Bệnh loét dạ dày tá tràng là bệnh phổ biến trên thế giới và Việt nam. Tỷ lệ mắc bệnh chiếm từ 3 4% dân số, có những nơi chiếm đến 10% ; ở miền Bắc Việt Nam là 5,6% dân số có triệu chứng của bệnh này.Loét dạ dày tá tràng là một bệnh mạn tính, diễn biến có tính chu kỳ, gặp ở nam giới nhiều hơn nữ giới, loét tá tràng nhiều hơn loét dạ dày.
Trang 1CHƯƠNG 8: SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ
LOÉT DẠ DÀY-TÁ TRÀNG
MỤC TIÊU
1 Trình bày được cơ chế bệnh sinh, triệu chứng lâm sàng của bệnh loét
dạ dày tá tràng (DDTT).
2 Nêu được nguyên tắc và mục đích điều trị.
3 Trình bày đặc tính dược lý của một số nhóm thuốc : antacid, kháng thụ thể H2, chẹn bơm proton
1 ĐẠI CƯƠNG
Bệnh loét dạ dày tá tràng là bệnh phổ biến trên thế giới và Việt nam Tỷ
lệ mắc bệnh chiếm từ 3 - 4% dân số, có những nơi chiếm đến 10% ; ở miền Bắc Việt Nam là 5,6% dân số có triệu chứng của bệnh này
Loét dạ dày tá tràng là một bệnh mạn tính, diễn biến có tính chu kỳ, gặp
ở nam giới nhiều hơn nữ giới, loét tá tràng nhiều hơn loét dạ dày
1.1 Chức năng sinh lý của dạ dày
Chức năng nội tiết: Niêm mạc dạ dày tá tràng sản xuất một số hormon đưa vào máu như gastrin, serotonin, somatostantin
Chức năng ngoại tiết: Niêm mạc dạ dày tiết ra 15-20 ml dịch/kg/24giờ, thành phần chủ yếu là acid chlohyđri (HCl) và pepsin
Trong những thập kỷ gần đây, dựa trên những thành tựu về sinh lý học, sinh học phân tử, hình thái bệnh học và các ngành khoa học khác, người ta đã chứng minh rằng: Các yếu tố ức chế và kích thính tiết dịch vị, ngoài vai trò của vỏ não và các trung tâm của hệ thần kinh thực vật, còn nhờ các hormon của các tuyến nội tiết, hormon trong dạ dày ruột, các enzym sinh học
Các tuyến chính ở dạ dày là các đơn vị cấu trúc chủ yếu, đảm bảo sự bài tiết của HCl và pepsin Trong tuyến này, ngoài tế bào (TB) bìa tiết HCl và
TB chính tiết pepsin, còn có một số TB tiết ra các hormon như:
- TB niêm mạc nhầy bài tiết mucin
- TB ruột Ec bài tiết serotonin
- TB giống TB ruột Ecl bài tiết histamin
- TB A bài tiết glucagon
Trang 2- TB D bài tiết somatostantin.
