SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ HIVAIDS

HIV, viết đầy đủ bằng tiếng Anh là Human Immunodeficiency Virus, là một loại retrovirus thuộc họ Retroviridae, có dạng hình cầu, kích thước khoảng 100 nm. Đích tấn công của HIV là tế bào CD4 và các đại thực bào, do đó gây suy giảm miễn dịch cho cơ thể. HIV là căn nguyên của bệnh AIDS (Acquired ImmunoDeficiency Syndrome, hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải) hiện được coi là căn bệnh thế kỷ với sự gia tăng rất nhanh. Theo UNAIDS WHO, cứ mỗi ngày trên thế giới có thêm 14.000 người nhiếm HIV mới, trong đó trẻ em khoảng 2.000.

Chương 10

SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ HIV/AIDS

MỤC TIÊU

1 Liệt kê được những đặc tính dược lý của các thuốc kháng HIV (ARV).

2 Trình bày được nguyên tắc thiết lập phác đồ điều trị HIV/AIDS.

3 Liệt kê và phân tích được những phác đồ điều trị HIV/AIDS hàng 1 và hàng 2 cho nngười lớn theo hướng dẫn của Bộ Y tế Việt nam 2005.

MỞ ĐẦU

HIV, viết đầy đủ bằng tiếng Anh là Human Immuno-deficiency Virus, là một loại retrovirus thuộc họ Retroviridae, có dạng hình cầu, kích thước

khoảng 100 nm Đích tấn công của HIV là tế bào CD4 và các đại thực bào, do

đó gây suy giảm miễn dịch cho cơ thể HIV là căn nguyên của bệnh AIDS(Acquired Immuno-Deficiency Syndrome, hội chứng suy giảm miễn dịch mắcphải) hiện được coi là căn bệnh thế kỷ với sự gia tăng rất nhanh TheoUNAIDS & WHO, cứ mỗi ngày trên thế giới có thêm 14.000 người nhiếmHIV mới, trong đó trẻ em khoảng 2.000

Tại Việt nam, ca nhiễm HIV đầu tiên được phát hiện tháng 12 năm

1990 Số luỹ tích đến 31 tháng 12 năm 2005 là 104.111, trong đó số ca AIDS

là 17.289 và tử vong là 10.071 Như vậy đại dịch HIV/AIDS đe doạ mạngsống của hàng vạn người trong đó đối tượng 20 đến 29 tuổi chiếm 15% năm

1993 đã tăng đến 62% vào cuối năm 2002 Ước tính đến 2010, số người nhiễmHIV sẽ là 350.970 trong đó số chuyển sang AIDS là 112.227

HIV có 2 loại: HIV-1 gặp ở phần lớn các trường hợp nhiễm HIV cònHIV-2 gặp chủ yếu ở Tây Phi Thuốc điều trị HIV có tác dụng khángretrovirus gọi là ARV (Anti Retro Virus) Việc sử dụng thuốc kháng retrovirus(ARV) trong điều trị HIV/AIDS sẽ giúp kéo dài và nâng cao chất lượng cuộcsống cho bệnh nhân Tuy nhiên, đây là một nhóm thuốc có đặc tính tác dụngrất phức tạp, có phạm vi điều trị hẹp, nhiều tác dụng không mong muốn và lạirất đắt tiền, do đó nguyên tắc chỉ định và hướng dẫn sử dụng điều trị có nhiềuđiểm khác biệt so với việc điều trị các nhóm bệnh thông thường Để giúp dược

sĩ lâm sàng thực hiện nhiệm vụ tư vấn về sử dụng thuốc, chuyên đề này nhằm

cung cấp các thông tin liên quan đến thuốc và tư vấn sử dụng thuốc ARV chođối tượng là người lớn Các thông tin về phác đồ điều trị chủ yếu lấy từ các

nguồn "HIV/AIDS Treatment Information Service 2000", eTG update 2006 và

"Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị nhiễm HIV của Bộ Y tế 7/3/2005

1 NHỮNG KIẾN THỨC CƠ BẢN LIÊN QUAN ĐẾN HIV/AIDS

1.1 Phân loại giai đoạn lâm sàng ở bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS

- Lâm sàng giai đoạn I :

Giai đoạn này kéo dài từ 3 đến 8 tuần Bệnh nhân mặc dù đã nhiễmHIV nhưng không có triệu chứng Hoạt động vẫn ở mức độ bình thường (mức

độ I) Đây là giai đoạn cửa sổ, nếu lấy máu để truyền trong giai đoạn này sẽ

dễ bị nhiễm HIV, mặc dù đã làm các xét nghiệm sàng lọc

- Lâm sàng giai đoạn II :

Giai đoạn này kéo dài 3 tháng đến 10 năm hoặc dài hơn Có thể sụt <10% trọng lượng cơ thể Có một số biểu hiện nhiễm trùng nhẹ tại da và niêmmạc (nấm họng, viêm góc miệng ), có thể gặp Zona, nhiễm trùng đường hôhấp trên tái phát (viêm xoang do vi khuẩn); tuy nhiên hoạt động vẫn bìnhthường (mức độ II)

