nghiên cứu hình thái học u biểu mô buồng trứng

Một trong những u phổ biến nhất của buồng trứng là các u biểu mô, chúng có nguồn gốc từ biểu mô bề mặt buồng trứng hoặc từ những nang vùi biểu mô ở vùng vỏ và thường xảy ra ở các phụ nữ

Bộ giáo dục vμ đμo tạo Bộ y tế

Trường đại học y hμ nội

Bộ giáo dục vμ đμo tạo Bộ y tế

Trường đại học y hμ nội

-

Lê quang vinh

nghiên cứu

hình thái học u biểu mô buồng trứng

chuyên ngành: giảI phẫu bệnh

lời cảm ơn Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và sự kính trọng sâu sắc của mình đối với PGS - TSKH

Đinh Xuân Tửu , người thầy đã tận tình chỉ bảo cho tôi từ những ngày đầu xây dựng đề cương cho bản luận án này

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS - TS Lê Đình Hoè, người Thầy đã hết lòng dạy dỗ các thế hệ học sinh, đã luôn hướng dẫn, đóng góp những ý kiến quí báu trong chuyên môn và giúp đỡ tận tình để tôi hoàn thành luận án này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Bộ Giáo Dục và Đào Tạo, Đảng uỷ, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau Đại học Trường Đại học Y Hà Nội, và PGS-TS Trần Văn Hợp Chủ nhiệm Bộ môn, GS-TS Nguyễn Vượng cùng các Thầy, Anh chị Kỹ thuật viên Bộ môn Giải phẫu bệnh đã tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp tôi hoàn thành bản luận án này Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng uỷ, Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Phòng Nghiên cứu khoa học, Thư viện, cán bộ nhân viên Khoa Giải phẫu bệnh của Bệnh viện Phụ - Sản Trung ương, Bệnh viện K Hà Nội đã tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Tiến sĩ Nguyễn Viết Tiến, Bí thư Đảng uỷ, Giám đốc Bệnh viện Phụ - Sản Trung ương, đã luôn động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện nghiên cứu và hoàn thành luận án

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS-TS Lê Đình Roanh, người thầy luôn tận tình chỉ bảo và giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này

Tôi xin chân thành cảm ơn Ths Lê Trung Thọ, người bạn đồng nghiệp, ngưòi anh luôn động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới các bậc sinh thành, những người thân trong gia đình, đã hết lòng động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trên con

đường khoa học

Hà Nội, Ngày 12 tháng 3 năm 2008

Lê quang vinh

lêi cam ®oan

T«i xin cam ®oan ®©y lµ c«ng tr×nh nghiªn cøu cña riªng t«i C¸c sè liÖu vµ kÕt qu¶ nghiªn cøu trong luËn ¸n nµy lµ chÝnh x¸c, trung thùc vµ ch−a ®−îc c«ng

bè trong bÊt kú mét c«ng tr×nh nµo kh¸c

T«i xin chÞu tr¸ch nhiÖm vÒ lêi cam ®oan nµy

Hµ Néi, ngµy 12 th¸ng 3 n¨m 2008

lª quang vinh

danh môc C¸c ch÷ viÕt t¾t

CEA Carcinoma Embryonal Antigen

UTDGB U thanh dÞch gi¸p biªn

UTDLT U thanh dÞch lµnh tÝnh

UTDNM Ung th− d¹ng néi m¹c

UTKBH Ung th− kh«ng biÖt hãa

UTTBS Ung th− tÕ bµo s¸ng

UTTD Ung th− thanh dÞch

WHO World Health Organization

Môc lôc Néi dung Trang

1.1 Nh÷ng ®iÓm c¬ b¶n vÒ ph«i thai vµ cÊu tróc m« häc cña

1.2 T¹o m« häc vµ bÖnh sinh cña u biÓu m« buång trøng 8

1.5.2 Kh¸ng nguyªn mµng tÕ bµo biÓu m« (EMA) 31

1.5.4 øng dông cña mét sè cytokeratin trong chÈn ®o¸n 32

1.5.5 Thô thÓ estrogen vµ progesteron (ER vµ PR) 34

Ch−¬ng 2: chÊt liÖu vμ ph−¬ng ph¸p nghiªn cøu 38

2.2.4 C¸c tiªu chuÈn m« bÖnh häc cña b¶ng ph©n lo¹i m« häc u

biÓu m« buång trøng cña TCYTTG (2003)