- TB G bài tiết gastrin
Một số hormon nội tiết có vai trò kích thích chức năng ngoại tiết của dạ dày (gastrin tăng cao gây loét dạ dày tá tràng)
1.2 Bệnh căn và bệnh sinh của loét dạ dày tá tràng
Bệnh loét dạ dày tá tràng đã đựoc biết đến từ hàng nghìn năm trước đây Trong nhiều thế kỷ qua, đã có nhiều công trình nghiên cứu mô tả chi tiết
về các triệu chứng lâm sàng và các đặc điểm tổn thương giải phẫu bệnh lý ổ loét Nhiều giả thuyết về bệnh sinh của bệnh loét dạ dày tá tràng đã được đề xuất như thuyết về rối loạn thần kinh thực vật của G Berrgman (1913), thuyết
vỏ não nội tạng của K.M Bukov và I.T Kursin (1952), thuyết "stress" của H Selye (1953) Có nhiều giả thuyết đưa ra để giải thích cở chế hình thành ổ loét, nhưng không có một cơ chế duy nhất cho bệnh loét Quan điểm hiện nay cho rằng có thể xem bệnh loét dạ dày tá tràng có nhiều cơ chế và nhiều nguyên nhân gây ra
Nhiều công trình nghiên cứu trên thực nghiệm và lâm sàng đã nêu ra nhiều thuyết về cơ chế sinh bệnh, nhưng cho đến nay bệnh căn bệnh sinh của loét dạ dày tá tràng vẫn chưa được giải quyết một cách rõ ràng và thống nhất Vấn đề này vẫn là một đề tài được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm và làm sáng tỏ
Đối với tiêu hóa thì HCl rất cần thiết cho tiêu hóa nhưng cũng là tác nhân gây bệnh loét dạ dày tá tràng Cơ sở của việc tạo ổ loét ở niêm mạc dạ dày là quá trình phá hủy mô do dịch dạ dày có độ toan cao và hoạt tính phân giải protein khi dinh dưỡng tại chỗ bị rối loạn Khả năng tạo ổ loét tăng lên khi
sự tiếp xúc của dịch dạ dày có độ toan cao với niêm mạc bảo vệ của hàng rào
đã bị suy giảm chức năng
Năm 1938, Doenger đã phát hiện trong dạ dày tá tràng của một số tử thi
có vi khuẩn, nhưng mãi đến năm 1983 Marshall và Warren mới nuôi cấy thành công và chứng minh vai trò gây bệnh của vi khuẩn sống trong niêm mạc dạ
dày được gọi là Helicobacter pylori (HP).
HP là trực khuẩn hình xoắn có kích thước 0,4 - 3 micron, có từ 4 - 6 lông mảnh ở một đầu Nhờ có cấu trúc xoắn và các lông này, HP có khả năng
di chuyển luồn sâu dưới lớp nhầy của bề mặt niêm mạc dạ dày Dưới kính hiển
vi điện tử Daoy Lafaix (1988) đã quan sát thấy HP bám vào màng đỉnh của TB
Trang 3biểu mô phủ hoặc ở giữa khe liên TB làm gẫy các cầu nối liên TB biểu mô, gây viêm và hoại tử TB
HP tiết ra các enzym: Catalase, oxydase, urease, phosphatase kiểm, glutamin tranferase, lipase, protease Trong các enzym nói trên, đáng chú ý nhất là urease
HP sản sinh trong môi trường acid một lượng urease rất lớn, chỉ có HP sống được trong môi trường acid mạnh của dạ dày (pH = 1-2) Sự hiện diện của enzym này đồng nghĩa với sự có mặt của HP Enzym urease phân hủy urea trong dạ dày thành amoniac và acid carbonic Chính NH4 cùng với nhiều sản phẩm khác sẽ phân hủy chất nhầy HP còn sản xuất ra các độc tố làm hoạt hóa bạch cầu đa nhân, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, giải phóng ra các chất trung gian hóa học như: Interleukin (IL1, IL6, IL8) và các yếu tố hoại tử u làm cho quá trình viêm nhiễm nặng: TB biểu mô phù nề, hoại tử, long tróc, tiếp đến là sự tác động của acid và pepsin gây viêm trợt tạo thành ổ loét
Ngày nay, người ta cho rằng loét dạ dày tá tràng là do mất cân bằng giữa hai nhóm yếu tố: Yếu tố gây loét (aggressive fator) và yếu tố bảo vệ (protective factor)
* Yếu tố gây loét:
+ HCl và pepssin dịch vị.