- Lâm sàng giai đoạn III :

Bệnh nhân sụt trên 10% trọng lượng cơ thể Bắt đầu gặp các biểu hiệnlâm sàng ồ ạt: tiêu chảy mạn tính , sốt kéo dài không rõ nguyên nhân trên 1tháng, nhiễm Candida ở miệng, có lao phổi trong vòng 1 năm trở lại, nhiễm vikhuẩn nặng: viêm phổi, viêm cơ có mủ Hoạt động mức độ III: nằm liệtgiường < 50% số ngày trong tháng trước đó

- Lâm sàng giai đoạn IV:

Đây là giai đoạn biểu hiện hội chứng AIDS trên lâm sàng: sụt > 10%trọng lượng cơ thể cộng với tiêu chảy mạn tính, sốt kéo dài không rõ nguyên

nhân trên 1 tháng Hội chứng AIDS đầy đủ bao gồm các triệu chứng trên,

kèm theo 1 hoặc nhiều biểu hiện sau:

+ Các bệnh nhiễm trùng cơ hội đặc trưng cho suy giảm miễn dịch như

viêm phổi do Pneumocytis jiroveci, bệnh Toxoplasma ở não, nhiếm nấm

Cryptococcus ngoài phổi, bệnh do Cytomagalovirus (CMV) Đây là nhữngbệnh ít xảy ra ở cơ thể có đáp ứng miễn dịch bình thường.

+ Nhiễm trùng do các căn nguyên thông thường: nếu gặp ở người nhiễmHIV thì có khuynh hướng nặng hơn, tần suất cao hơn và triệu chứng thường

không điển hình như nhiễm Herpes simplex virus (HSV), nhiễm lao

+ Ung thư hoá: Ung thư phát sinh ở những hệ thống ít xảy ra ung thư ởnhững người có đáp ứng miễn dịch bình thường, ví dụ như ung thư hệ lympho:hạch to dạng Kaposi’s sarcoma, u lympho không Hodgkin

+ Biểu hiện trực tiếp của nhiễm HIV: bệnh não do HIV, bệnh tuỷ doHIV, bệnh thần kinh: liệt, rối loạn tâm thần, sa sút trí tuệ, rối loạn cảm giácnóng lạnh, rối loạn vận động ảnh hưởng đến sinh hoạt hàng ngày Hoạt độngmức độ IV: nằm liệt giường > 50% số ngày trong tháng trước đó

1.2 Phân loại bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS theo chỉ số xét nghiệm:

Biểu hiện đặc hiệu nhất là trong huyết thanh có kháng thể đặc hiệukháng HIV hoặc kháng nguyên của HIV Bên cạnh đó vì HIV phá huỷ hệ miễnnhiễm của cơ thể, diệt CD4 nên đây là chỉ số thường dùng để phân loại mức

độ bệnh Bình thường số lượng T-CD4 từ 500 - 1500/mm3 ở giai đoạn đầu(kéo dài khoảng 5 - 10 năm), bệnh nhân chưa có triệu chứng vì cơ thể chưa bịmất hoàn toàn sức chống đỡ với các tác nhân nhiễm trùng Số lượng T-CD4giảm tương ứng với mức độ suy giảm miễn dịch Triệu chứng lâm sàng chỉ bắtđầu khi tế bào TCD4 giảm < 200/mm3; đây là giai đoạn suy giảm miễn dịchnặng, lúc đó nhiễm trùng cơ hội và ung thư bắt đầu xuất hiện Nếu không cóxét nghiệm T-CD4, có thể tính tổng số tế bào lympho thay thế: được coi là suygiảm miễn dịch nặng khi tổng số tế bào lympho < 1.200 tế bào/mm3 Ngoài

ra, số lượng lympho toàn phần cũng giảm; tỉ lệ TCD4/T-CD8 < 1 (bìnhthường 1,5 - 2,5) ở giai đoạn muộn, số lượng hồng cầu, tiểu cầu, bạch cầu

B ng 10.1 V trí tác d ng c a các thu c ARV hi n có ảng 10.1 Vị trí tác dụng của các thuốc ARV hiện có ị trí tác dụng của các thuốc ARV hiện có ụng của các thuốc ARV hiện có ủa các thuốc ARV hiện có ốc ARV hiện có ện có

Chu trình nhân lên của

Từ cơ chế tác dụng của các ARV có thể thấy: Các thuốc ARV hiện naykhông ngăn cản được quá trình thâm nhập của HIV vào tế bào người bệnh màchỉ ngăn cản quá trình hình thành virus mới, cũng không ngăn cản được quátrình phóng thích virus ra khỏi tế bào Bệnh nhân phải dùng thuốc suốt đời vìluôn còn lại một số virus nằm trong các tế bào không hoạt động và tế bào ở tổchức thần kinh (ARV không thâm nhập được qua hàng rào máu não) Bảng 2trình bày các thuốc ARV hiện đang lưu hành