2.2.5 Nghiªn cøu ho¸ m« miÔn dÞch 43

3.1 §Æc ®iÓm chung cña bÖnh nh©n theo tuæi 45

3.2 §Æc ®iÓm h×nh th¸i cña u biÓu m« buång trøng 46

3.2.1 Ph©n bè c¸c lo¹i u biÓu m« buång trøng 46

3.2.2 Ph©n bè c¸c u biÓu m« theo typ m« bÖnh häc 46

3.2.3 Ph©n bè tuæi bÖnh nh©n trong tõng nhãm u biÓu m« 47

3.2.3.1 Phân bố u biểu mô buồng trứng lành tính theo nhóm tuổi 47

3.2.3.2 Phân bố u biểu mô buồng trứng giáp biên theo nhóm tuổi 49

3.2.3.3 Phân bố ung th− biểu mô buồng trứng theo nhóm tuổi 50

3.2.4 Đặc điểm đại thể các u biểu mô buồng trứng 51

3.2.4.2 Phân bố u theo đặc điểm mặt ngoài của u 51

3.2.4.3 Phân bố u theo đặc điểm chất chứa trong u 52

3.3 Phân bố các typ mô bệnh học của u biểu mô giáp biên và

ung th− biểu mô buồng trứng

3.5 Đặc điểm vi thể của ung th− biểu mô buồng trứng 65

3.5.1 Ung th− biểu mô thanh dịch 65

3.5.3 Ung th− biểu mô dạng nội mạc tử cung 68

3.5.4 Ung th− biểu mô tế bào sáng 72

3.5.5 U Brenner ác tính, u tế bào chuyển tiếp không Brenner ác

tính và ung th− tế bào vảy

73

3.5.6 Ung th− biểu mô không biệt hóa 75

3.6 Đặc điểm vi thể u biểu mô giáp biên của buồng trứng 77

3.6.2 U biểu mô chế nhầy giáp biên 79

3.6.3 U biểu mô dạng nội mạc giáp biên 81

3.6.4 U biểu mô tế bào sáng giáp biên 82

3.7 Kết quả nhuộm hoá mô miễn dịch 83

Chương 4: Bμn luận 103

4.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi và typ mô bệnh học 103

4.2.2 Phân bố u theo đặc điểm mặt ngoài 108

4.2.3 Phân bố u theo chất chứa trong u 108

4.2.4 Phân bố u theo đặc điểm diện cắt 109

4.3.2.5 U Brenner, u tế bào chuyển tiếp ác tính và ung thư tế bào vảy 125

4.3.3 Đặc điểm mô bệnh học u biểu mô buồng trứng giáp biên 129

Tμi liệu tham khảo

Phụ lục

Danh môc c¸c h×nh Trang

H×nh 3.1 U biÓu m« thanh dÞch lµnh tÝnh 53

H×nh 3.5 U biÓu m« chÕ nhÇy gi¸p biªn 55

H×nh 3.8 Ung th− biÓu m« tuyÕn nhó thanh dÞch 56 H×nh 3.9 Ung th− biÓu m« tuyÕn nhó thanh dÞch hai bªn 57 H×nh 3.10 Ung th− biÓu m« tuyÕn nhó thanh dÞch hai bªn 57

H×nh 3.22 Ung th− biÓu m« tuyÕn chÕ nhÇy typ tÕ bµo nhÉn 67 H×nh 3.23 Ung th− biÓu m« tuyÕn chÕ nhÇy biÖt ho¸ cao 67 H×nh 3.24 Ung th− biÓu m« tuyÕn chÕ nhÇy typ ruét 68 H×nh 3.25 Ung th− biÓu m« d¹ng néi m¹c tö cung 69 H×nh 3.26 Ung th− biÓu m« d¹ng néi m¹c tö cung biÖt ho¸ 70 H×nh 3.27 Ung th− biÓu m« d¹ng néi m¹c tö cung 70 H×nh 3.28 Ung th− biÓu m« d¹ng néi m¹c tö cung kÐm biÖt ho¸ 71 H×nh 3.29 Ung th− biÓu m« d¹ng néi m¹c tö cung cã dÞ s¶n v¶y 71 H×nh 3.30 Ung th− biÓu m« tÕ bµo s¸ng h×nh ®Çu ®inh 72 H×nh 3.31 Ung th− biÓu m« tÕ bµo s¸ng h×nh nhó vµ ®Çu ®inh 73

H×nh 3.32 Ung th− tÕ bµo chuyÓn tiÕp 74

H×nh 3.35 H×nh ¶nh cÇu sõng trong ung th− biÓu m« v¶y buång trøng 75 H×nh 3.36 Ung th− biÓu m« kh«ng biÖt ho¸ 76 H×nh 3.37 Ung th− biÓu m« kh«ng biÖt ho¸ 77 H×nh 3.38 U biÓu m« thanh dÞch gi¸p biªn thÓ nhó 78 H×nh 3.39 U biÓu m« thanh dÞch gi¸p biªn thÓ nhó 79

