, bịchậm trễ do những khó khăn của việc di chuyển bệnh nhân, đòi hỏi trang thiết

bị phương tiện và các hạn chế về việc sử dụng các kỹ thuật xâm lấn (ví dụ:chụp tĩnh mạch cản quang) Chính vì vậy, các xét nghiệm không xâm lấn pháthiện HKTMS tại giường kết hợp với các yếu tố nguy cơ và dấu hiệu lâm sàng

là hết sức cần thiết

Việc điều trị dự phòng HKTMS là hết sức quan trọng, làm giảm tỷ lệHKTMS, làm giảm các biến chứng do HKTMS đặc biệt là tắc mạch phổi,giảm tỷ lệ tử vong Từ các nghiên cứu hội nghị ACCP (American College ofChest Physicians) lần thứ 7 về phòng ngừa HKTMS đăng trên tạp chí CHEST

2004 khuyến cáo các bệnh nhân nhập khoa HSCC có nhiều yếu tố nguy cơcần được điều trị dự phòng với heparin không phân đoạn hay heparin trọnglượng phân tử thấp [20]

Tại Việt Nam còn có ít nghiên cứu về HKTMS ở bệnh nhân nội khoanằm điều trị tại khoa HSCC cũng như điều trị dự phòng nên chúng tôi tiến

hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu yếu tố nguy cơ và kết quả điều trị dự

phòng huyết khối tĩnh mạch sâu bằng Heparin trọng lượng phân tử thấp ở bệnh nhân hồi sức cấp cứu” nhằm mục tiêu sau:

1 Các yếu tố nguy cơ gây bệnh HKTMS ở bệnh nhân HSCC.

2 Đánh giá kết quả dự phòng HKTMS bằng Heparin trọng lượng phân tử thấp ở bệnh nhân HSCC.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Tình hình HKTMS trên thế giới và Việt Nam:

Huyết khối tĩnh mạch, bao gồm cả huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyêntắc phổi, hàng năm tỷ lệ HKTM khoảng 1/1000 người lớn, tăng mạnh sau 45tuổi và ở nam giới cao hơn so với phụ nữ Các yếu tố nguy cơ chính gây huyếtkhối, bao gồm các yếu tố ngoại sinh như phẫu thuật, bệnh viện, bất động,chấn thương, mang thai và sử dụng liệu pháp hormone Các yếu tố nội sinhnhư ung thư, béo phì, cơ địa và rối loạn đông cầm máu [22]

HKTMS là bệnh mạch máu gây tử vong đứng hàng thứ ba trên thế giới.TTP là biến chứng của HKTMS gây tử vong cao

HKTMS là bệnh lý được nghiên cứu từ những năm đầu của thế kỷ 19 vàngày càng được chú ý nhiều do bệnh nhân nằm viện bệnh suất và tử suất đềutăng cao, đặc biệt là bệnh nhân nằm điều trị tại khoa HSCC Những ngày đầuHKTMS chỉ được nghiên cứu qua giải phẫu tử thi các trường hợp tử vongtrong bệnh viện, tiếp theo là nghiên cứu bệnh nhân điều trị nội trú, chủ yếucác bệnh nhân ngoại khoa như: đa chấn thương, phẫu thuật chỉnh hình, phẫuthuật ổ bụng Chính vì vậy các phác đồ chẩn đoán, điều trị và dự phòngHKTMS chủ yếu là dành cho bệnh nhân ngoại khoa Tuy nhiên, sau này cácnghiên cứu ở bệnh nhân nội khoa cũng không thấp hơn bệnh nhân ngoại khoa,đặc biệt những bệnh nhân nằm điều trị kéo dài, có nhiều yếu tố nguy cơHKTMS Một nghiên cứu quan sát của bệnh nhân HSCC cho thấy một tỷ lệHKTMS là 5,4% [11], [18]

1.1.1 Tại Châu Âu và Bắc Mỹ

Ở Mỹ số người tử vong do HKTMS nhiều hơn số người tử vong doAIDS và Ung thư cộng lại, mỗi năm có khoảng 2 triệu người bị HKTMS,trong đó có khoảng 600.000 trường hợp bị TMP, khoảng 60.000 người tửvong, chi phí điều trị khoảng 1,5 tỷ USD/ năm [21]

Tại Châu Âu, nghiên cứu phía tây nước Pháp và Thụy Điển, tỷ lệ mắcHKTMS chiếm 160 -180/ 100.000 dân [23], theo nghiên cứu của Cohen(2005), tử vong do thuyên tắc tĩnh mạch ở Châu Âu là 543.454 cao hơn tổng

tử vong do bệnh AIDS (5.860), ung thư vú (86.831), ung thư tiền liệt tuyến(63,636) và tai nạn giao thông (53.599) Nghiên cứu 6 nước ở Châu Âu gồm:Pháp, Anh, Italy, Đức, Thụy Điển và Tây Ban Nha hàng năm có khoảng465.715 trường hợp bị HKTMS, trong đó có 295.982 trường hợp TMP(63,55%), 370.012 trường hợp tử vong có liên quan đến HKTMS (79,45%).Điều trị dự phòng có hiệu quả giảm tử vong do HKTMS [23] Năm 1993 chiphí cho HKTMS ở Anh khoảng 343 – 382 triệu USD, chi phí còn tăng lên docác biến chứng của HKTMS [24], [25], [26]

Nắm vững các yếu tố nguy cơ HKTMS là cần thiết để phòng chống bệnhnày ở các cá nhân và nhóm bệnh nhân nguy cơ cao Các yếu tố nguy cơ chínhgây huyết khối bao gồm đặc điểm cơ địa của bệnh nhân như béo phì và cácyếu tố di truyền, và các yếu tố kích hoạt như phẫu thuật, tình trạng bất độnghoặc mang thai Một số các yếu tố nguy cơ thay đổi được, một số khác nhưtuổi và di truyền thì không thay đổi được [22], [27]

Các yếu tố nguy cơ do di

truyền (cơ địa):

CÁC NGUY CƠĐÔNG MÁU BÊNTRONG

Hoạt hóa các yếu tố

đông máu: yếu tố VIII,

IX, XI

Các yếu tố nguy cơ khởi động: có thai, phẫu thuật,bất động, chấn thương,

du lịch đường dàiThiếu hụt các yếu tố

Những phát hiện này cùng nhiều nghiên cứu khác đã chứng minh chỉ ra hiệuquả điều trị dự phòng huyết khối và quản lý tối ưu ở những bệnh nhân cónguy cơ bị huyết khối tĩnh mạch [29] Ví dụ, nếu dự phòng huyết khối là hoàntoàn hiệu quả giữa các bệnh nhân nhập viện, có thể tránh được lên đến 25%của tất cả các HKTM.

Goldhaber SZ và cộng sự khi làm siêu âm chẩn đoán HKTM cho 5.451bệnh nhân tại Mỹ thì thấy các bệnh thường đi kèm với HKTMSCD là: tănghuyết áp (50%), mới phẫu thuật trong vòng 3 tháng (38%), bất động trongvòng 30 ngày (34%), ung thư (32%), béo phì (27%) Trong số 2.726 bệnhnhân được chẩn đoán HKTMSCD thì chỉ có 1.147 bệnh nhân (42%) đượcđiều trị dự phòng 30 ngày trước khi phát hiện được bệnh [30]

Phần lớn bệnh nhân trong HSCC có một hoặc nhiều yếu tố nguy cơhuyết khối tĩnh mạch Tỷ lệ thực sự của HKTMS trong số này là không rõ,nhưng ước tính dao động từ 5% đến 33% [31] Một nghiên cứu quan sát củabệnh nhân ICU cho thấy một tỷ lệ HKTMS khoảng 5,4% [33], trong khi mộtnghiên cứu khác dùng máy siêu âm Doppler sàng lọc HKTMS, ước tính tỷ lệHKTMS khoảng 33% [34] Đáng chú ý trong nghiên cứu này là 15% HKTMS

đã được phát hiện trong một chi trên và được kết hợp với ống thông tĩnh mạchtrung tâm

Attia J và cộng sự nghiên cứu tại Canada có từ 10% đến 30% bệnh nhânchăm sóc đặc biệt khoa và ngoại khoa xuất hiện HKTMS trong tuần đầu tiênnhập khoa chăm sóc đặc biệt Việc sử dụng dưới da liều thấp heparin làmgiảm tỷ lệ 50% so với không điều trị dự phòng Khoảng 60% số bệnh nhânchấn thương xuất hiện HKTMS trong vòng 2 tuần đầu tiên nhập khoa Sửdụng heparin không phân đoạn làm giảm tỷ lệ HKTMS chỉ có 20%, trong khithấp heparin trọng lượng phân tử thấp làm giảm tỉ lệ 30% [32]

Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về tỉ lệ bị HKTMS ở các đối tượng

có nguy cơ mà không được điều trị dự phòng [35], [36]

Tỷ lệ bị HKTMS ở bệnh nhân nội khoa không có điều trị dự phòng:

Vì vậy dễ bỏ sót, không chẩn đoán, không điều trị dự phòng HKTMS dẫn đếncác biến chứng ảnh hưởng đến tính mạng và gây tử vong.