+ Vai trò gây bệnh của HP
+ Thuốc chống viêm không steroid và steroid
+ Vai trò của rượu và thuốc lá
* Yếu tố bảo vệ:
+ Vai trò kháng acid của muối kiềm bicarbonat
+ Vai trò của chất nhầy mucin bảo vệ niêm mạc
+ Mạng lưới mao mạch của niêm mạc dạ dày
+ Sự toàn vẹn và tái tạo của TB biểu mô và bề mặt niêm mạc dạ dày tá tràng
Sự phá vỡ cân bằng giữa hai nhóm yếu tố xảy ra khi nhóm yếu tố gây loét tăng cường hoạt động mà không củng cố đúng mức hệ thống bảo về, ngược lại hệ thống bảo vệ suy yếu nhưng yếu tố tấn công gây loét lại không giảm tương ứng
Tuy cơ chế gây ổ loét kể trên đã nhìn nhận một cách toàn diện hơn nhưng chưa giải thích được tại sao ổ loét có tính chất khu trú và mang tính
Trang 4chất mạn tính có từng đợt tiến triển Bên cạnh đó, người ta nhận thấy có những yếu tố thúc đẩy bệnh tiên triển như sau:
+ Quá căng thẳng về thần kinh tâm lý, chấn thương về tình cảm, tinh thần
+ Rối loạn chức năng nội tiết
+ Rối loạn tính nhịp điệu và tính chất thức ăn: Bữa ăn không đúng giờ, ăn nhiều vị chua cay, lạm dụng rượu và thuốc lá
+ Những đặc điểm về thể trạng, di truyền, trong đó có sự gia tăng số lượng TB bìa, mang tính chất gia đình
+ Ảnh hưởng của môi trường sống: Độ ẩm, nhiệt độ, thay đổi thời tiết
+ Bệnh lý của một số cơ quan khác kèm theo: Xơ gan, viêm gan mạn, u tụy (hội chứng Zollinger - Ellison)
+ Một số bệnh nội tiết: Bassedow, cường vỏ thượng thận Tất cả các yếu tố trên thúc đẩy sự tiến triển của bệnh đã giải thích được một phần loét dạ dày tá tràng là bệnh mạn tính có từng đợt tiến triển
2 CHẨN ĐOÁN
2.1 Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng phụ thuộc vào đợt tiến triển hoặc thuyên giảm của bệnh Trong đợt tiến triển, các triệu chứng lâm sàng thường biểu hiện rầm
rộ khiến người bệnh phải đi khám bệnh
2.1.1 Thể điển hình:
Đau bụng vùng thượng vị có tính chất chu kỳ, vị trí và tính chất đau có tính chất gợi ý:
+ Loét dạ dày thường xuất hiện cơn đau sau khi ăn
+ Loét tá tràng thường xuất hiện cơn đau khi đói hoặc đau vào ban đêm
+ Có thể có ợ hơi, ợ chua, nôn, buồn nôn
+ Thăm khám trong cơn đau: Co cứng vùng thượng vị, ấn vào vùng này có cảm giác đau tăng hơn, khi hết cơn đau các triệu chứng giảm dần
+ Ngoài cơn đau, thăm khám bụng hầu như không có triệu chứng gì đặc biệt
2.1.2 Thể không điển hình:
Trang 5Một số trường hợp loét dạ dày tá tràng không có triệu chứng đau điển hình như kể trên Chỉ đến khi có biến chứng như: Chảy máu tại ổ loét gây nôn
ra máu, đi ngoài phân đen, thủng ổ loét gây viêm phúc mạc, lúc đó mới phát hiện có ổ loét ở dạ dày tá tràng