H×nh 3.41 U x¬ tuyÕn chÕ nhÇy gi¸p biªn 80 H×nh 3.42 U chÕ nhÇy gi¸p biªn typ ruét 81 H×nh 3.43 U biÓu m« d¹ng néi m¹c gi¸p biªn 82

H×nh 3.45 Ung th− biÓu m« chÕ nhÇy CK 20 91 H×nh 3.46 Ung th− biÓu m« kÐm biÖt ho¸ CK 7 91 H×nh 3.47 Ung th− biÓu m« d¹ng néi m¹c tö cung CK 7 92 H×nh 3.48 Ung th− biÓu m« tuyÕn chÕ nhÇy kÐm biÖt ho¸ Ki 67 92 H×nh 3.49 Ung th− chÕ nhÇy kÐm biÖt ho¸ CK 20 93 H×nh 3.50 Ung th− biÓu m« d¹ng néi m¹c tö cung kÐm biÖt ho¸ P53 93 H×nh 3.51 Ung th− biÓu m« d¹ng néi m¹c tö cung CK 7 94 H×nh 3.52 U thanh dÞch gi¸p biªn P53 94 H×nh 3.53 U biÓu m« chÕ nhÇy gi¸p biªn CK 20 95 H×nh 3.54 Ung th− biÓu m« d¹ng néi m¹c tö cung EMA 95 H×nh 3.55 Ung th− biÓu m« d¹ng néi m¹c tö cung 96 H×nh 3.56 Ung th− biÓu m« thanh dÞch 96 H×nh 3.57 Ung th− biÓu m« thanh dÞch 97

H×nh 3.60 Ung th− d¹ng néi m¹c tö cung CK7 98 H×nh 3.61 Ung th− d¹ng néi m¹c tö cung ER 99 H×nh 3.62 Ung th− d¹ng néi m¹c tö cung Ki67 99

H×nh 3.64 U chÕ nhÇy gi¸p biªn CK20 100

H×nh 3.67 U thanh dÞch gi¸p biªn Ki67 102 H×nh 3.68 U thanh dÞch gi¸p biªn ER 102

Danh mục các bảng Trang

Bảng 1.1 Sự phân bố các typ mô bệnh học u buồng trứng 13

Bảng 1.2 Sự phân bố các u buồng trứng theo tuổi 13

Bảng 3.1 Phân bố u lành tính giáp biên và ác tính theo nhóm tuổi 45

Bảng 3.2 Phân bố các u biểu mô theo typ mô bệnh học 47

Bảng 3.3 Phân bố u biểu mô lành tính theo nhóm tuổi 48

Bảng 3.4 Phân bố u biểu mô giáp biên theo nhóm tuổi 49

Bảng 3.5 Phân bố ung th− biểu mô buồng trứng theo nhóm tuổi 50

Bảng 3.7 Phân bố u theo đặc điểm mặt ngoài của u 51

Bảng 3.8 Phân bố u theo đặc điểm chất chứa trong u 52

Bảng 3.9 Phân bố u theo đặc điểm diện cắt 52

Bảng 3.10 Phân bố các typ mô bệnh học của u biểu mô giáp biên và ung th− 61

Bảng 3.11 Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn HMMD 83

Bảng 3.12 Liên quan giữa các typ mô bệnh học của các u ác tính với CK7 84

Bảng 3.13 Liên quan giữa các typ mô bệnh học của các u ác tính với CK20 84

Bảng 3.14 Liên quan giữa typ ác tính giáp biên và ác tính với CK7 85

Bảng 3.15 Liên quan giữa typ ác tính giáp biên và ác tính với CK20 85

Bảng 3.16 Sự kết hợp giữa bộc lộ CK7 / CK20 85

Bảng 3.17 Liên quan giữa các typ mô bệnh học của các u ác tính với Ki-67 86

Bảng 3.18 Liên quan giữa typ ác tính giáp biên và ác tính với Ki-67 86

Bảng 3.19 Liên quan giữa các typ mô bệnh học của các u ác tính với p53 87

Bảng 3.20 Liên quan giữa typ u ác tính giáp biên và ác tính với p53 87

Bảng 3.21 Liên quan giữa các typ mô bệnh học của các u ác tính và ER 88

Bảng 3.22 Liên quan giữa các typ mô bệnh học của các u ác tính và PR 88

Bảng 3.23 Liên quan giữa các typ u ác tính giáp biên và ác tính với ER 89

Bảng 3.24 Liên quan giữa các typ u ác tính giáp biên và ác tính với PR 89

Bảng 3.25 Liên quan giữa các typ mô học của các u ác tính và Her2/neu 90

Bảng 3.26 Liên quan giữa các typ u ác tính giáp biên và ác tính với

Danh mục biểu đồ Trang

Biều đồ 3.1 Phân bố các u lành tính, giáp biên và ác tính 46 Biểu đồ 3.2 Phân bố các typ mô bệnh học u biểu mô giáp biên và ung th− 61