1.1.2 Tại Châu Á

Thomas ST Li và cộng sự đã nghiên cứu tại khoa HSCC bệnh viện HồngKông, trong thời gian nghiên cứu 9 tháng bằng cách siêu âm 80 bệnh nhân thì

có 15 bệnh nhân (19%) bị HKTMS (khoảng tin cậy 95%, 14-23%), trong đó

có 9/15 (60%) bệnh nhân bị HKTMS dưới khớp gối [37]

Jasmin Melissa B và cộng sự năm 2007, nghiên cứu HKTMS đa trungtâm HSCC ở Phillipine, đối tượng nghiên cứu trên 18 tuổi, nằm viện ít nhất 4ngày và theo dõi 4 tuần Kết quả có 106 bệnh nhân, trong đó có 57% điều trị

dự phòng HKTMS, khoảng 2,8% bệnh nhân bị HKTMS, chỉ số Well’score cómối tương quan với sự phát triển HKTMS [38]

Theo nghiên cứu AIDA (Assessment of the incidence of Deep VeinThrombosis in Asia) đánh giá tỷ lệ mới mắc HKTM ở bệnh nhân sau phẫu thuậtthay khớp háng, khớp gối hoặc phẫu thuật gãy khớp háng khi không điều trị dựphòng tại 19 quốc gia Châu Á bằng phương pháp chụp tĩnh mạch có cản quang.Kết quả cho thấy tỷ lệ mới mắc HKTMSCD lần lượt là 42%, 25,6% và 58,1%.Tỷ lệ này tương đương với tỷ lệ của các quốc gia phương tây [1]

1.1.3 Tại Việt Nam

Từ những năm 90 trở về trước tại Việt Nam chưa có nghiên cứu về bệnh

lý HKTMS do sự hiểu biết về bệnh lý mạch máu còn hạn chế Gần đây với sựkhoa học kỹ thuật, trình độ chuyên môn nâng cao và chuyên sâu, trong nhữngnăm trở lại đây đã có nhiều công trình nghiên cứu về bệnh lý mạch máu Theothống kê số bệnh nhân vào điều trị tại Viện Tim mạch Việt Nam trong nhữngnăm gần đây cho thấy: từ tháng 6 năm 1996 đến tháng 12 năm 2000 có 148bệnh nhân bị HKTMSCD nằm viện, tỷ lệ HKTMSCD tăng lên ở 3 năm tiếptheo là 163 bệnh nhân nằm viện [39]

Theo Nguyễn Lân Việt và cộng sự nghiên cứu các yếu tố nguy cơ củabệnh nhân HKTMSCD điều trị tại Viện Tim mạch Việt Nam từ 2001 đến

2003 cho thấy yếu tố bệnh nội khoa và sau phẫu thuật chiếm tỉ lệ khá cao, tiếptheo là bệnh nhân ung thư:

Số TT Yếu tố nguy cơ n 2001 % n 2002 % n 2003 %

Từ nghiên cứu PROVE cho thấy:

HKTMS không hiếm gặp và đang gia tăng tại Việt Nam

Bệnh nội khoa: 58,5% (41/70 BN)

Can thiệp phẫu thuật: 13% (9/70BN)

Chấn thương không phẫu thuật: 9% (6/70BN )

Mang thai, sau sinh: 23% (16/70BN)

Phạm Anh Tuấn khảo sát 58 bệnh nhân nằm tại khoa Hồi sức tích cực(ICU) tại bệnh viên Trưng Vương có 13 trường hợp có huyết khối Tỉ lệ mắcHKTMS trên bệnh nhân điều trị khoa ICU khá cao: 22,4% Huyết khối tĩnhmạch sâu phát hiện ở 1 chân nhiều hơn 2 chân (77,5% so với 22,5%), huyết khối

có thể xuất hiện ở nhiều vị trí khác nhau trong hệ thống tĩnh mạch: tĩnh mạch đùi(75%), tĩnh mạch chậu (35%); 85% các trường hợp huyết khối là tắc bán phần,15% tắc hoàn toàn Siêu âm Doppler mạch máu lần 1 phát hiện 17,5% bệnhnhân có huyết khối, lần 2 phát hiện thêm 5,2 % bệnh nhân có huyết khối [41]

Đặng Vạn Phước đã nghiên cứu dọc 304 bệnh nhân, trên 18 tuổi, nhậpviện vào các khoa tim mạch, hô hấp, thần kinh, ung thư, hồi sức cấp cứu củacác bệnh viện Chợ Rẫy, Nhân Dân Gia Định, Nhân Dân 115, Trưng Vương vìbệnh lý nội khoa cấp tính Bệnh nhân nằm viện ít nhất 6 ngày.Siêu âm lầnmột được thực hiện trong ngày thăm khám đầu tiên Siêu âm lần hai đượcthực hiện sau 7 ngày nếu lần đầu âm tính Kết quả tỉ lệ HKTMS ở bệnh nhânnội khoa cấp tính nằm viện là 28%, trong đó cao nhất ở nhóm bệnh nhân bị

đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (36,4%) và thấp nhất ở bệnh nhân nhồimáu cơ tim (20%) [42].

Theo nghiên cứu của Nguyễn Văn Trí và cộng sự Khảo sát huyết khốitĩnh mạch sâu (HKTMS) ở bệnh nhân đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính(COPD) bằng siêu âm màu Duplex Phương pháp nghiên cứu mô tả dọc chothấy tỉ lệ HKTMS trên bệnh nhân đợt cấp COPD là 36,36% Siêu âm pháthiện HKTMS lần 1 là 20 (83,33%), lần 2 là 4 (16,67%) Huyết khối đoạn gần

22 (91,67%) trường hợp, đoạn xa 2 (8,33%) trường hợp Bệnh nhân đợt cấpCOPD có nhiều bệnh kèm theo như suy tim sung huyết (10,61%), viêm phổi(100%), bất động (100%), ung thư (6,06%), đột quỵ (3,03%) Huyết khối tĩnhmạch sâu ở bệnh nhân đợt cấp COPD có tình trạng lâm sàng nặng hơn so vớiHKTMS trên nhóm bệnh nhân khác Có 83,33% là số ca mắc huyết khối sau 7ngày nằm viện Tỉ lệ HKTMS trong nghiên cứu này là cao đủ để đề xuất chonhững bệnh nhân này được dự phòng huyết khối tĩnh mạch [43]

1.2 Sinh lý và sinh lý bệnh đông máu

Bình thường máu lưu thông trong lòng mạch luôn ở trạng thái lỏng, khi tổchức bị tổn thương, máu sẽ đông thành cục tại vết thương và làm ngưng chảymáu Khi rối loạn quá trình đông máu có thể hình thành các cục đông máu rải ráctrong lòng mạch, gây nghẽn tắc mạch hoặc gây chảy máu Các công trình nghiêncứu về hiện tượng này trong nhiều thập kỷ qua cho thấy: đông máu là quá trìnhdiễn ra hết sức phức tạp, bao gồm sự tham gia của các yếu tố vật lý (tính chấttrơn láng, tốc độ dòng máu, độ nhớt của máu…) và các protein huyết tương (cácyếu tố đông máu, các yếu tố chống đông và làm tan cục máu, các enzyme, vaitrò của tiểu cầu…) đảm bảo sự lưu thông bình thường của dòng máu trong longmạch và cầm máu khi mạch máu bị tổn thương [44], [45]

1.2.1 Cầm máu, đông máu và huyết khối

Cầm máu là quá trình giảm thiểu mất máu từ hệ thống mạch máu Điềunày xảy ra bởi kích hoạt của thrombocytes từ một phản ứng nội mô mạch máu

để kích thích kết tập tiểu cầu, được gọi là cơ chế cầm máu chính Cơ chế này

là hiệp đồng với các kích hoạt các cơ chế cầm máu thứ cấp, trong đó bao gồmcác dòng thác đông máu để tạo thành một cục máu đông fibrin Các cơ chếnày được kích hoạt trong các điều kiện sinh lý bình thường để đáp ứng vớichấn thương mạch máu [52]

1.2.1.1 Kích hoạt tiểu cầu

Tiểu cầu có nguồn gốc trong tủy xương, với tuổi thọ hệ thống lên đếnmười ngày Số lượng 150 – 300 G/l khi nội mô bị tổn thương: collagen,protein màng von Willebrand Factor (vWF), mà được tiết ra từ màng đáy vàlớp nội mạc, các chất này hỗ trợ trong độ bám dính tiểu cầu, với nồng độtương đối cao của vWF tiết tại chỗ tổn thương của mạch máu, gâyglycoprotein IIb / IIIa tiểu cầu qua trung gian hoa học

1.2.1.2 Kích hoạt yếu tố đông máu.

Các yếu tố tham gia vào quá trình đông máu được đặt tên bằng các chữ số la mã (tiểu ban danh pháp quốc tế 1954) Nếu các yếu tố này đã được hoạt hóa thì kèm theo chữ a (activation) Thứ tự các số không có ý nghĩa về mặt chức năng mà chỉ có ý nghĩa về mặt lịch sử Cho đến nay người ta phát hiện được 12 yếu tố tham gia vào quá trình đông máu được trình bày tóm tắt ớ bảng 1.1, về sau hai yếu tố mới được xác định không mang chữ số la mã là prekallikrein và kininogen có trọng lượng phân tử cao (HMWK: high molecular weight kininogen) Tham gia vào quá trình đông máu còn có vai trò của các yếu

tố tiểu cầu, trong đó đáng quan tâm nhất là yếu tố tiểu cầu 3 (bản chất là một lipoprotein được tiểu cầu tổng hợp và bài tiết) Các yếu tố tiểu cầu tập trung vào các hạt, có thể là hạt tự do hoặc hạt dính vào màng, nó rất cần thiết để hình thành thromboplastin nội sinh bằng cách tương tác với yếu tố chống hemophili

A và xúc tác cho quá trình chuyển prothrombin thành thrombin.