Triệu chứng lâm sàng quan trọng mang tính chất gợi ý nhưng chẩn đoán quyết dịnh phải dựa trên thăm khám cận lâm sàng: Nội soi, X quang
2.2 Xét nghiệm cận lâm sàng
2.2.1 Thăm dò hình thái:
Chụp X.Q dạ dày tá tràng: Cho bệnh nhân uống barit rồi chụp ở các tư thế, vị trí khác nhau của dạ dày tá tràng để tìm tổn thương Đây là phương pháp gián tiếp nên độ tin cậy không cao, dễ bỏ sót tổn thương nhỏ không thấy được trên phim
Soi dạ dày tá tràng bằng ống soi mềm đã được áp dụng rộng rãi ở nhiều
cơ sở y tế, có độ tin cậy cao vì quan sát trực tiếp các tổn thương ở dạ dày tá tràng bằng mắt thường hoặc qua video Trong khi nội soi, có thể sinh thiết để xét nghiệm mô bệnh học, tìm HP, thực hiện kèm các thủ thuật điều trị như cầm máu ổ loét, cắt polyp
2.2.2 Các xét nghiệm phát hiện HP:
Có nhiều phương pháp tìm HP:
- Sinh thiết niêm mạc qua nội soi:
+ Xét nghiệm nhanh urease
+ Xét nghiệm mô bệnh học tìm vi khuẩn HP
+ Nuôi cấy tìm HP (ít sử sụng trên lâm sàng)
- Test thở với urea - C13 hoặc C14 (urrease breathtest)
- Xét nghiệm huyết thanh học
2.2.3 Thăm dò chức năng bài tiết dịch vị của dạ dày:
- Hút dịch vị lúc đói: Đánh giá tình trạng bài tiết dịch vị Đo khối lượng dịch vị, định lượng HCl và pepssin
- Các biện pháp kích thích bài tiết dịch vị: Để đánh giá kích thích bài tiết dịch vị do histamin hay do thần kinh phế vị gây ra, người ta làm các nghiệm pháp histamin và insulin Với các phương pháp trên, người ta đánh giá chức năng bài tiết dịch vị ở dạng cường tính, bình thường hoặc nhược tính
Trang 6Bệnh nhân loét tá tràng thường ở dạng cường tính, số lượng dịch vị nhiều, lượng HCl tăng cao (đa toan, đa tiết)
3 ĐIỀU TRỊ
3.1 Nguyên tắc điều trị:
Dựa trên cơ sở sinh lý bệnh để loại trừ các yếu tố gây bệnh như stress, xoắn khuẩn HP, tăng tiết HCl
Bình thường hóa chức năng dạ dày
Tăng cường các quá trình tái tạo niêm mạc, loại trừ các bệnh kèm theo
Hình 1 Sơ đồ điều trị loét dạ dày- tá tràng
theo sinh lý- bệnh học 3.2 Mục đích điều trị:
3.2.1 Giảm yếu tố gây loét:
- Dùng thuốc ức chế bài tiết HCl và pepsin.
Sulpirid
Diazepam
Kháng Cholin
:
Atropin, Belladon
Buscopan
Pirenzepin
ức chế thụ thể
H2 Histamin
Omeprazol
Sucralfat
Hydroxid Al, Mg
Prostaglandin
Diệt HBP
Hạ khâu não
Nhân vận động dây X
) Nền não thất IV (
Synap neuron-neuron Synap neuron-thụ cảm
Thụ cảm Muscarin
Thụ cảm Gastrin Thụ cảm H2-Histamim
Tế bào bìa
Trang 7- Dùng thuốc trung hòa HCl đã được bài tiết vào dạ dày tá tràng.
3.2.2 Tăng cường yếu tố bảo vệ niêm mạc:
- Dùng các thuốc bao phủ niêm mạc và băng bó ổ loét.