B ng 10.2 M t s thu c ARV hi n ang l u h nh ảng 10.1 Vị trí tác dụng của các thuốc ARV hiện có ột số thuốc ARV hiện đang lưu hành ốc ARV hiện có ốc ARV hiện có ện có đang lưu hành ưu hành ành

NRTI (Nucleosid Reverse Transcriptase Inhibitors)

NNRTI (Non Nucleosid Reverse Transcriptase Inhibitors)

PI (Protease Inhibitors)

Thuốc phối hợp

d4T-FDC

d4T + 3TC + NVP

Ghi chú:

Các ARV có thể tác dụng chỉ với một trong 2 loại HIV hoặc cả 2:

NNRTI chỉ có tác dụng với HIV-1 còn NRTI và IP tác dụng cả HIV-1 và

B ng 10.3 Các thông s d ảng 10.1 Vị trí tác dụng của các thuốc ARV hiện có ốc ARV hiện có ưu hànhợc động học của các NRTI đang lưu hànhột số thuốc ARV hiện đang lưu hành c ng h c c a các NRTI ọc của các NRTI ủa các thuốc ARV hiện có

Nhìn chung, sinh khả dụng (SKD) các ARV nhóm NRTI dạng uống

khá cao; chất có SKD thấp nhất là didanosin cũng có SKD khoảng 40% Thời

gian bán thải từ huyết tương (T1/2/ HT) của các NRTI đều ngắn nhưng điềunày ít ảnh hưởng đến độ dài tác dụng vì các ARV phân bố mạnh vào trong tếbào.

Khả năng thâm nhập qua hàng rào máu não của các NRTI đều tốt, ví dụmức zidovudin trong dịch não tuỷ bằng 55% trong huyết tương

Các NRTI chuyển hoá phần lớn qua gan Zidovudin bị liên hợpglucuronic tại gan và bài xuất 80% qua nước tiểu ở dạng này, trái lạilamivudin lại bài xuất chủ yếu qua ống thận ở dạng còn hoạt tính, chỉ khoảng10% chuyển hoá qua gan Stavudin bài xuất qua thận khoảng 40% ở dạngkhông biến đổi với 2 cơ chế: lọc qua cầu thận và bài tiết qua ống thận; 60%còn lại được chuyển hoá qua gan Abacavir hầu như bị chuyển hoá hoàn toànbởi gan, 83% bài xuất qua nước tiểu ở dạng đã chuyển hoá, chỉ khoảng 2%dạng còn hoạt tính, một tỷ lệ nhỏ bài xuất qua phân

Như vậy hính ảnh chuyển hoá của các NRTI rất đa dạng và do đó chứcnăng gan-thận là cần phải tính đến khi lựa chọn thuốc

2.2.2 Các NNRTI

Hiện có 3 thuốc thuộc nhóm NNRTI được lưu hành Tóm tắt một sốthông số dược động học của NNRTI được trình bày trong bảng 4

B ng 10.4 Các thông s d ảng 10.1 Vị trí tác dụng của các thuốc ARV hiện có ốc ARV hiện có ưu hànhợc động học của các NRTI đang lưu hànhột số thuốc ARV hiện đang lưu hành c ng h c c a các NNRT ọc của các NRTI ủa các thuốc ARV hiện có

Các thuốc nhóm NNRTI đều chuyển hoá chủ yếu qua cyt P450,nevirapin qua CYP 3A4 còn efavirenz qua CYP 3A4 và CYP 2C6 Kiểutương tác do các NNRTI có thể là gây cảm ứng hoặc kìm hãm hệ cyt P450

Do đặc tính chuyển hoá này, các ARV có thể gặp tương tác bất lợi với nhiều

thuốc cùng chuyển hoá qua hệ enzym này Lượng bài xuất của ARV ở dạng

không biến đổi qua thận không đáng kể

2.2.3 Các PI

Hiện có 6 thuốc thuộc nhóm PI được lưu hành Tóm tắt một số thông số

dược động học của NNRTI được trình bày trong bảng 5

B ng 10.5 Các thông s d ảng 10.1 Vị trí tác dụng của các thuốc ARV hiện có ốc ARV hiện có ưu hànhợc động học của các NRTI đang lưu hànhột số thuốc ARV hiện đang lưu hành c ng h c c a các PI ọc của các NRTI ủa các thuốc ARV hiện có

Thông số Amprenavir Indinavir Nelfinavir* Ritonavir Saquinavir Lopinavir

Ghi chú: Nelfinavir (Viracept) bị rút khỏi thị trường châu Âu 5/6/2007

theo quyết định của EMEA (European Medicines Agences)