Thác đông máu được kích hoạt bởi các con đường bên trong và / hoặcbên ngoài, mà cả hai cuối cùng dẫn đến việc chuyển đổi fibrinogen để fibrin,

gây ra sự hình thành của một cục máu đông fibrin Tổn thương tế bào nội mômạch máu giải phóng glycoprotein Yếu tố III (Tissue Factor), tạo ra liên hợpenzyme kích hoạt với yếu tố VIIa (Plasma Factor) đây là bắt đầu quá trìnhđông máu bên ngoài Con đường nội tại, hoặc lộ trình hoạt động liên lạc, đượckích hoạt bởi sự tiếp xúc của kininogen cao trọng lượng phân tử, prekallikrenhoặc yếu tố XII vào một bề mặt tích điện âm Các bề mặt anion có thể đượctạo ra như là kết quả của sự hiện diện của các phospholipid từ hạt lipoprotein

bị oxy hóa bao gồm lipoprotein mật độ thấp (LDLs), đó là tiền thân của sựhình thành các mảng xơ vữa động mạch

Sơ đồ 1.1 Sơ đồ đông máu

Nguồn: Theo Fauci A.S và cs (2008) [53]

Bảng 1.1 Các yếu tố đông máu

Heparin TLPTT

Heparin chưa phân đoạn

Cơ chế vai trò kích hoạt

I

Fibrinogen (Không phụthuộc VTM K)

2,000-4,000

Fibrinogen có thể liên kết với tiểu cầu, thụ thể glycoprotein IIb / IIIa, hình thành mối liên kết chéo Hình thức fibrin cầm máu polymer

II

Prothrombin(phụ thuộcVTM K)

100

Chuyển đổi fibrinogen thành fibrin Hoạt hóa receptor PAR tiểu cầu, thúc đẩy yếu tố VIIIa, Va, kích hoạtprotein C và TAFIa

III

Tissue factor

(Không phụthuộc VTM K)

Protein dướinội mô

Phát hành do nội mô thiệt hại, tạo yếu tố TF: phức hợp enzyme VIIa

IV

Calcium ion(Không phụthuộc VTM K)

0,5

Kết hợp với TF, kích hoạt FVIIa khởi con đường bên ngoài bằngcách kích hoạt yếu tố X

IX

Anti-haemophilic

Factor B (Christmas Factor)

(phụ thuộcVTM K)

3

Hoạt hóa yếu tố X

e Factor C(Không phụthuộc VTM K)

20-40

Kích hoạt con đường bên trong, kích hoạt bằng anion bề mặt, kích hoạt yếu tố XI

XIII

Fibrin ổn định(Không phụthuộc VTM K)

10 - 20

Thúc đẩy liên kết fibrin chéo

Prekallik

rein Fletcher Factor

Xúc tác, kích hoạt yếu tố XII

Nguồn: theo Nguyễn Anh Trí (2000) [44].

Protein liên quan đến sự ức chế của con đường đông máu.

Protein ức

chế

Nồng độ huyết

Antithrombin 180 - 300 ức chế IIa, Xa, XIa and IXa

Protein S 23 Như cơ chế của protein c

Protein Z 2,3 – 2,9 Ức chê yếu tố X

Plasminogen 200 - 400 Các enzyme phân giải protein làm giảm

Yếu tố mô plasminogen hoạt hóa (tPA) được tiết ra bởi các tế bào nội mô và Urokinase kiểu hoạt hóa plasminogen (UPA) bởi các đại thực bào phân cắt plasminogen thành plasmin

1.2.1.3 Cơ chế của thuốc chống đông máu.

Heparin có tác dụng chống đông máu thể hiện bằng cách kích hoạt cácenzym huyết tương antithrombin III (AT) AT chịu trách nhiệm về bất hoạtcủa yếu tố IIa và Xa, do đó ngăn cản sự hình thành fibrin Điều này khác vớicác thuốc ức chế thrombin trực tiếp có chọn lọc ức chế yếu tố IIa (thrombin)ngăn chặn bước cuối cùng trong việc chuyển đổi fibrinogen để fibrin

Sự tổng hợp của gan yếu tố II , VII, IX và X , protein C , S và Z là phụthuộc vào sự hiện diện của vitamin K Điều này được giảm xuống vitamin Khydroquinone của vitamin K epoxide reductase enzyme (VKOR) Các yếu tốsản xuất không thể hình thành mối liên kết với yếu tố IV (ion canxi) và liênkết với các bề mặt phospholipid anion khi kích hoạt, làm giảm khả năng của

họ để tham gia vào thác đông máu Sự ức chế yếu tố II ngăn cản thrombin quatrung gian chuyển đổi fibrinogen để fibrin Đây là lý do cơ bản việc sử dụng

kháng vitamin K Hiệu quả của warfarin được thể hiện thông qua tỷ số bìnhthường hóa quốc tế (INR) INR phản ánh trên tỷ lệ thời gian thực hiện chomẫu máu cục máu đông của các bệnh nhân với khía cạnh với thời gian trungbình bởi một người khỏe mạnh trong thuốc vắng mặt INR của một ngườikhỏe mạnh là khoảng 1.

1.3 Cơ chế bệnh sinh của huyết khối tĩnh mạch và các yếu tố nguy cơ dẫn đến sự hình thành huyết khối

1.3.1 Cơ chế bệnh sinh của huyết khối tĩnh mạch

HKTMS xảy ra khi có sự thành lập huyết khối trong lòng tĩnh mạch sâu,

là một bệnh đa yếu tố Năm 1856, Virchow mô tả bộ ba của thiệt hại nội mô

Tăng đông máu:

ung thư, viêm, tăng đông, thận hư, hóa chất, nội tiết

HKTM

Tam chứng Virchow

(tổn thương lớp nội mạc), dòng chảy máu bất thường (ứ trệ tuần hoàn) vàthành phần máu thay đổi (tình trạng tăng đông) trong sinh bệnh học của bệnhhuyết khối và sau đó đã được chứng minh là phát sinh từ sự tác động của cácyếu tố này [11], [39] Tam chứng Virchow không chỉ quan trọng trong lịch sử

mà còn là khái niệm trực quan của các yếu tố nguy cơ HKTMS HKTMSthường được hình thành ở những nơi có dòng chảy thấp, cho phép fibrin, tiểucầu liên kết hình thành những cục máu đông, ngoài ra cục máu đông còn hìnhthành ở những nơi mạch máu bị tổn thương như tổn thương mạch máu, sauphẫu thuật [44], [45], [46], [47]

HKTMS thường bắt đầu từ cục tiểu cầu và fibrin phát triển tách ra khỏivan tĩnh mạch trong một xoang tĩnh mạch bắp chân hoặc dọc theo một bứctường tĩnh mạch đã bị tổn thương Các cục máu đông phát triển theo hướngdòng chảy của máu, với cái đuôi của cục máu đông trôi nổi tự do trong lòngtĩnh mạch Các cục máu đông tiếp tục hình thành, kết dính chặt chẽ hơn vớicác thành tĩnh mạch, và ngăn chặn dòng chảy Các cục máu đông tiếp tục pháttriển cả kích thước và độ kết dính cho đến khi phân nhánh tĩnh mạch tiếp theohoặc cho đến khi quá trình đông máu phải dừng lại bởi tác dụng điều trịchống đông Một huyết khối có thể hình thành trong bất kỳ tĩnh mạch, nhưng

nó được tìm thấy phổ biến nhất ở chi dưới HKTMS chi trên nhiều khả năng ởnhững bệnh nhân có một ống thông tĩnh mạch trung ương, đang trải qua điềutrị hóa chất, hoặc có một khối u ác tính