đặt vấn đề

Buồng trứng là một cơ quan có nguồn gốc bào thai phức tạp Ngoài chức năng tạo giao tử, buồng trứng còn là tuyến nội tiết và chịu ảnh hưởng của những tuyến nội tiết khác đặc biệt là vùng dưới đồi và tuyến yên [2], [61] Do những đặc

điểm trên, buồng trứng luôn có những thay đổi rõ rệt về mặt hình thái cũng như chức năng trong suốt cuộc đời của người phụ nữ Đó là cơ sở dẫn tới những rối loạn không hồi phục, mà từ đó phát triển thành bệnh lý, đặc biệt là sự hình thành các u Một trong những u phổ biến nhất của buồng trứng là các u biểu mô, chúng

có nguồn gốc từ biểu mô bề mặt buồng trứng hoặc từ những nang vùi biểu mô ở vùng vỏ và thường xảy ra ở các phụ nữ ở độ tuổi sinh sản Các u biểu mô buồng trứng bao gồm nhiều typ biểu mô khác nhau có mô đệm thay đổi từ nhiều tới ít

Đặc tính sinh học của các u buồng trứng khác nhau tùy thuộc vào typ mô học Chính vì vậy mà các u buồng trứng phức tạp trong cơ chế sinh bệnh và biểu hiện

đa dạng về mặt hình thái hơn bất kỳ mô tạng nào khác trong cơ thể người [102]

ở Việt Nam, ung thư buồng trứng xếp hàng thứ 3 các ung thư ở phụ nữ [1], [8] Theo nghiên cứu của Đặng Văn Dương, Trần Bằng và Đinh Thế Mỹ tỷ lệ ung thư biểu mô chiếm khoảng 48,30% đến 61,98% tổng số ung thư buồng trứng [6], [17] Thống kê của bệnh viện K Hà nội từ năm 1991- 1995 cho thấy tỷ lệ ung thư buồng trứng chuẩn theo tuổi là 3,6/100.000 dân, chiếm 4% tổng số các ung thư ở phụ nữ Theo báo cáo của Nguyễn Bá Đức giai đoạn 2001-2004, tại 5 tỉnh thành, gồm Hà Nội, Hải Phòng, Thái Nguyên, Thừa Thiên Huế và Cần Thơ, tỷ lệ mắc ung thư buồng trứng chuẩn theo tuổi / 100.000 dân lần lượt như sau: 4,7 (xếp thứ 6); 2,5 (xếp thứ 8); 1,2 (xếp thứ 12); 2,1 (xếp thứ 9) và 6,5 (xếp thứ 5) [8]

Trên thế giới, tỷ lệ ung thư buồng trứng chiếm khoảng 30% tổng số các ung thư sinh dục nữ [29], ở các nước phát triển ung thư buồng trứng có tỷ lệ tương tự ung thư thân tử cung (35%) và ung thư xâm nhập cổ tử cung (27%) [81], [94] Tỷ lệ chuẩn theo tuổi trong 100.000 phụ nữ thay đổi từ nhỏ hơn 2 trường hợp mắc mới ở hầu hết các nước Đông Nam á, và châu Phi tới trên 15 trường hợp mắc mới ở các nước châu Âu, châu Mỹ, trong đó các nước Bắc Mỹ, Tây Âu

và úc có tỷ lệ cao nhất [66] ở nước Mỹ, số phụ nữ chết vì ung thư buồng trứng lớn hơn số phụ nữ chết vì các ung thư khác ở vùng tiểu khung cộng lại Ngày nay, tỷ lệ mắc u buồng trứng ở các nước Tây Âu không thay đổi hoặc có chiều hướng giảm nhẹ, trái lại chúng đang tăng lên ở một số nước vùng Đông á [43] Theo kết quả nghiên cứu của một số tác giả Nam Mỹ có tới 2/3 các u buồng trứng được phát hiện ở lứa tuổi sinh sản và 5% các u buồng trứng ở trẻ em Tỷ lệ

u buồng trứng giảm rõ rệt ở tuổi > 80 [37], [44]

Phụ nữ bị ung thư buồng trứng có tiên lượng xấu, tỷ lệ còn sống sau 5 năm

là 32% [33] Ung thư buồng trứng thường không có biểu hiện lâm sàng, nếu có cũng thường kín đáo dễ nhầm với các triệu chứng bệnh đường tiêu hóa Vì lẽ đó

có tới 70% bệnh nhân bị ung thư buồng trứng được phát hiện ở giai đoạn muộn [35] Hiện nay có nhiều phương pháp chẩn đoán u buồng trứng, bao gồm chẩn