Bảng 5 cho thấy SKD của PI là thấp và dao động: SKD của

Saquinavir chỉ 4% với dạng nang cứng và 12% với nang mềm; amprenavir và

nefinavir có SKD cao hơn nhưng dao động rất nhiều giữa các dạng thuốc

Về chuyển hoá, các PI đều chuyển hoá mạnh ở gan qua hệ cyt P450

(CYP 3A4) và đều là các chất kìm hãm mạnh enzym gan, do đó việc kê đơn

các thuốc này phải thận trọng do hậu quả tương tác với chính nó hoặc thuốc

phối hợp

2.3 Tác dụng không mong muốn và cách xử trí

2.3.1 Tác dụng không mong muốn (ADR)

ADR là trở ngại lớn nhất khi sử dụng thuốc ARV cho điều trị

HIV/AIDS Không chỉ những ADR nặng như viêm tuỵ, gan nhiễm mỡ, suy

tuỷ mà cả những ADR nhẹ nhưng do dùng lâu dài cũng thành nghiêm trọng

như ỉa chảy, buồn nôn Ngay cả một số ADR nhẹ như dị ứng mẩn đỏ ở da tuy không ảnh hưởng đến sức lao động nhưng gây mặc cảm cho bệnh nhân do

lo sợ mọi người biết mình dùng thuốc ARV May mắn là đa số các ADRthường chỉ gặp ở những tuần đầu và hầu hết tự khỏi sau khoảng 4 - 5 tuần màkhông cần xử trí

Tỷ lệ ADR tăng khi gặp tương tác thuốc Theo nhiều nghiên cứu công

bố, tỷ lệ bệnh nhân phải ngừng thuốc trong năm đầu điều trị bằng liệu phápHAART do ADR là 40% Bản thân bệnh nhân với bệnh mắc kèm (gan, thận,tiểu đường, rối loạn lipid máu ) cũng làm tăng nguy cơ ADR và làm trầmtrọng thêm các tai biến do dùng thuốc Điều trị ARV là phải dùng thuốcsuốt đời trong khi chế độ ăn uống cũng ảnh hưởng đến tỷ lệ gặp và mức độtrầm trọng của ADR Trong 3 nhóm thuốc thì nhóm PI có tỷ lệ gây ADR caonhất và các ADR của nhóm này cũng thường ở mức độ nghiêm trọng

B ng 10.6 M t s ADR nghiêm tr ng c a các ARV ảng 10.1 Vị trí tác dụng của các thuốc ARV hiện có ột số thuốc ARV hiện đang lưu hành ốc ARV hiện có ọc của các NRTI ủa các thuốc ARV hiện có

Abacavir Như ADR chung, ngoài ra: Phản ứng quá mẫn (sốt,

đau đầu, đau cơ, đau bụng ) ( Không được dùng lạinếu đã gặp vì có thể tử vong

Didanozin Như ADR chung, ngoài ra: Viêm tuỵ, ỉa chảy, buồn

nôn, bệnh lý thần kinh ngoại biên (5-12%, tăng nguy

cơ nếu dùng cùng stavudin), viêm tuỵ (1-9%) Lamivudin Như ADR chung, ngoài ra: Rối loạn chức năng gan,

thiếu máu, giảm bạch cầu đa nhân trung tính, viêmtuỵ (hiếm)

Stavudin Như ADR chung, ngoài ra: Bệnh lý thần kinh ngoại

vi (5-24%), viêm tuỵ (hiếm)

Tenofovir Như ADR chung, ngoài ra: Mệt mỏi, đau đầu, ỉa

chảy, buồn nôn, nôn Có thể gây suy thận và rối loạnđiện giải

Zalcitabin Như ADR chung, ngoài ra: Bệnh lý thần kinh ngoại

vi, loét miệng, viêm tuỵ (hiếm)Zidovudin Như ADR chung, ngoài ra: Buồn nôn, nôn (ngay sau

khi uống), thiếu máu, giảm bạch cầu đa nhân trung

tính, đau cơ, bệnh lý cơ

NNRTIs

ADR chung cho cả

nhóm

Ban da, rối loạn chức năng gan, sốt

Efavirenz ADR chung, ngoài ra: các rối loạn thần kinh tâm thần

(mất ngủ, ác mộng, tâm trạng thất thường); Thườngdiễn ra trong vài tuần đầu và tự mất đi sau vài ngàyhoặc vài tuần (Nên uống về đêm hoặc cùng với thuốc

an thần nhẹ)

Protease Inhibitors (PIs)

ADR chung cho cả

nhóm

Rối loạn phân bố mỡ*, tăng đường huyết, tăng lipdhuyết (hay gặp nhất với ritonavir), rối loạn chức nănggan

Amprenavir Như ADR chung, ngoài ra: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy,

ban đỏ, dị cảmIndinavir Như ADR chung, ngoài ra: Sỏi thận, buồn nôn, tăng

bilirubin huyết

Ritonavir

Như ADR chung, ngoài ra: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy

Nelfinavir Như ADR chung, ngoài ra: Iả chảy, buồn nôn, khó

chịu ở đường tiêu hoá (10-30%)Ritonavir Như ADR chung, ngoài ra: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy,

dị cảmSaquinavir Như ADR chung, ngoài ra: Iả chảy, buồn nôn, đau

vùng thượng vịGhi chú:

* Rối loạn phân bố mỡ bao gồm sự tích luỹ mỡ ở một số bộ phận cơ thểnhư ngực, gáy, bụng nhưng lại tiêu mỡ ở các chi và mặt Tuy nhiên sự tiêu

mỡ gặp nhiều với các dẫn chất thimidin như stavudin, zidovudin

** Không được dùng lại thuốc với bệnh nhân đã gặp phản ứng quá mẫn

vì nguy cơ tử vong

2.3.2 Cách xử trí khi gặp ADR:

Để hạn chế ADR, cần phải:

- Nắm rõ tiền sử bệnh tật và tiền sử dị ứng thuốc cũng như các thuốc

mà bệnh nhân đang dùng dùng trước khi kê đơn

- Khám kỹ lâm sàng và làm các xét nghiệm cận lâm sàng trước khi lựachọn phác đồ Những bệnh nhân có bệnh gan, thận, tiểu đường, tăng lipidmáu, bệnh cơ quan tạo máu phải được lưu ý để tránh các thuốc làm tổn hạithêm các cơ quan này.- Lựa chọn thuốc phù hợp để tránh tác dụng phụ lên cơquan bị bệnh, ví dụ không kê zidovudin cho người có bệnh ở cơ quan tạomáu, tránh các thuốc gây dị ứng với người có cơ địa dị ứng như mề đay,hen

- Hạn chế tối đa số thuốc kê mỗi lần khi điều trị bệnh

- Theo dõi chặt chẽ bệnh nhân định kỳ trong quá trình điều trị để xử tríkịp thời khi các ADR kéo dài hoặc nghiêm trọng

- Trong một số trường hợp, phối hợp thuốc nhằm giảm liều lượng cũnggóp phần hạn chế ADR, ví dụ Kaletra là biệt dược phối hợp Lopinavir vàRitonavir nhằm lợi dụng tương tác kìm hãm CYP3A4 để hạn chế liều (bìnhthường nếu dùng đơn độc liều của ritonavir là 600mg/ngày trong khi nếu dùngphối hợp thì chỉ còn 200mg/ngày)

- Có thể chọn giờ uống thuốc để hạn chế bớt ADR, ví dụ:

+ Một số ADR ở đường tiêu hoá như buồn nôn, nôn có thểgiảm nếu uống thuốc lúc ăn Tuy nhiên, điều này không được làm nếu thức ănảnh hưởng đến hấp thu thuốc

+ Cho bệnh nhân uống thuốc trước khi ngủ ban đêm để giảm bớttác dụng kích thích, bồn chồn

Hầu hết các ADR do ARV gây ra gặp nhiều trong tháng đầu điều trị rồigiảm dần sau khoảng 4 - 5 tuần mà không cần ngừng thuốc hoặc xử trí Vì vậyphải giải thích rõ cho bệnh nhân để họ chấp nhận và yên tâm điều trị, không

tự ý ngừng thuốc mà phải liên hệ chặt chẽ với bác sĩ điều trị để được tư vấn

B ng 10.7 Các tác d ng không mong mu n (ADR) v cách x trí ảng 10.1 Vị trí tác dụng của các thuốc ARV hiện có ụng của các thuốc ARV hiện có ốc ARV hiện có ành ử trí

tăng

Xử trí

Bệnh lý thần - Đau đầu, mất - Viêm tuỵ, - Lưu ý ở

(d4T)

kinh ngoại vi(TKNV)

ngủ, ban đỏ

- Loạn dưỡng

mỡ, ỉa chảy,buồn nôn

nhiễm toanlactic kèmthoái hoá mỡgan

- Phối hợp

thuốc cócùng ADR(didanosin)hoặc các chấtkìm hãmCYP3A4

BN có tiềnsử

- Tránh yếu

tố nguy cơ

do phối hợpthuốc

Lamivudine

(3TC, Epivir)

- Đau đầu,mất ngủ, mệtmỏi

- Ban đỏ

- Buồn nôn

TKNV, nhiễmtoan lactickèm thoái hoá

mỡ gan (tỷ lệ

stavudin) HIVtiến triển

phối hợp vớithuốc cócùng ADR

- Lưu ý ở

BN có tiềnsử

- Tránh yếu

tố nguy cơ

do phối hợpthuốc

Efavirenz

(EFV,

Stocrin)

- Đau đầu,mất ngủ, ácmộng, khótập trung, lúlẫn

- Ban đỏ,buồn nôn, ỉachảy

- Hội chứngStevens-

Johnson,

- ý định tự vẫn

- ADR giảmdần saukhoảng 4tuần

- Uống trướckhi ngủ

Zidovudine

(AZT,

Retrovir)