Tất cả bệnh nhân được nhận vào đơn vị chăm sóc quan trọng (HSCC)đều có các yếu tố nguy thuyên tắc huyết khối và nên được điều trị dự phòngthích hợp Bệnh nhân HSCC thường xuyên có một số hoặc tất cả ba yếu tốcho sự hình thành cục máu đông: ứ máu, thay đổi trong hệ thống đông máu vànhững bất thường của thành mạch máu Nằm một chỗ, hạn chế vận động, liệt

cơ, áp lực tại chỗ, tăng độ nhớt máu (ví dụ mất nước, đa hồng cầu, bệnh hồngcầu hình liềm), tụt huyết áp, và các nguyên nhân gây lưu lượng tim thấp góp

phần ứ máu, đặc biệt là ở chi dưới Hạn chế dòng chảy, ứ trệ kích hoạt hệthống đông máu, gắn kết với thành mạch bị tổn thương tạo thành một cục máuđông Ứ cũng làm giảm khả năng của gan lọc các yếu tố đông máu kích hoạt từdòng máu Bệnh ác tính, hóa trị, chấn thương, mang thai, liệu pháp estrogenmiệng, nhiễm toan, nhiễm trùng huyết, phẫu thuật, gây mê, và bỏng kích hoạtcác yếu tố đông máu Tổn thương cho thành tĩnh mạch là do chấn thương tạichỗ, nhiễm toan, và nội độc tố của vi khuẩn Chấn thương tại chỗ bởi các yếu

tố nội mạch, bỏng, phẫu thuật, trong quá trình phẫu thuật chỉnh hình

1.3.1.1 Ứ trệ tuần hoàn tĩnh mạch

Máu ứ trệ lại trong các xoang van tĩnh mạch sẽ tạo điều kiện thuận lợicho việc hình thành huyết khối, thường khởi phát là mặt trong các lá van Lúcđầu là sự kết tụ huyết khối fibrin – tiểu cầu, fibrin – bạch cầu gây hẹp và tắclòng mạch, sau đó huyết khối phát triển dần lên, đầu của huyết khối di độngtrong lòng mạch và có thể đứt ra cùng dòng máu lên phổi gây tắc mạch phổihoặc bất kể trong hệ thống tuần hoàn gây thiếu máu, hoại tử tổ chức, sau đóhuyết khối tổ chức hóa và gắn chặt vào thành mạch Sự ứ trệ tuần hoàn phụthuộc vào tình trạng bất động, áp lực tại chỗ, sốc, suy tim, béo phì, thai nghén

và sự tắc nghẽn trong lòng mạch [44], [45], [46]

1.3.1.2 Tổn thương thành mạch

Tại vị trí mạch bị tổn thương sẽ có sự kết dính tiểu cầu, bạch cầu, các hạt

vi mô với nội mô, nội bào mặc dù có thể không có đáp ứng viêm tại chỗ.Những thay đổi này có thể là nguồn gốc của sự tạo thành huyết khối lan tỏakích hoạt quá trình đông máu nội sinh, giải phóng các yếu tố nội mô hìnhthành huyết khối [46], [47], [53], [54]

1.3.1.3 Trạng thái tăng đông

a Vai trò của các yếu tố hoạt hóa và các chất ức chế đông máu

Các yếu tố hoạt hóa đông máu chuyển prothrombin thành thrombin, khithrombin được sản xuất quá nhiều sẽ gây kết tập tiểu cầu và chuyểnfibrinogen thành fibrin khônh hòa tan

Các yếu tố đông máu khác bình thường được ức chế bởi các chất ức chếsinh lý: antithrombin III, protein S và protein C Thiếu các chất này là yếu tốnguy cơ gây huyết khối, sự thiếu hụt này có thể do di truyền hoặc mắc phải.Yếu tố nguy cơ di truyền bao gồm sự thiếu hụt của các protein chống đôngmáu nội sinh (như antithrombin III, protein C hoặc protein S); hoặc quá nhiềuprotein gây đông máu (như được kết hợp với các yếu tố V Leiden hoặcprothrombin 20210 đột biến), hoặc nồng độ yếu tố VIII, IX và XI.8 mặc dùrối loạn chức năng tiêu sợi huyết bình thường Tăng homocysteine máu cóliên quan với tăng nguy cơ cho cả tĩnh mạch và huyết khối động mạch và cóthể dẫn đến từ enzymopathies, hoặc rối loạn chuyển hóa homocysteine baogồm cả suy thận hoặc thiếu hụt folate, vitamin B12 Tăng homocysteine máu

có tác dụng đa dạng trên thác đông máu; nó gây ra khả năng đề kháng để kíchhoạt protein C, tăng quy mô sản xuất yếu tố và thiệt hại các tế bào nội mômạch máu [48], [49], [50]

b Vai trò của tiêu fibrin

Chất hoạt hóa plasminogen tổ chức được các tế bào nội mạc tổng hợp vàgiải phóng, chuyển plasminogen cố định trên fibrin thành plasmine, chất nàyphá hủy fibrin và chuyển nó thành các sản phẩm thoái hóa của fibrin

1.3.2 Các yếu tố nguy cơ gây ra sự hình thành HKTM

Hình thành HKTMS là sự kết hợp của nhiều yếu tố, các yếu tố này cóthể tạm thời hoặc bền vững, cũng có thể là bẩm sinh hay mắc phải Nhữngyếu tố tạm thời là những yếu tố thúc đẩy (trigger) sự xuất hiện HKTM cấp

(chấn thương, phẫu thuật, điều trị hormone…), các yếu tố bền vững là nhữngyếu tố có tính chất kéo dài, làm tăng khả năng hình thành HKTM (ung thư,hội chứng thận hư, hội chứng phospholipid) Có trường hợp bị HKTM khôngtìm thấy yếu tố nguy cơ, gọi là HKTM vô căn Theo tác giả Rosendaal FR vàcộng sự nghiên cứu 2119 trường hợp HKTMSCD có 57% có ít nhất 1 yếu tốnguy cơ, 43% không có nguy cơ [49].

1.3.2.1 Yếu tố tuổi, giới, chủng tộc

a Tuổi

Nguy cơ HKTMS thường tăng theo độ tuổi, một số nghiên cứu cho thấyrằng tỷ lệ mắc lần đầu HKTMS tăng theo cấp số nhân với độ tuổi, từ một tỷ lệkhông đáng kể (5/100.000 mỗi năm) ở trẻ em, 15 tuổi với các giá trị trongkhoảng 450-600 mỗi 100.000 mỗi năm (0,5%/ năm) giữa các cá nhân trong 80tuổi years Tỷ lệ tăng sau khi 60,1 tuổi Giữa các cá nhân từ 50 đến 59 tuổi,Anderson và cộng sự quan sát thấy một tỷ lệ lần đầu cộng với HKTMS thườngxuyên của 62 trên 100.000 người, trong khi cho bệnh nhân trong phạm vi nàycùng tuổi, Silverstein và cộng sự quan sát thấy một tỷ lệ cao hơn nhiều 122 mỗi100.000 phụ nữ và 147 trên 100.000 ở nam giới trong nghiên cứu báo cáo củaHansson và cộng sự, tỷ lệ quan sát là 132 trên 100.000 dân số độ tuổi 50-59,6[51] Một nghiên cứu thuần tập lớn liên quan đến 1.464.452 trường hợp củaHKTMS kết luận rằng nguy cơ HKTMS có triệu chứng trong vòng 90 ngày saukhi phẫu thuật tăng 9% mỗi năm năm trên 18 tuổi Đối với phẫu thuật khớp hông

và phẫu thuật thần kinh, nguy cơ xuất hiện cao nguyên sau 60 và 80 năm tươngứng và phẫu thuật mạch máu, không có mối quan hệ rõ ràng, có thể là do nhữngthiệt hại mạch máu trực tiếp nâng cao nguy cơ HKTMS bất kể tuổi tác [55]

b Giới

Sự liên quan của HKTMS và giới tính thay đổi tùy theo từng nghiên cứu.Theo một báo cáo năm 2008 của Viện Sức khỏe và Phúc lợi Úc, cho thấy một

tỷ lệ PE và DVT ở phụ nữ cao hơn nam giới cho mọi lứa tuổi người lớn Sựkhác nhau giữa có thể được giải thích bởi phụ nữ phụ thuộc vào một loạt cácyếu tố bao gồm mang thai, mãn kinh và sử dụng các thuốc nội tiết tố, nguy cơHKTMS gia tăng tỷ lệ thuận với tuổi [56].

c. Chủng tộc

Châu Á và Châu Thái Bình Dương có tỷ lệ HKTM thấp hơn Châu Âu,tuy nhiên không có sự khác biệt giữa bệnh nhân Châu Âu gốc Phi và bệnhnhân ngoài Châu Âu Sự khác biệt là do các yếu tố di truyền hơn là mắc phải,tần suất của đột biến yếu tố V Leiden ở bệnh nhân Châu Á thấp hơn bệnhnhân Châu Âu 0,5% so với 5% [57]