- Dùng các thuốc kích thích sản xuất chất nhầy (mucin) hoặc các
phương pháp kích thích sự tái tạo niêm mạc bằng LASER cường độ thấp Heli, Neon
3.2.3 Diệt trừ HP:
Dùng các kháng sinh và các chất diệt khuẩn như bismuth
3.3 Các thuốc điều trị:
3.3.1 Thuốc tác động lên hệ thần kinh trung ương và thực vật
Các thuốc loại này có tác dụng làm giảm co thắt, giảm đau
* Cắt kích thích dẫn truyền từ vỏ não:
+ Sulpirit (DOGMATIL) 50-100mg/ngày, trong 10-15 ngày + Diazepam (5mg) 1-2 viên/ngày
+ Meprobamat (400mg): 1-2 viên/ngày
* Cắt dẫn truyền qua sinap thần kinh phế vị:
+ Atropin (0,25mg) 0,25-1,5mg/24giờ; không dùng kéo dài vì có nhiều tác dụng phụ
+ Pirenzepin (GASTROZEPIN) 100-150mg/24giờ, duy trì 50mg/24giờ, dùng một đợt 10 ngày
3.3.2 Thuốc chống acid (antacid)
Các thuốc loại này có khả năng trung hòa HCl đã được bài tiết vào dạ dày Hay dùng là các muối và hydroxid của alumini và magnesi với các biệt dược như ALUSI, PHOSPHALUGEL, MAALOX, GASTROPULGITE
Các thuốc loại này có tác dụng nhanh nhưng ngắn, vì vậy hiện nay thường được dùng để cắt các cơn đau và giảm nhanh triệu chứng
Không nên dùng các loại thuốc trung hòa quá mạnh và kéo dài vì dễ gây viêm dạ dày do kiềm hóa
3.3.3 Các thuốc bảo vệ niêm mạc, băng bó ổ loét:
Trang 8- Loại kích thích tạo và bài tiết chấy nhầy như cảm thảo (có trong thành phần của KAVET), dimixen, teprenon (SELBEX), prostaglandine E1 (MISOPROSTOL, CYTOTEX)
- MUCOSTA, REBAMIPID có tác dụng kích thích niêm mạc dạ dày tiết ra prostaglandine cải thiện chất lượng của chất nhầy do tăng glycoprotein trong thành phần chất nhầy, ức chế bạch cầu đa nhân trung tính sản sinh cytokine, interleukine-8, ức chế sự bám dính của HP vào niêm mạc làm lành ổ loét, ngăn ngừa loét tái phát
- Sucralfat: Thành phần là alumini sacharose sulfat, chất này khi gặp HCl sẽ chuyển thành một lớp đính quánh gắn lên ổ loét
+ Liều dùng 4g, chia 4 lần/ngày, dùng từ 4-8 tuần
+ Liểu củng cố: 2g/ngày, dùng trong vài tháng
- Vitamin: Nên cho vitamin U, B1, B6, PP Các vitamin này có tác dụng bảo vệ, điều hòa độ acid và giúp cơ thể hấp thu nhanh các chất dinh dưỡng
Ngoài các thuốc kể trên, có thể kích thích sự tái tạo tế bào biểu mô phủ của niêm mạc dạ dày tá tràng bằng cách chiếu tia laser Heli-Neon (ánh sáng đỏ) lên ổ loét qua nội soi
3.3.4 Các chất chống bài tiết (antisecretory agents)
a Thuốc ức chế thụ thể H 2 của histamine ở tế bào bìa (anti-H 2 ):
Cơ chế chủ yếu của thuốc này là cản trở sự gắn của histamine lên thụ thể H2, do đó kìm hãm sự tạo HCl
Các thuốc thế hệ sau ưu việt hơn thế hệ trước vì:
Liều dùng ít hơn
Thời gian lành ổ loét nhanh hơn
Sau thời gian ngừng thuốc, tỷ lệ tái phát ít hơn
Qua nhiều năm theo dõi điều trị, người ta nhận thấy tỷ lệ tái phát ổ loét sau 5 năm điều trị của cimetidine là 45%, trong khi đó ranitidine là 25%
Bảng 8.1: Một số thông số của các chất kháng thụ thể H 2 của histamin
hệ
Khoảng liều *
(mg/24giờ) Dạng phân liều
Tương tác kìm hãm men gan
Cimetidine I 400-800 viên: 200 - 400mg
tiêm: 300mg/2ml
+++
Trang 9Ranitidine II 150-300 viên: 150, 300mg