Đau đầu, mệtmỏi, buồnnôn

- ức chế tuỷxương, thiếumáu, giảmbạch cầu trung

- Uống khi

ăn với bữa

ăn ít chấtbéo nếu

- Nhiếm toanlactic kèmthoái hoá mỡgan, bệnh lý

cơ vân

buồn nôn

- Nếu có dấuhiệu ức chếtuỷ xương:phải ngừngcho đến khihồi phụcmới đượcdùng lạiDidanosine

(DDI, Videx)

Đau đầu, mấtngủ, buồnnôn, ỉa chảy

Viêm tuỵ,

TKTƯ, nhiễmtoan lactickèm thoá hoá

mỡ gan, bệnh

lý võng mạc

-Phải ngừngnếu gặpADR trầmtrọng nhưviêm tuỵ

Viêm tuỵ, tăngnguy cơ xuấthuyết, tăngtransaminase

Bất thường

về chuyểnhoá lipid,tăng glucosehuyết

- Giám sátchặt bệnhnhân có tiền

sử bệnh gan

đường, rốiloạn lipidmáu

- Thay đổichế độ ăn(giảm mỡ)

- Ngừngthuốc nếucần

Hầu hết các ADR do ARV gây ra gặp nhiều trong tháng đầu điều trị rồigiảm dần sau khoảng 4 tuần mà không cần ngừng thuốc hoặc xử trí Vì vậyphải giải thích rõ cho bệnh nhân để họ chấp nhận và yên tâm điều trị, không

tự ý ngừng thuốc mà phải liên hệ chặt chẽ với bác sĩ điều trị để được tư vấn

2.4 Tương tác thuốc

2.4.1 Tương tác thuốc ARV với thuốc khác

Thuốc ARV không chỉ gây tương tác với thuốc khác mà còn chịu tươngtác do thuốc khác gây ra (Bảng 8) Cơ chế tương tác rất đa dạng, có thể là cáctương tác dược lực học, trong đó phối hợp các thuốc có cùng độc tính là haygặp nhất về cơ chế tương tác dược động học thì 2 giai đoạn hay gặp tương tácnhất là hấp thu và chuyển hoá Trong 3 nhóm thuốc ARV được dùng,nhóm NNRTI và đặc biết là PI gây nhiều tương tác thuốc nhất, trong đó chủyếu là theo cơ chế tương tác trên giai đoạn chuyển hoá (cảm ứng và ức chếcyt.P450 tại gan)

Didanosin với các dạng bào chế có tá dược NaHCO3 (viên nhai, bộtpha dung dịch uống cho trẻ em) lại hay gây tương tác do chính chất kiềm cótrong tá dược của thuốc này

Hậu quả do phối hợp thuốc mang lại rất khó đoán trước vì nhiều khibản thân các ARV vừa là thuốc gây tương tác lại vừa là thuốc chịu tương tác.May mắn là tương tác gây hậu quả nghiêm trọng buộc phải chống chỉ địnhkhông nhiều Nếu những thuốc điều trị bệnh gặp phải trong quá trình dùngARV được dùng với thời gian ngắn thì chỉ cần theo dõi chặt chẽ trong quátrình điều trị Bảng 8 liệt kê những tương tác của thuốc ARV gây ra với thuốckhác

Bảng 10.8 Tương tác của ARV và thuốc khác

(S p x p tên thu c theo v n ABC) ắp xếp tên thuốc theo vần ABC) ếp tên thuốc theo vần ABC) ốc ARV hiện có ần ABC)

Diazepam Tăng nồng độ và t1/2 của thuốc (2)Efavirenz, nevirapine,

dexamethasone

Tăng nồng độ và t1/2 của thuốc (1)

Delavirdine Tăng nồng độ và t1/2 của thuốc (1)Saquinavir Có thể giảm nồng độ cả 2 thuốcAmlodipine, dapsone,

felodipine, quinidine,tacrolimus, tricyclicantidepressants,

verapamil

Tăng nồng độ và t1/2 của thuốc (2)

Delavirdine

Alprazolam,midazolam, triazolam

Tăng nồng độ và t1/2 của thuốc (2)

 tăng an thần và dãn cơCisapride Tăng nồng độ và t1/2 của thuốc (2)

 kéo dài QTClarithromycin,

amprenavir, saquinavir

Tăng nồng độ và t1/2 của thuốc (1)

 Tăng độc tínhD/c Ergotamin Tăng nồng độ và t1/2 của thuốc (2)Các chất kháng H2 và

chẹn bơm proton

Do thuốc (2) tăng pH dạ dày nên làmgiảm hấp thu thuốc (1)  Không phốihợp

Didanosin (dạng bàochế có tá dượcNaHCO3 (viên nhai,bột pha dung dịch uốngcho trẻ em)

Rifampicin, rifabutin - Thuốc (1) làm giảm chuyển hoá

thuốc (2) tăng độc tính thuốc (2)

- Thuốc (2) làm tăng chuyển hoá, do đógiảm nồng độ thuốc (1)  giảm hiệuquả thuốc (1)