Một nghiên cứu dịch tễ trong 30 năm cho thấy tỉ lệ HKTMS có triệuchứng ở phụ nữ da trắng mang thai và sau sinh là 0,200% Điều này bao gồmmột tỷ lệ 0,095% trong và 0.511% sau khi có thai [59] HKTMSCD là mộttrong những nguyên nhân quan trọng là tăng tỷ lệ tử vong trong thời kỳ mangthai Những yếu tố làm tăng nguy cơ tắc mạch trong thời kỳ có thai bao gồm:

ứ trệ tuần hoàn do tĩnh mạch bị chén ép bởi tử cung, phản ứng nội mạch tạichỗ, sự thay đổi hệ thống đông máu như tăng fibrinogen, các yếu tố II, VII,VIII, X Giảm các yếu tố tan máu: protein C, protein S và giảm hoạt động ligiải fibrin [60]

1.3.2.3 Béo phì và hút thuốc lá

Một nghiên cứu ngẫu nhiên 71.729 phụ nữ mang thai và sau sinh thấyrằng: béo phì có liên quan với nguy cơ HKTMS tăng 2,4 - 5,3 lần và tăng

nguy cơ thêm 2,7 lần khi kết hợp với triglyceride máu cao Nguy cơ hơn 14, 9lần [95% CI: 1.5 - 4.9] thuyên tắc phổi so với chỉ 4.4 [95% CI: 1.6 - 11.9] lầnhuyết khối tĩnh mạch sâu, điều đó chỉ ra rằng béo phì có liên quan đến cả haităng nguy cơ HKTMS và kết quả trở nên tồi tệ sau HKTMS Hút thuốc cóliên quan với tăng nguy cơ tổng thể 2,7 lần [61], [62].

1.3.2.4 Du lịch đường dài

Nghiên cứu cho thấy nguy cơ HKTMS du lịch được nhấn mạnh, nguy cơnày tăng theo thời gian của chuyến bay Một nghiên cứu ngẫu nhiên cho thấytỷ lệ mắc HKTMS (có triệu chứng và không có triệu chứng) sau chuyến bayvới thời gian trung bình 7,1 giờ là 3,72% Nguy cơ này ít hơn 23,3 lần khi sửdụng tất áp lực [63]

1.3.2.5 Phẫu thuật và chấn thương

Phẫu thuật và chấn thương, đặc biệt là ở chi dưới được coi là một yếu tốnguy cơ cao cho sự phát triển HKTMS, là hậu quả của ứ máu và tổn thươngtrực tiếp đến các mô mạch máu Nguy cơ HKTMS tăng lên trong khi phẫuthuật hoặc chấn thương có tổn thương nội mô, thúc đẩy quá trình đông máubằng con đường bên ngoài Do đó, những phẫu thuật lớn, phẫu thuật trong ổbụng, thần kinh… làm cho bệnh nhân bất động hoặc xâm hại cao bao gồm cảphụ khoa và phẫu thuật tiết niệu cũng được coi là yếu tố nguy cơ Một nghiêncứu tương lai liên quan đến 947.454 phụ nữ trung niên ở Vương quốc Anh(1996-2001) cho thấy rằng nguy cơ tiến triển HKTMS nhập viện là 70 lầntrong sáu tuần đầu tiên nội trú so với không phẫu thuật Nguy cơ HKTMS liênquan đến phẫu thuật hay chấn thương dường như là không đáng kể ba thángsau khi chấn thương lớn, bao gồm phẫu thuật kết hợp với tổn thương tủy sống

và do đó ba tháng thường được sử dụng như một cắt đánh giá rủi ro sau phẫuthuật [64], [65], [66]

Nguy cơ bị HKTMS cao 58% ở những bệnh nhân chấn thương mà không

dự phòng huyết khối Nguy cơ cao nhất là tổn thương tủy sống (60-100 %) và làthứ ba nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong ở những bệnh nhân, tiếp theo là ởchân và xương chậu gãy xương, đường truyền tĩnh mạch đùi, bất động kéo dài[67], [68] Nguy cơ HKTMS từ phẫu thuật chỉnh hình lớn được so sánh vớinguy cơ sau khi phẫu thuật thần kinh xâm lấn HKTMS không có triệu chứngxuất hiện để phát triển trong một phần tư đến một phần ba bệnh nhân phẫu thuậtthần kinh, với 2-3% HKTMS có triệu chứng nếu không có dự phòng

Bệnh nhân phẫu thuật gan, tụy, dạ dày hoặc phẫu thuật ruột có nguy cơtương đối cao của thuyên tắc phổi ở 0,8-1,7% Vì lý do này phẫu thuật ổ bụng

mở được coi là một nguy cơ lớn [69]

Các loại và thời gian gây mê cũng ảnh hưởng đến tỷ lệ mắc HKTMS.một nghiên cứu hồi cứu bệnh chứng 269 bệnh nhân cho thấy tăng nguy cơHKTMS 3,6 lần ở bệnh nhân có thời gian gây tê lớn hơn 3,5 giờ Tỷ lệ cũngcao hơn với ở bệnh nhân được gây tê ngoài màng cứng [70]

1.3.2.6 Bệnh nội khoa

Nhiều trường hợp HKTMS bị che đậy bởi bệnh khác, chính vì vậy pháthiện HKTMS bị chậm hoặc không được chẩn đoán

a Tiền sử HKTMS và đông máu

Tiền sử bị HKTMS là một trong những yếu tố dự báo nguy cơ quantrọng nhất cho bệnh nhân, tăng nguy cơ 6 lần tăng nguy cơ sau khi bất kỳphẫu thuật có tiền sử gia đình HKTMS thì làm tăng nguy cơ 4-12 lần Mộtngười có tiền sử gia đình HKTMS và thiên hướng di truyền có thể chịu nguy

cơ tăng 64 lần khi trải qua phẫu thuật so với một người không có tiền sử giađình và yếu tố di truyền [71]

Đông máu mắc phải Đông máu di truyền

b Suy tĩnh mạch và giãn tĩnh mạch

Còn ít nghiên cứu về mối liên quan giữa giãn tĩnh mạch và HKTMS,thường liên quan đến phụ nữ có thai, béo phì

c Suy tim, rung nhĩ

Suy tim trái, giảm tưới máu mô do đó suy tim là một yếu tố nguy cơHKTMS độc lập của phẫu thuật, tình trạng bất động hoặc ung thư Điều nàyđặc biệt quan trọng trong giai đoạn suy tim mất bù do sự tăng ứ dịch Nguy cơthuyên tắc huyết khối tĩnh mạch có mối tương quan nghịch với suy tim, tâmthất trái phân suất tống máu (LVEF) Sự gia tăng 5% nguy cơ HKTMS thìgiảm 18% trong LVEF 1/10 các trường hợp tử vong do thuyên tắc phổi có liênquan đến bệnh nhân suy tim, chính vì vậy dự phòng HKTMS đầy đủ ở nhữngbệnh nhân suy tim có thể làm giảm đáng kể số người chết do HKTMS [72].Rung nhĩ là một nguyên nhân chính gây HKTMS, chủ yếu là NMN thiếumáu cục bộ Sự co nhanh và thiếu sự điều phối của cơ tim tâm nhĩ gây ra bởi

sự kích thích thường xuyên có thể dẫn đến huyết khối, có thể nhồi máu Mộtnghiên cứu khám nghiệm 23,796 tử thi có đến 4,0% nhồi máu phổi xuất phát

từ tim phải Một nguy cơ HKTMS tăng gấp đôi có liên quan đến rung nhĩ,tăng nguy cơ nhồi máu phổi ở bệnh nhân rung nhĩ Rung nhĩ chiếm khoảng15-20% của tất cả đột quỵ, nguy cơ cao HKTMS biến chứng mà không cầndùng thuốc chống đông máu Vì lý do này, điều trị chống đông được bảo hànhcho những bệnh nhân bị rung tâm nhĩ [73], [74], [75]

d Nhiễm trùng, viêm và bệnh phổi

Một nghiên cứu cho thấy có 29,4 bệnh nhân vào viện vì nhiễm trùnghoặc bị HKTMS Một nghiên cứu khác ngẫu nhiên, thử nghiệm mù đôi đã chỉ

ra rằng nhiễm trùng cấp tính và bệnh đường hô hấp mỗi yếu tố nguy cơ độclập hiện nay là 1,26 và 1,5 lần tương ứng cho HKTMS Nhiễm trùng ngực vàtoàn thân xuất hiện làm tăng nguy cơ này lên đến 1,75-1,95 lần Nguy cơ caoliên quan là do nhiễm trùng và viêm dẫn đến gây đông máu thay đổi trong đó

có một 4-5 lần tăng biểu hiện trong yếu tố mô và giảm thrombomodulin vàprotein C phản ứng, liều thấp điều trị heparin không phân đoạn đã đượcchứng minh từ ngẫu nhiên, mù đôi, thử nghiệm đa trung tâm đã giảm nguy cơ