đoán lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh, nội soi, tìm các chất chỉ điểm u (CEA, CA125…) cho phép chẩn đoán u buồng trứng sớm hơn Đặc biệt phương pháp nhuộm hoá mô miễn dịch với các dấu ấn CK7, CK20, ER, PR cho phép chẩn

đoán xác định và/hoặc phân biệt trong một số trường hợp khó [48], [96], [115], [117], [118], mức độ bộc lộ của P53, Her2/neu và Ki67 cho phép đánh giá tiên lượng bệnh chính xác hơn [40], [80], [87], [124] Tuy nhiên, chẩn đoán mô bệnh học luôn được coi là tiêu chuẩn vàng trong các phương pháp chẩn đoán u buồng trứng [24], [26], [39]

ở Việt nam, tuy có nhiều công trình nghiên cứu về u buồng trứng song hầu hết tập trung ở lĩnh vực lâm sàng mà còn có ít các công trình nghiên cứu về hình thái học, đặc biệt là chưa có công trình nào nghiên cứu về hình thái học các u buồng trứng giáp biên Xuất phát từ những lý do trên, dựa vào các tiêu chuẩn của phân loại mô học các u buồng trứng của TCYTTG (2003) chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm các mục tiêu sau:

1 Xác định đặc điểm hình thái học của các loại u biểu mô buồng trứng

2 Nhận xét sự bộc lộ của một số dấu ấn miễn dịch trong các ung thư biểu mô buồng trứng

Chương 1 Tổng quan tμi liệu

1.1 Những điểm cơ bản về phôI thai và cấu trúc mô học của buồng trứng

Sự phát triển bình thường của buồng trứng trong thời kỳ bào thai trải qua hai giai

đoạn: giai đoạn vô tính từ tuần thứ nhất đến tuần thứ bẩy của quá trình phát triển phôi

và giai đoạn hữu tính bắt đầu vào tuần thứ tám của đời sống bào thai Tại thời điểm này, buồng trứng đã được hình thành Khác với nam giới biểu mô khoang cơ thể phủ mầm tuyến sinh dục nữ tồn tại suốt đời (ở nam giới, biểu mô khoang cơ thể phủ mầm tuyến sinh dục sẽ thoái triển và biến mất, trung mô ở phía dưới tạo ra màng trắng bao bọc toàn bộ tuyến sinh dục nam ) Đây sẽ là nguồn gốc của hầu hết các u biểu mô buồng trứng sau này Những dây nối niệu sinh dục thoái hóa có thể để lại những vết tích ở buồng trứng cũng có khả năng phát triển thành u [2], [3], [49], [87] Sự hiểu biết về bào thai học là cơ sở để xác định nguồn gốc và các hình ảnh vi thể của một số u buồng trứng Bất cứ sự phân loại u buồng trứng nào chỉ dựa vào quá trình phát triển của buồng trứng là chưa đầy đủ mà cần quan tâm đến cả lĩnh vực bào thai học

Hệ sinh dục nữ gồm: Hai buồng trứng (hay còn gọi là tuyến sinh dục) có chức năng nội tiết sản xuất các hormon steroid có tác dụng chi phối hoạt động sinh dục ở nữ giới và chức năng ngoại tiết tạo ra các giao tử cái có khả năng thụ tinh để tạo ra cá thể mới Những đường sinh dục nữ góp phần vào quá trình thụ tinh và nuôi dưỡng phôi và hai tuyến vú có chức phận tiết sữa nuôi con Tuyến sinh dục ở người, kể cả nam và nữ,

đều được cấu tạo chủ yếu bởi 3 quần thể tế bào [2], [3], [15[, [16]:

- Những tế bào thuộc các dòng tế bào sinh dục: Những tế bào này sinh sản, biệt hoá, tiến triển và trưởng thành để tạo ra các giao tử; ở buồng trứng là các tế bào dòng noãn; ở tinh hoàn là những tế bào dòng tinh

- Những tế bào biểu mô vây quanh các tế bào thuộc dòng sinh dục ở buồng trứng đây chính là tế bào nang ở tinh hoàn, trong các ống sinh tinh là tế bào Sertoli Nhiệm vụ của chúng là nuôi dưỡng và bảo vệ các tế bào sinh dục