tiêm: 50mg/2ml
+
Famotidine III 20-40 viên: 10, 20, 40mg
tiêm: 10mg/ml
-Ghi chú:
* là khoảng liều dành cho người lớn trong điều trị duy trì và điều trị loét dạ dày tiến triển Những trường hợp nặng như hội chứng Zollinger-Ellison, loét thực quản do trào ngược dạ dày thực quản liều có thể cao hơn mức ghi trong bảng 1
b Thuốc ức chế bơm proton H + /K + ATPase của tế bào bìa (PPI):
Bơm proton chi phối việc trao đổi ion ở màng tiết dịch của TB bìa ở vùng đáy dạ dày Cơ chế tác dụng là do ức chế hoạt động của bơm H+/
K+ATPase làm cho TB bìa không còn khả năng tiết HCl
Các thuốc hiện dùng đều thuộc dẫn chất benzimidazole, có khả năng ức chế bài tiết dịch vị tự nhiên và cả do bị kích thích
Bảng 8.2: Một số thông số của các thuốc ức chế boem proton
(mg/24giờ) Dạng phân liều**
Tương tác kìm hãm men gan
-Rabeprazol 10-20 viên nén: 10, 20mg
-Easomeprazol 20-40 viên nén: 20, 40mg
-Ghi chú:
* là khoảng liều dành cho người lớn trong điều trị duy trì và điều trị
loét dạ dày tiến triển Những trường hợp nặng như hội chứng Zollinger-Ellison, loét thực quản do trào ngược dạ dày thực quản liều có thể cao hơn mức ghi trong bảng 2
Trang 10Ví dụ: Omeprazol (LOSEC, PARIET, LOMAC, OZIMAC ) liều dùng 20-40mg/ngày trong 14 ngày; nhưng đối với loét nhiều ổ có thể dùng tăng liều 60-80mg/ngày, sau đó duy trì 20mg/ngày hàng tháng
** các thuốc ức chế bơm proton đều được bào chế dưới dạng bao tan
trong ruột Khi uống không được làm vỡ viên thuốc (nhai, nghiền ) mà phải nuốt nguyên viên với nước Thời gian uống thuốc thích hợp là cách xa bữa ăn (trước khi ăn sáng và trước giờ ngủ buổi tối)
3.3.5 Thuốc diệt khuẩn HP:
Diệt HP là quan trọng trong điều trị loét dạ dày có nhiễm HP
Thuốc được dùng:
+ Kháng sinh
+ Nhóm 5-nitro imidazol
+ Muối bismuth
Bismuth là kim loại nặng Cơ chế diệt HP là gây đông vón protein của
vi khuẩn Trước thập kỷ 70 thế kỉ XX đã dùng các muối của bismuth điều trị bệnh loét dạ dày tá tràng có hiệu quả, nhưng do dùng liều cao kéo dài đã gây hội chứng não bismuth và người ta đã khuyến cáo không nên sử dụng Ngày nay, do tác dụng diệt HP của bismuth, người ta dùng bismuth dưới dạng các thuốc hữu cơ như: Colloidal bismuth subnitrate (CBS) hoặc tripotatssium dicitrato bismuth (TDB) có kích thước phân tử lớn, có MIC90 rất thấp và chỉ dùng liều thấp rất ít gây tác dụng phụ; vì vậy bismuth được dùng trở lại trong điều trị loét dạ dày tá tràng
Dẫn chất 5-nitro imidazol: Metronidazol, tinidazol
Kháng sinh: Cơ chế tác dụng ức chế tổng hợp protein hoặc làm rối loạn quá trình tổng hợp acid nucleic của vi khuẩn Kháng sinh được dùng phổ biến
là amoxicilin, tetracyclin, clarythromycin
Đã có nhiều công tình nghiên cứu chứng minh dùng đơn độc một kháng sinh là ít có hiệu quả, dùng 2 loại kháng sinh kết hợp với thuốc ức chế bài tiết acid thì tỷ lệ diệt HP đến hơn 90%
Công thức sau thường được dùng:
- Amoxicilin + clarythromycin + PPI
- Amoxicilin + metronidazol + PPI (hoặc anti-H2)
- Tetracyclin + metronidazol + CBS
- Clarythromycin + metronidazol + PPI (hoặc anti-H2)