ở những bệnh nhân có dự phòng từ 26% không có dự phòng đến 4% với liều

dự phòng và thời gian thích hợp [76], [77], [78]

e Nhồi máu não và nhồi máu cơ tim

NMN, đặc biệt là khi kết hợp với liệt nửa người là một nguy cơ rất caoHKTMS, lên đến 75% những bệnh nhân này phát triển HKTMS và 20% pháttriển nhồi máu phổi mà không điều trị dự phòng, khoảng 25% tử vong trongđột quỵ cấp có HKTMS Nghiên cứu PREVAL là một nghiên cứu mở đatrung tâm ngẫu nhiên, 1.762 bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính,trong đó phát hiện ra rằng 10% bệnh nhân phát triển HKTMS và 0,15% pháttriển nhồi máu phổi sau khi dùng thuốc một lần mỗi ngày 40mg enoxaparin,

so với lần lượt là 17% và 0.90% cho 5.000 IU heparin không phân đoạn mỗimười hai giờ Thời gian điều trị dự phòng cho cả các đại lý là 10 + / - 4 ngày.Hơn nữa, không có sự khác biệt trong sự xuất hiện của xuất huyết (8%) hoặctần số xuất huyết nội sọ có triệu chứng (1%) [79], [80]

Nghiên cứu ESSENCE đã chứng minh rằng enoxaparin làm giảm cả hainhồi máu động mạch và huyết khối tĩnh mạch Nghiên cứu tính hiệu quả và antoàn của dưới da Enoxaparin trong NMCT không có sóng Q, nghiên cứuESSENCE (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q wave

Coronary Events) đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi liên quan đến 10 quốc gia

đã kết luận enoxaparin làm giảm tần số cơn đau thắt ngực tái phát, nhồi máu

cơ tim và tử vong ở những bệnh nhân không ổn định, thường xuyên hoặckhông sóng Q.72, 73 kết quả tương tự đã chứng minh với việc sử dụngenoxaparin khi được sử dụng trong điều trị nhồi máu cơ tim cấp tính có STchênh mà Bệnh nhân Không đủ điều kiện tái tưới máu (TETAMI) study [81]

f Bệnh đái tháo đường và hội chứng thận hư

Mặc dù bệnh tiểu đường không được công nhận như là một yếu tố nguy

cơ độc lập lớn cho HKTMS , phân tích hồi cứu đã cho thấy rằng các biếnchứng của đái tháo đường có nguy cơ cao Hiện tượng ketoacidosis sẽ làmgia tăng nguy cơ huyết khối động mạch và đến một mức độ nhỏ hơn, huyếtkhối tĩnh mạch [75]

Hội chứng thận hư có nguy cơ HKTMS và huyết khối tĩnh mạch thận(RVT), cả hai đều có thể dẫn đến tắc mạch phổi Cơ chế chính xác trong đóhội chứng thận hư thúc đẩy tăng đông máu là không rõ Nó được giả thuyếtrằng các protein như là kết quả của các mô thận hư hỏng thúc đẩy sự gia tăngbài tiết thận của các protein ức chế đông máu huyết tương và tăng nồng độcủa von Willebrand Factor Điều này cũng thúc đẩy kết tập tiểu cầu và do đó

cả hai động mạch và huyết khối tĩnh mạch được các biến chứng của điều kiệnnày Warfarin đã tìm thấy là liệu pháp hiệu quả nhất để phòng ngừa và điều trịRVT, tuy nhiên sự an toàn và hiệu quả của phương pháp điều trị khác nhau đãkhông được đánh giá với lớn thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên Heparinsđược yêu cầu với liều lượng tương đối cao do sự tăng antithrombin III mức độquan sát thấy ở những bệnh nhân này.

Yếu tố nguy cơ HKTMS ở bệnh nhân hội chứng thận hư mà không điềutrị dự phòng [82], [83]

HKTM thận

NM phổi

Nhồi máu phổi liên quan HKTM thận

Nhồi máu phổi không liên quan HKTM thận

h Thuốc gây huyết khối

Nghiên cứu bệnh chứng cho thấy liên quan giữa các các loại thuốc vàHKTMS Tăng nguy cơ HKTMS liên quan đến việc sử dụng của oestrogen đãđược nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, những thử nghiệm đối chứng giảdược mù đôi Bằng chứng tương tự đã được công bố gồm raloxifene vàtamoxifen Các tác nhân kích thích tạo hồng cầu làm tăng nguy cơ HKTMSbằng cách tăng hematocrit và độ nhớt của máu Tỷ lệ liên quan của VTE ởnhững bệnh nhân sử dụng tamoxifen là 1,7% - 3,5% ở những bệnh nhân ungthư không di căn và lên đến 8,4% bệnh nhân ung thư di căn, các thuốc có thểgây HKTMS: Amytriptylin, Risperidon, haloperidon, Erythropoietin,fenofibrat, estrogen…Mức độ nguy cơ còn phụ thuộc vào tuổi, liều lượng,thời gian sử dụng, các bệnh kèm theo [86], [87], [88]

1.4 Chẩn đoán huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới

1.4.1 Các yếu tố lâm sàng

Bệnh nhân HKTMS có thể có ít các triệu chứng hoặc triệu chứng khôngđiển hình và đặc điểm lâm sàng mà thường bị lẫn vào các bệnh cảnh khác Chỉ

có khoảng 25% bệnh nhân có biểu hiện các triệu chứng tương đương với chẩnđoán HKTMS Vì chẩn đoán lâm sàng là không nhạy và không đặc hiệu, bướcđầu tiên trong việc đánh giá một bệnh nhân nghi ngờ HKTMS vẫn là dựa vàotiền sử, các yếu tố nguy cơ và khám thực thể, biểu hiện lâm sàng Tổng hợp cácphân tích do Anand thực hiện cho thấy độ nhạy của lâm sàng trong chẩn đoánHKTMSCD giao động từ 60 -96%, độ đặc hiệu thay đổi từ 20% - 72% Đểchẩn đoán HKTMS không thể chỉ dựa vào các dấu hiệu lâm sàng [13]

Triệu chứng HKTMS có thể có: đau , sưng , đau dọc theo đường đi củacác tĩnh mạch, ban đỏ, hoặc tím tái Những triệu chứng này là do tắc nghẽntĩnh mạch hoặc viêm quanh mạch , nhưng triệu chứng này cũng có thể gặp ởnhững bệnh nhân bị viêm tắc tĩnh mạch nông , viêm mô tế bào , vỡ u nangBaker , và bệnh cơ xương khác Vì vậy nếu bệnh nhân không có các yếu tốnguy cơ HKTMS thì khả năng HKTMS giảm Ngược lại, nếu bệnh nhân cómột hoặc nhiều yếu tố nguy cơ HKTM thì khả năng HKTMS tăng lên Yếu tốnguy cơ quan trọng đối với huyết khối tĩnh mạch bao gồm bệnh ác tính, phẫuthuật lớn gần đây hoặc chấn thương, nhập viện gần đây, bất động kéo dài,mang thai, sử dụng tác nhân kích thích tố, và đông máu Béo phì, hút thuốc,

và khoảng cách dài chuyến bay là yếu tố nguy cơ yếu [89], [90]

1.4.2 Các yếu tố nguy cơ

Có đến 80% bệnh nhân mắc HKTMS không có triệu chứng lâm sàng nênviệc chờ đợi có dấu hiệu lâm sàng có thể là quá muộn Biến chứng tắc mạchphổi đôi khi không có triệu chứng nhưng lại đe dọa tính mạng bệnh nhân vàkhi đã có tắc mạch phổi mới phát hiện có HKTMSCD Các triệu chứng lâmsàng chỉ giúp gợi ý chẩn đoán HKTMSCD có triệu chứng và chẩn đoán xác

định nên dựa vào cận lâm sàng và các xác suất gặp HKTMSCD bằng cáchphân tầng các yếu tố nguy cơ.