- Những tế bào tuyến tạo thành các tuyến nội tiết ở buồng trứng và tinh hoàn; đó

là các tế bào vỏ và tế bào kẽ của buồng trứng; tế bào Leydig của tinh hoàn

ở phụ nữ trưởng thành, mỗi buồng trứng là một cơ quan hình trứng, mật độ chắc

và đặc, có chiều dài khoảng 3,2 - 4,5 cm; chiều rộng từ 1,5 - 3 cm và chiều dày từ 0,6 - 1,5 cm Bổ đôi buồng trứng người ta có thể phân biệt được 2 vùng: Vùng vỏ rộng ở ngoại vi và vùng tuỷ hẹp ở trung tâm [2], [15]

1.1.1 Vùng vỏ (xem phụ lục 1)

Vùng vỏ buồng trứng được phủ mặt ngoài bởi biểu mô đơn có nguồn gốc

từ biểu mô phủ thành lưng sau của khoang cơ thể phôi ở phụ nữ trẻ, lớp biểu mô này là loại vuông đơn về sau nó dẹt lại ở một số nơi, trừ những nơi có rãnh thấy ở trên mặt buồng trứng Giáp với biểu mô buồng trứng là mô liên kết chứa ít tế bào sợi, ít huyết quản nhưng nhiều sợi keo và nhiều chất gian bào và tạo thành màng trắng của buồng trứng Dưới lớp biểu mô là mô kẽ Mô kẽ được tạo bởi những tế bào hình thoi có bào tương mảnh chứa các hạt nhỏ, nhuộm hóa mô miễn dịch thấy (+) với vimentin, actin và desmin Các tế bào liên kết phân bố theo nhiều hướng khác nhau tạo thành những xoáy tròn rất đặc biệt chỉ gặp ở buồng trứng Những tế bào này có khả năng biệt hoá thành những tế bào nội tiết gọi là tế bào

kẽ và tế bào vỏ của buồng trứng, chúng tạo thành những tuyến nội tiết kiểu lưới gọi là tuyến kẽ và tuyến vỏ có chức năng tiết ra các hoc môn loại steroid [2], [15], [58] Mô kẽ của phần vỏ buồng trứng vùi những khối hình cầu gọi là nang

trứng

1.1.2 Vùng tuỷ

Vùng tuỷ ở trung tâm buồng trứng và có diện tích hẹp, được cấu tạo bởi mô liên kết thưa có nhiều sợi tạo keo, nhiều sợi chun nhưng ít tế bào sợi hơn vùng vỏ Ngoài các thành phần trên còn có cơ trơn, các động mạch xoắn, những cuộn tĩnh mạch tạo thành mô cương của buồng trứng ở phụ nữ sau mãn kinh, mạch máu ở vùng tuỷ phong phú và tạo thành búi do sự thoái hoá của nhu mô buồng trứng có thể chẩn đoán nhầm là u máu, nhiều huyết quản calci hoá hoặc vách dày do lắng đọng chất thoái hoá kính và chất dạng tinh bột [2], [15]

Có thể thấy nhiều loại tế bào ở các vùng khác nhau trên cùng một buồng trứng như tế bào kẽ, tế bào rốn và tế bào trung mô Các tế bào này chứa nhiều glycogen cũng như polysaccharid axit và trung tính Nhuộm hoá mô miễn dịch phát hiện cytokeratin, vimentin, các yếu tố phát triển alpha và các thụ thể của estrogen, progesterone và yếu tố phát triển biểu mô [49]

1.1.3 Tuyến kẽ buồng trứng

ở người, tuyến kẽ kém phát triển hơn so với các động vật có vú đẻ nhiều con và chúng thoái triển khi người phụ nữ có những chu kỳ kinh nguyệt ở phụ nữ trưởng thành chỉ còn sót lại một ít đám nhỏ tế bào kẽ nằm rải rác khắp buồng trứng và tế bào vỏ ở ngoại vi hoàng thể cũng có thể coi là tế bào kẽ của buồng trứng Trong bào tương của tế bào tuyến kẽ có nhiều chất vùi ưa màu Soudan, có phản ứng PAS (Periodic Acid Schiff) dương tính, nhiều enzyme đặc biệt là enzym 3β - hydroxysteroid dehydrogenase tham gia trực tiếp quá trình tổng hợp hormon loại steroid Tuyến kẽ phân bố khắp buồng trứng và tiết ra estrogen Nhờ các tuyến kẽ này, cơ thể có đủ lượng nội tiết để phát triển các đường sinh dục nữ một

cách kín đáo từ cuối đời sống trong bụng mẹ đến tuổi dậy thì [15], [58], [98] 1.1.4 Tế bào rốn buồng trứng

ở rốn buồng trứng và mạc treo buồng trứng có một loại tế bào khác, có kích thước lớn, dạng biểu mô, chứa trong bào tương nhiều giọt mỡ giàu ester của cholesterol gọi là tế bào rốn buồng trứng Những tế bào này có đặc điểm cấu tạo

và chức năng giống như tế bào kẽ của tinh hoàn (tế bào Leydig), là những tế bào sản xuất androgen [15], [98]