Dapsone, quinolones,itraconazole capsules,ketoconazole

Do dạng bào chế của didanosin có tádược NaHCO3 (viên nhai, bột phadung dịch uống cho trẻ em) nên gâykiềm hoá dịch vị  giảm hấp thu thuốc(2)  Uống cách nhau 1h

Ganciclovir Giảm bài xuất thuốc (1) qua thận

 tăng độc tínhIndinavir Tương tác do chất kiềm trong tá dược

của didanosin như nêu trênTenofovir Tăng nồng độ thuốc (1)  tăng độc

tính  giảm liều thuốc (1) và theo dõiđiều trị chặt chẽ

Efavirenz

Amprenavir,caspofungin, indinavir,lopinavir, saquinavir

Tăng nồng độ và t1/2 của các thuốc (2)

Cisapride Tăng nồng độ và t1/2 của thuốc (2) 

Kéo dài QTDẫn chất ergos Tăng nồng độ và t1/2 của thuốc (2) 

tăng độc tínhMidazolam, triazolam Tăng nồng độ và t1/2 của thuốc (2) 

tăng tác dụng an thần và dãn cơNelfinavir, ritonavir Tăng nồng độ và t1/2 của thuốc (2) 

tăng độc tínhRifampicin Giảm nồng độ thuốc (1)

Indinavir

Delavirdine Tăng nồng độ thuốc (1)  tăng độc

tínhEfavirenz, Nevirapine Giảm nồng độ thuốc (1)  giảm hiệu

quả điều trịNelfinavir Tăng nồng độ cả thuốc (1) và (2)Didanosin Tương tác do chất kiềm trong tá dược

của didanosin như nêu trên  giảmhấp thu thuốc (1)

Lamivudine Zidovudine Tăng độc tính trên hệ tạo máu  theo

dõi công thức máu hàng thángLopinavir

+Rtonavir

Efavirenz Giảm nồng độ thuốc (1)  xem xét

khả năng phải tăng liều thuốc (1)Nevirapine Giảm nồng độ lopinavir

Nelfinavir

Amiodarone, quinidine Tăng nồng độ và t1/2 của thuốc (2) 

Kéo dài khoảng QTEfavirenz Giảm nồng độ thuốc (1)  xem xét khả

năng phải tăng liều thuốc (1)Chẹn kênh Ca++ Tăng nồng độ thuốc (2)Delavirdin Tăng nồng độ thuốc (1)

Indinavir Tăng nồng độ cả thuốc (1) và (2) 

tăng độc tính

Nevirapine

Amprenavir, indinavir,lopinavir, saquinavir

Giảm nồng độ các thuốc (2)

Ketoconazole Tăng nồng độ thuốc (1) và giảm nồng

độ thuốc (2)Rifampicin Giảm nồng độ các thuốc (1)

loạn nhịp timAmiodarone,

lignocaine

Tăng nồng độ thuốc (2)  tăng nguy

cơ loạn nhịp timD/c ergos Tăng nồng độ thuốc (2)  tăng độc

tínhDextropropoxyphene,

fentanyl, tramadol

Tăng nồng độ thuốc (2)  tăng độctính

Carbamazepine,phenytoin,phenobarbitone

Rifampicin Giảm nồng độ các thuốc (1)  mất tác

dụng kháng virus  không phối hợpMacrolides - ritonavir và amprenavir có thể làm

tăng nồng độ erythromycin

- lopinavir và ritonavir có thể làm tăngnồng độ clarithromycin

- ritonavir và saquinavir có thể làmtăng nồng độ azithromycin

Các chất ức chế HMC- Tăng nồng độ thuốc (2), trong đó:

CoA reductase(Simvastatin,

atorvastatin,fluvastatin, pravastatin)

- Simvastatin có thể gây bệnh lý cơ vàtiêu cơ vân  chống chỉ định

- Hậu quả với các chất còn lại ít hơn Thận trọng  Cũng có tài liệu chốngchỉ định phối hợp với tất cả các statinKetoconazole,

itraconazole

indinavir, saquinavir bị tăng nồng độ giảm liều indinavir nhưng không cầnchỉnh liều với saquinavir

- Amprenavir, lopinavir, ritonavir làmtăng nồng độ thuốc (2)  giảm liềuthuốc (2)

Ritonavir Tăng nồng độ thuốc (1)  tăng ADRSildenafil Tăng nồng độ thuốc (2)  nguy cơ tụt

huyết áp và cương đau dương vậtCyclosporin,

tacrolimus

Amprenavir, lopinavir làm tăng nồng

độ thuốc (2)  theo dõi nồng độ máucủa thuốc (2)

Ritonavir

Amiodaron, quinidin Tăng nguy cơ kéo dài QTClarithromycin Tăng ADR của thuốc (2)Efavirenz Tăng nồng độ cả thuốc (1) và (2)Các protease Inhibitor

Zidovudin

Ganciclovir Tăng độc tính trên máu của thuốc (1)

 giảm liều hoặc ngừng thuốc (1)Lamivudin Thường dùng phối hợp mặc dù độc

tính trên máu tăng  theo dõi số lượnghồng cầu hàng tháng trong 3 tháng đầuLorazepam Oxazepam Tăng sinh khả dụng thuốc (1)