1.4.3 Cận lâm sàng

1.4.3.1 D-Dimer

D – Dimer là sản phẩm ly giải của fibrin nội sinh Xét nghiệm dươngtính khi D – Dimer > 500ng/ml

Xét nghiệm âm tính có tác dụng loại trừ thuyên tắc HKTM cấp Giá trị

dự báo âm tính = 99%, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ mắcHKTMSCD thấp hoặc trung bình

Xét nghiệm có thể dương tính trong các trường hợp tắc động mạch, ungthư, nhiễm khuẩn huyết, sốc, có thai… do vậy giá trị dự báo dương tính thấp.Nghiên cứu cho thấy D – Dimer giảm tính đặc hiệu theo tuổi, D – Dimergiúp loại trừ 2/3 bệnh nhân < 40 tuổi nhưng chỉ có thể loại trừ được 5% bệnhnhân > 80 tuổi Một nghiên cứu khác cho thấy xét nghiệm còn có thể áp dụngcho bênh nhân đến 79 tuổi

Theo Đặng Vạn Phước nghiên cứu dọc 304 bệnh nhân vào viện vì bệnhnội khoa cấp tính thấy rằng nồng độ D-dimer trên nhóm bệnh nhân không cóHKTMS là 589 ng/ml Trên nhóm bênh nhân có HKTMS, nồng độ D-dimertrung bình là 816 ng/ml (p < 0,001) Giá trị ngưỡng của D-dimer trong chẩnđoán HKTMS trên nhóm bệnh nhân nôi khoa có nguy cơ là 500ng/ml độnhạy = 77,8%, độ chuyên biệt = 42,8%, giá trị tiên đoán dương = 33,2%, giátrị tiên đoán âm = 84,1%, HKTMS được loại trừ hoàn toàn khi nồng độ D-dimer thấp dưới ngưỡng chẩn đoán 500 ng/ml [92]

Thời gian bán hủy của D-dimer là khoảng 48 giờ D-dimer tăng cáongoài sự hiện diện của HKTM và ĐM, còn tăng trong trường hợp khác với sựhình thành fibrin trong không gian mạch máu hay tái hấp thu sản phẩm thoáihóa từ không gian ngoại mạch (ví dụ như máu tụ dưới da, vết thương phẫu

thuật, hoại tử da, bỏng lớn, tràn dịch màng phổi, cổ trướng) Tăng D-dimertrong nhiều bệnh khác (DIC, u, đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơtim, nhiễm trùng, suy thận và gan, bệnh nhân phẫu thuật) Chính vì vậy xétnghiệm D-Dimer là không đặc hiệu cho HKTMS [98]

1.4.3.2 Siêu âm Doppler tĩnh mạch

Siêu âm Doppler là kỹ thuật không xâm lấn để đánh giá tĩnh mạch đùitrong và tĩnh mạch khoeo có độ nhạy cảm và đặc hiệu cao, có thể thực hiệnnhanh chóng, thực hiện tại giường đặc biệt bệnh nhân nằm tại khoa hồi sứcviệc di chuyển bệnh nhân đi chẩn đoán cực kỳ khó khăn và bất tiện, đây là kỹthuật rẻ tiền có thể thực hiện được tại mọi chỗ mọi nơi, mọi lúc để đánh giá,siêu âm có độ chính xác cao, thực tiễn và đơn giản, rẻ tiền, vô hại, và nó có thểlặp lại không có giới hạn Nó cho phép biết được hình ảnh của hệ thống tĩnhmạch (thành mạch và các van) và lưu lượng máu trong điều kiện tĩnh hoặcđộng Giá trị tiên đoán dương tính là 97% không ép, 98% khi có đè ép Độnhạy với HKTMS ở tĩnh mạch bắp chân là 50 đến 70% Chính xác hơn trên BN

có triệu chứng và HKTMS ở đùi, ở bẹn hoặc phía dưới gối Kết quả kém trênbệnh nhân không triệu chứng với độ nhạy là 54%, độ đặc hiệu 91%, giá trịchẩn đoán dương tính là 83%, giá trị chẩn đoán âm tính là 69% [98], [101]

là phương pháp thăm dò xâm lấn, liên quan đến việc tiêm thuốc cản quang vàtốn kém Vì vậy, hiện nay ở Việt Nam phương pháp này ít được thực hiện, kể

cả ở các bệnh viện lớn [99]

1.4.3.4 Chụp CLVT đa dãy (MSCT)

Có giá trị chẩn đoán HKTMS, các bệnh khác, các biến chứng Tuy nhiênphương pháp này giá thành cao, không phải lúc nào cũng thực hiện được, đặc biệt là những bệnh nằm điều trị tại khoa HSTC, bệnh nhân thở máy…

1.5 Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới

1.5.1 Thuốc chống đông

Thuốc chống đông là điều trị chính của HKTMSCD cấp để ngăn ngừa sựlan rộng của huyết khối cũng như sự tái phát sớm và muộn của HKTMS

Thuốc chống đông nên được chỉ định càng sớm càng tốt khi bệnh nhân

bị HKTMSCD, có thể lựa chọn điều trị ban đầu HKTMS các loại thuốc chốngđông sau:

1 Heparin TLPT thấp, tiêm dưới da, không cần theo dõi

2 Heparin không phân đoạn (Heparin thường), truyền tĩnh mạch, có theo dõi

3 Heparin thường, tiêm dưới da, có theo dõi

4 Heparin thường tiêm dưới da dựa vào cân nặng, không phải theo dõi

5 Fondaparinux, tiêm dưới da, không theo dõi

Các khuyến cáo hiện hành đều yêu cầu bắt đàu phối hợp cả Heparin vàkháng vitamin K ngay từ thời điểm chẩn đoán, dừng Heparin khi INR đã đạtmục tiêu ≥ 2,0 (đích INR là 2,5, tức là thay đổi trong khoảng 2,0 – 3,0) trong

ít nhất 24 giờ

Heparin trọng lượng phân tử thấp (TLPTT) có dược động học dễ kiểmsoát và sinh khả dụng lớn hơn Heparin không phân đoạn, có thể dung đườngtiêm dưới da 1 hoặc 2 lần mỗi ngày, điều chỉnh liều theo cân nặng mà khôngphải làm xét nghiệm theo dõi ở phần lớn bênh nhân Heparin TLPTT an toàn

và hiệu quả điều trị dự phòng [95,96] chống lại HKTMS ở những bệnh nhânkhoa và ngoại khoa Trong thử nghiệm ngăn ngừa các bệnh, bệnh nhân bịbệnh cấp được phân ngẫu nhiên để nhận hoặc dưới da (sc) Dalteparin 5000 IU

mỗi ngày một lần (od) hoặc giả dược Tỷ lệ mắc HKTMS đã giảm từ 4,96%(nhóm dùng giả dược) đến 2,77% (nhóm Dalteparin), P = 0.0015 [97].

Đã có nhiều thử nghiệm thuốc đánh giá hiệu quả và an toàn khác nhau trong việc phòng ngừa và điều trị HKTMS [93], [94]

Thuốc chống đông chỉ định điều trị HKTMS ở Australia:

Nhóm

thuốc Tên thuốc Chỉ định Liều dùng

Đường dùng

10 mg IV bolus, sau đó 90mg IV

tĩnh mạch Streptokinase

250 000 IU IV hơn 30 phút, sau đó 100 000 IU mỗi giờ trong

24 đến 48 giờ.

Heparin không phân đoạn

T/H cấp tính (tối thiểu 5 ngày) cho đến khi INR 2-3 đạt được với warfarin Hoặc đơn trị liệu dài hạn nếu warfarin chống chỉ định

Bolus 80 U / kg, sau đó truyền liên tục hoặc IV bolus (bd hoặc TDS)

Tĩnh mạch hoặc dưới da TLPT

thấp

và điều trị lâu dài.

5mg uống od trong 2 ngày sau đó điều chỉnh liều hàng ngày theo INR (mục tiêu INR 2-3).

Uống

Điều chỉnh liều theo cân nặng, chức năng thận, có thai

1.5.2 Các biện pháp khác

1.5.2.1 Đặt lưới lọc tĩnh mạch chủ dưới (hoặc tĩnh mạch chủ trên)

Được chỉ định khi có chống chỉ định dung thuốc chống đông (nguy cơchảy máu) hoặc phối hợp với thuốc chống đông ở bệnh nhân HKTMSCD cấp.Chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu quả của đặt lưới lọc tĩnh mạch chủdưới đơn độc, nghiên cứu PREPIC là nghiên cứu có nhóm chứng ngẫu nhiên

và đơn trung tâm đánh giá hiệu quả của đặt filter tĩnh mạch chủ dưới vĩnhviễn kết hợp với thuốc chống đông ở bệnh nhân HKTMSCD cấp có nguy cơnhồi máu phổi cao Kết quả thu được sau 2 năm và 8 năm từ nghiên cứu này

đã giúp cho sự hình thành chỉ định đặt filter ở bệnh nhân HKTMSCD, khiđang chảy máu nếu bệnh nhân HKTMSCD cấp hoặc tắc mạch phổi thì nênchỉ định đặt filter tạm thời, khi đã an toàn thì lại điều trị chống đông

1.5.2.2 Phẫu thuật lấy huyết khối

Chỉ áp dụng cho bệnh nhân bị HKTM tầng chậu đùi đến sớm trước 7ngày, toàn trạng tốt, có đầy đủ trang thiết bị kỹ thuật Trong một nghiên cứungẫu nhiên trên 63 bệnh nhân, khi so sánh nhóm bệnh nhân được phẫu thuậtlấy huyết khối tĩnh mạch chậu – đùi kèm theo đặt một cầu nối động – tĩnhmạch tạm thời, phối hợp với điều trị chống đông và nhóm điều trị chống đôngđơn thuần cho thấy: sau 6 tháng, 5 năm, 10 năm tĩnh mạch chậu thông tốt,phù và loét chi dưới giảm hơn

1.6 Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu

Triệu chứng HKTMS không rõ ràng, không đặc hiệu do đó chẩn đoánbệnh thường muộn hoặc không được chẩn đoán nhưng biến chứng nặng nề.Đặc biệt là bệnh nhân HSCC có yếu tố nguy cơ cao, hạn chế các phương phápchẩn đoán, bị che lấp bởi các bệnh khác, tỷ lệ tử vong cao