1.1.5 Các nang trứng chưa phát triển

Những nang trứng chưa phát triển là những nang trứng nguyên thuỷ nằm ở vùng vỏ buồng trứng Chúng được tạo ra từ buồng trứng của thai và chứa một tế bào dòng noãn ở buồng trứng thai 5 tháng, tổng số noãn nguyên bào và noãn bào 1 có khoảng 7 triệu [16] Trong buồng trứng trẻ em gái mới ra đời, toàn bộ noãn nguyên bào đã biệt hoá thành noãn bào 1 đang dừng ở kỳ đầu của quá trình gián phân lần thứ nhất Thời gian ngừng phân bao dài hay ngắn tuỳ theo từng

noãn bào 1 Thời gian ngắn nhất là tới tuổi dậy thì, thời gian dài nhất là tới tuổi mãn kinh Như vậy những nang trứng thấy ở các cô gái trước tuổi dậy thì là các nang trứng nguyên thuỷ chứa noãn bào 1 Đây chính là các nang trứng chưa tiến triển [2], [3] ở buồng trứng của thai, của trẻ gái mới ra đời và của trẻ gái chưa dậy thì, những nang trứng nguyên thuỷ này rất nhỏ, có kích thước đều nhau Hàng tháng, từ tuổi dậy thì đến khi mãn kinh, dưới tác động của FSH (Folicle Stimulating Hormone - hormon kích nang trứng) làm cho các nang trứng nguyên thuỷ tiến triển qua nhiều giai đoạn và có thể nhìn thấy bằng mắt thường ở giai

đoạn muộn [47], [57] Trong giai đoạn này, noãn trong các nang trứng cũng tiến triển để tạo ra dòng noãn, bao gồm các tế bào: noãn nguyên bào, noãn bào 1, noãn bào 2 và noãn trưởng thành Cứ tới 14 ngày trước khi hành kinh lần tiếp theo, nang trứng đạt đến mức chín rồi vỡ ra, hiện tượng này gọi là sự rụng trứng Phần còn lại của nang trứng vỡ đã mất noãn phát triển thành một cấu trúc màu vàng gọi là hoàng thể Thời gian phát triển, hoạt động và thời gian tồn tại của hoàng thể phụ thuộc vào việc trứng có được thụ tinh hay không, song cuối cùng hoàng thể cũng sẽ tiêu biến thành một sẹo màu trắng được gọi là thể trắng [2], [5], [15], [63]

1.1.6 Nang trứng nguyên phát

Từ trong ra ngoài, nang trứng nguyên phát có cấu tạo như sau: Noãn bào 1 nằm ở trung tâm, màng trong suốt và một lớp tế bào nang đã cao lên tạo thành biểu mô vuông đơn hay trụ đơn, màng đáy ngăn cách nang trứng với mô kẽ của

vỏ buồng trứng [15]

1.1.7 Nang trứng thứ phát

Nang trứng thứ phát trải qua nhiều giai đoạn tiến triển: nang trứng đặc, nang trứng có hốc và nang trứng có hốc điển hình [15]

1.1.8 Nang trứng chín (nang De Graaf)

Vào khoảng giữa chu kỳ kinh nguyệt, nang trứng có hốc duy nhất tiếp tục tiến triển đến mức chín Nang trứng chín là một túi đựng noãn trong suốt, lớn 15

- 20mm, chiếm toàn bộ chiều dầy buồng trứng, đội màng trắng và biểu mô phủ

buồng trứng lồi lên mặt buồng trứng với chiều cao khoảng 1cm Bọc nang trứng

có 2 lớp vỏ trong và ngoài khá rõ Hốc chứa dịch nang trứng lớn, lớp hạt ở thành hốc mỏng, chỉ gồm vài hàng tế bào hạt Gò noãn đính vào thành hốc bởi một chân nhỏ được tạo bởi một số tế bào nang [15]

có nguồn gốc là mô liên kết xơ của vỏ nang trứng vỡ, lúc này, xuất hiện sự xâm nhập của các huyết quản từ mô liên kết vào khối tế bào hoàng thể, chia khối tế bào này thành các dây tế bào đa diện nối với nhau và phân cách bởi những mao mạch, đồng thời, cục máu đông ở trung tâm dần dần xơ hoá Như vậy, hoàng thể