Paracetamol Tăng nguy cơ độc tính trên gan và

giảm bạch cầu trung tínhVancomycin Tăng nguy cơ giảm bạch cầu trung tính

2.4.2 Tương tác thuốcARV với thức ăn

Thuốc ARV có phạm vi điều trị hẹp đòi hỏi phải rất thận trong trongnhững trường hợp có thể gây thay đổi nồng độ thuốc trong huyết tương Việc

sử dụng thuốc ARV là suốt đời làm cho nguy cơ gặp tương tác vởi thức ăn và

đồ uống là khó tránh khỏi Bảng 9 trình bày tương tác của thuốc ARV vớithức ăn và hướng dẫn giờ uống thuốc so với bữa ăn

B ng 10.9 T ảng 10.1 Vị trí tác dụng của các thuốc ARV hiện có ưu hànhơng tác thuốc ARV - thức ăn và hướng dẫn giờ uống ng tác thu c ARV - th c n v h ốc ARV hiện có ức ăn và hướng dẫn giờ uống ăn và hướng dẫn giờ uống ành ưu hànhớng dẫn giờ uống ng d n gi u ng ẫn giờ uống ờ uống ốc ARV hiện có

thu c ốc ARV hiện có

ăn đến sinh khả dụng

Giờ uống thuốc

so với bữa ăn

Efavienz Tăng khi thức ăn nhiều

chất béo (50 - 70%) 30ph đến 1h trước khi ăn

Lamivudine +

Lamivudin + Zidovudin

Lopinavir + Ritonavir > 50% Khi ăn hoặc sau ăn

Zalcitabine > 50 % 30ph đến 1h trước khi ăn

Nhìn chung những thuốc ARV được tăng hấp thu nhờ bữa ăn đều đượclợi dụng bữa ăn nhằm tăng sinh khả dụng Tuy nhiên nếu chỉ tăng khi bữa ăn

có nhiều chất béo thì lại phải uống xa bữa ăn vì như vậy sinh khả dụng sẽ rấtthất thường và có nhiều khi gây nguy hiểm (efavirenz) Những thuốc không bịảnh hưởng bởi thức ăn có nhiều lợi thế vì an toàn hơn và dễ chọn giờ uốngthuốc hơn Những trường hợp này có thể lợi dụng bữa ăn để làm giảm kích

ứng (nếu có) Từ ảnh hưởng của bữa ăn để quyết định giờ uống thuốc so vớibữa ăn rất phức tạp, không giống như những thuốc thường dùng khác, do đócần tuân thủ nghiêm ngặt hướng dẫn sử dụng (Bảng 14).

2.4.3 Cách hạn chế tương tác bất lợi

- Phải nắm vững tất cả các thuốc bệnh nhân đang điều trị, kể cả cácthuốc không kê đơn để tránh tương tác thuốc có thể gặp phải

- Hạn chế tối đa số thuốc trong mỗi lần kê đơn

- Giám sát chặt chẽ những trường hợp có tương tác bất lợi để kịp thời

xử trí (giảm liều, thay thuốc )

- Không được kê đơn những thuốc có tương tác chống chỉ định

- Phải tuân thủ giờ uống thuốc so với bữa ăn nhằm tránh việc tăng hoặcgiảm nồng độ của thuốc theo dự kiến của nhà sản xuất

3 ĐIỀU TRỊ

3.1 Nguyên tắc điều trị

Có 4 nguyên tắc cần tuân thủ:

1/ Phải dùng thuốc ARV suốt đời

2/ Hạn chế ADR trước mắt và lâu dài

3/ Không được dùng 1 hoặc 2 thuốc mà phải phối hợp ít nhất 3 thuốc(HAAT)

4/ Phải luôn bảo đảm nồng độ điều trị của thuốc ARV trong máu

1 Phải dùng thuốc ARV suốt đời:

Thuốc ARV không chữa khỏi bệnh HIV/AIDS mà chỉ ngăn chặn sựphát triển HIV, nhờ đó giúp bảo toàn và tăng cường hệ thống miễn dịch Nếungừng thuốc, bệnh sẽ chuyển thành AIDS Các nghiên cứu về ngừng ARV chothấy tải lượng virus tăng lại rất nhanh: sau 1,6 đến 2,2 ngày đã tăng gấp đôi vàsau khoảng 10- 20 ngày thì quay trở lại số lượng trước khi điều trị Liệu phápHAAT càng hiệu quả thì quá trình "bật ngược" càng mạnh Chính vì vậy việcquyết định khi nào bắt đầu sử dụng thuốc rất quan trọng Các nghiên cứu chothấy dùng thuốc sớm ngay khi mới phát hiện cũng không có lợi vì:

- Ở giai đoạn này bệnh nhân vẫn sinh hoạt bình thường và quá trình này

có thể kéo được khoảng 10 năm