HKTMS là một nguyên nhân quan trọng gây bệnh tật và tử vong có thểphòng ngừa được Thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên cho thấy điều trị dựphòng bằng thuốc làm giảm huyết khối tĩnh mạch sâu (nguy cơ tương đối RR

= 0,46; 95% khoảng tin cậy CI, 0,36-0,59) và thuyên tắc phổi (RR = 0,49,95% CI, 0,33-0,72 ) với một xu hướng không có ý nghĩa đối với chảy máu(RR = 1,36; 95% CI, 0,80-2,33) Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH)

và heparin không phân đoạn đều hiệu quả trong việc ngăn ngừa huyết khốitĩnh mạch sâu (RR = 0,85, 95% CI, 0,69 - 1,06) và thuyên tắc phổi (RR =1,05; 95% CI, 0,47-2,38), nhưng LMWH được ưu tiên vì ít gây chảy máu (RR

= 0,45; LMWH 95% CI, 0,23-0,85) [102]

1.6.1 Các biện pháp cơ học

Các biện pháp cơ học được dùng cho các bệnh nhân có nguy cơ chảymáu cao (như sau phẫu thuật thần kinh, sau xuất huyết nội sọ) hoặc ở mộtbệnh nhân đang có hiện diện của một tổn thương chảy máu, chẳng hạn nhưxuất huyết do loét đường tiêu hóa hoặc dị dạng mạch máu đường tiêu hóa.

1.6.1.1 Tập vận động, vận động liệu pháp

Tập vận động cần áp dụng cho tất cả các bệnh nhân có thể đi lại được

vì là biện pháp đơn giản, chi phí thấp, cải thiện được tình trạng ứ trệ tuầnhoàn và cả tình trạng sức khỏe bản thân người bệnh

Vận động liệu pháp đối với các bệnh nhân nằm lâu tại giường, ít hoặckhông đi lại được do mệt mỏi vì suy kiệt ở giai đoạn cuối của bệnh hoặc vìtác dụng phụ của phương pháp điều trị cần vận động thụ động hoặc kê caochi dưới

1.6.1.2 Quấn băng chun, đeo tất áp lực y khoa

Việc quấn băng chun hay đeo tất áp lực y khoa (áp lực 30 – 40 mmHg)với áp lực tăng dần từ gốc đến ngọn chi có tác dụng tăng lưu lượng máu trongcác tĩnh mạch, ngăn cản sự ứ trệ tuần hoàn tĩnh mạch giúp làm giảm sự hìnhthành huyết khối

do đó làm tăng hoạt động tiêu sợi huyết nội sinh

Băng ép khí nén ngắt quãng hầu như không có tác dụng phụ trên bệnhnhân, do đó nên được sử dụng ở các bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao màthuốc chống đông không được sử dụng Tuy nhiên băng ép khí nén liên tục

chống chỉ định ở những bệnh nhân có thiếu máu cục bộ chi dưới do bệnhmạch máu ngoại biên Ngoài ra có một số giả thuyết cho rằng các bệnh nhân

đã được nghỉ ngơi tại giường hoặc bất động trong một thời gian lớn hơn 72giờ mà không có biện pháp dự phòng nào khác có thể có nguy cơ bật cục máuđông ra khỏi vi trí hình thành của nó tạo thành emboli khi dùng băng ép khínén ngắt quãng

1.6.2 Dùng thuốc kháng đông: có thể dùng đường tiêm hoặc đường uống

1.6.2.1 Heparin chưa phân đoạn (UFH):

Cơ chế chống đông của heparin: Bình thường antitrombin III tronghuyết tương phản ứng chậm chạp với thrombin và các yếu tố đông máu IX, X,

XI, XII đã hoạt hóa và làm mất tác dụng của các yếu tố này Khi có mặt củaheparin, heparin tạo phức hợp với antitrombin III , phức hợp này thúc đẩynhanh phản ứng giữa antitrombin với trombin và các yếu tố đông máu Kếtquả là các yếu tố chống đông được hoạt hóa nhanh, làm mất khả năng chuyểnfibrinogen thành fibrin

- Liều dung: Heparin không phân đoạn 5000 đơn vị/ lần x 2-3 lần/ ngày

- Đường dùng: Tiêm dưới da

Tuy nhiên, khi dùng heparin không phân đoạn vẫn có biến chứng chảymáu và giảm tiểu cầu Khi sử dụng trên những BN có nguy cơ chảy máu (loét

dạ dày, giãn tĩnh mạch thực quản…) cần thận trọng Trong thời gian sử dụngphải theo dõi chặt chẽ số lượng tiểu cầu, khi có dấu hiệu tụt tiểu cầu phảidừng thuốc ngay

1.6.2.2 Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH):

LMWH có nhiều ưu điểm hơn so với UFH:

- LMWH gắn với protein plasma ít hơn nên tác dụng chống đông có thể

dự báo đúng hơn, không cần xét nghiệm theo dõi điều trị

- Gắn với đại thực bào ít hơn, thải trừ chủ yếu qua thận, thời gian bánhủy dài hơn nên chỉ cần tiêm dưới da 1-2 lần/ ngày mà liều lượng ítthay đổi.

- Gắn với tiểu cầu ít hơn nên ít gây giảm tiểu cầu hơn

Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi của bệnh nhân trải qua phẫuthuật thay khớp háng, giảm tiểu cầu do heparin xảy ra trong 9/332 bệnh nhân(2,7%) khi sử dụng UFH Trong khi đó không có bệnh nhân nào giảm tiểu cầu

do heparin ghi nhận được trên 333 bệnh nhân sử dụng LMWH Tỷ lệ mắcbệnh giảm tiểu cầu do Heparin gây ra do sử dụng LMWH là ít hơn đáng kể sovới UFH (OR 0,10 , 95% CI 0,01-0,2)[7]

Một số biệt dược được sử dụng trên thị trường là Lovenox (Enoxaparin),Fragmin (Dalteparin), Fraxiparin (Nadroparin).[7]

- Liều dùng: 40mg (4.000 đơn vị anti-Xa, 0.4 ml), 1lần/ ngày (theo ACCP)

- Đường dùng: tiêm dưới da

- Thời gian: tiêm đến khi bệnh nhân đi lại được trung bình khoảng 10 ngày

1.6.2.3 Fondaparinux:

Fondaparinux là thuốc kháng trombin mới, ức chế chọn lọc yếu tố Xhoạt hóa (Xa), bản chất là pentasaccharide – cấu trúc có liên quan đến vị trígắn của antitrombin của heparin Thuốc này được lựa chọn đặc biệt khi bệnhnhân bị giảm tiểu cầu do heparin

- Liều dùng: Fondaparinux 2,5mg một lần / ngày (0,5ml)

- Đường dùng: tiêm dưới da

- Thời gian dùng: cho đến khi bệnh nhân đi lại được, trung bình 5-9 ngày

1.6.2.4 Thuốc uống:

- Thuốc kháng vitamin K như warfarin hoặc acenocoumarol, trước đâyđược dùng điều trị và phòng huyết khối sau nghẽn mạch (sau khi đã dùngheparin có hiệu quả); dùng làm giảm nguy cơ tử vong do nhồi máu cơ tim,

giảm các biến chứng huyết khối – nghẽn mạch sau nhồi máu cơ tim Tuynhiên tác dụng chống đông của nhóm này chậm, nguy cơ chảy máu cao, phảixét nghiệm theo dõi chỉ số INR và khó kiểm soát vì khoảng an toàn hẹp nênhiện nay ít được sử dụng hơn.

- Rivaroxaban (Xarelto) là thuốc chống đông đường uống thế hệ mới,

có tác dụng chọn lọc và trực tiếp ức chế yếu tố Xa, không phải theo dõi INR.Thuốc được chuyển hóa ở gan, đào thải ở thận nên thận trọng sử dụng ởnhững bệnh nhân suy gan, suy thận (khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân

có độ thanh thải creatinin < 30ml/ phút)

Liều lượng: Rivaroxaban 10mg x 1 viên / ngày

- Dabigatran: nhóm ức chế yếu tố IIa, viên 110 mg

1.6.2.5 Chống chỉ định dùng thuốc kháng đông:

- Suy thận nặng

- Suy gan nặng

- Xuất huyết não

- Tình trạng xuất huyết đang tiến triển (Ví dụ: xuất huyết do loét dạ dày

tá tràng)

- Tiền sử xuất huyết giảm tiểu cầu, nhất là xuất huyết giảm tiểu cầu doheparin

- Dị ứng thuốc kháng đông

- Rối loạn đông máu bẩm sinh hay mắc phải

1.6.2.6 Các trường hợp cần thận trọng khi dùng thuốc:

- Chọc dò tủy sống

- Đang dùng các thuốc kháng đông (ví dụ: aspirin, clopidogrel,warfarin với INR>2 )

- Số lượng tiểu cầu <100.000/mm

- Tăng huyết áp nặng chưa được kiểm soát