có cấu trúc của một tuyến nội tiết kiểu lưới, gồm 2 loại tế bào: tế bào hạt hoàng thể và tế bào vỏ hoàng thể Tuỳ theo noãn đã phóng thích có được thụ tinh hay không, có hai loại hoàng thể: hoàng thể chu kỳ và hoàng thể thai nghén ở hoàng thể chu kỳ, tế bào hạt hoàng thể chế tiết và bài xuất vào máu progesterone và hormon inhibin có tác dụng điều hoà sự chế tiết và hoạt động của FSH [2] ở hoàng thể thai nghén, tế bào vỏ hoàng thể chế tiết HCG (Human Chorionic Gonadotropin) để duy trì sự phát triển của rau thai Dù có hiện tương thụ thai hay không, cuối cùng hoàng thể cũng sẽ bị thoái hoá; hoàng thể chu kỳ sẽ bắt đầu thoái hoá sau khi phóng noãn 10 ngày; trong khi hoàng thể thai nghén có thể tồn tại tới 5 hoặc 6 tháng của kỳ thai nghén Khi hoàng thể thoái hóa tạo thành thể trắng Thể trắng sẽ dần được thay thế bằng mô kẽ của buồng trứng [15], [98]

1.1.10 Nang trứng thoái triển

Tuyệt đại đa số những nang trứng tạo ra trong buồng trứng từ đời sống trong bụng mẹ đều bị thoái triển Những nang trứng thoái triển có thể là các nang trứng nguyên thuỷ hay nang trứng đã tiến triển tới một giai đoạn nào đó nhưng

cũng có thể là nang trứng chín hay nang trứng vỡ đã phóng noãn nh−ng không hình thành hoàng thể Những nang trứng thoái triển có cấu tạo khác nhau tuỳ theo giai đoạn mà chúng đã trải qua bao gồm: nang trứng xuất huyết, nang trứng tạo tuyến vỏ (có 2 loại: nang trứng thiếu phát triển và nang trứng túi) và nang trứng nhăn [15]

1.2 tạo mô học và bệnh sinh của u biểu mô buồng trứng

1.2.1 Tạo mô học

Giả thiết về sự hình thành các loại u biểu mô buồng trứng còn đang tranh luận, nh−ng thuyết cho rằng các u biểu mô buồng trứng phát sinh từ các nang vùi biểu mô và tiếp theo là quá trình dị sản sẽ tạo ra các loại u biểu mô buồng trứng

tỏ ra tin cậy nhất, vì giả thiết này giải thích đ−ợc các biểu hiện hình thái học và bào thai học cũng nh− có nhiều bằng chứng cho thấy các u biểu mô phát triển trực tiếp từ biểu mô bề mặt buồng trứng hoặc từ các nang vùi biểu mô [64] Cơ chế của sự hình thành nang vùi biểu mô còn ch−a thống nhất Nhiều tác giả cho rằng nó liên quan trực tiếp tới tuổi [32] Sự hình thành thể trắng, các nang noãn thoái triển và xơ hoá buồng trứng đã làm cho buồng trứng trở nên nhỏ hơn và trên

bề mặt có những xoắn vặn dăn dúm Tất cả các yếu tố trên góp phần làm cho biểu mô bề mặt buồng trứng bị kéo lõm vào mô đệm vùng vỏ, dần dần tạo ra các

ổ tế bào biểu mô nằm sâu trong mô đệm, những ổ tế bào biểu mô này dần dần tách khỏi biểu mô bề mặt buồng trứng bởi một lớp mô đệm để tạo thành các nang biểu mô vùi trong vùng vỏ buồng trứng [122] Các nang vùi này cũng có thể đ−ợc hình thành thứ phát do sự sát nhập của phần cuối tua vòi tử cung với trung mô phúc mạc phủ buồng trứng do dính vòi tử cung – buồng trứng, quá trình này đ−ợc

hỗ trợ bởi dịch nang noãn, vùng dính này sẽ tổ chức hoá, bề mặt buồng trứng

đ−ợc tái tạo lại, khi đó có thể dẫn tới hiện t−ợng biểu mô bề mặt buồng trứng vùi vào mô đệm vùng vỏ Các nang vùi còn có thể hình thành do sự phóng noãn, tạo thành hoàng thể, sau đó hoàng thể thu nhỏ dần, mô xơ tăng sinh tạo nên thể trắng kéo theo biểu mô phủ bề mặt buồng trứng hoặc một phần biểu mô tua vòi tử cung

để tạo ra ổ tế bào biểu mô vùi ở vùng vỏ Các nang vùi cũng có thể là sự phát triển gợi lại cấu trúc ống Muller trong thời kỳ bào thai [16], [58], [63] Tế bào

phủ nang vùi biểu mô ở vùng vỏ buồng trứng tiếp tục phát triển, di sản tạo ra các dòng tế bào biểu mô khác nhau Đó là cơ sở hình thành các u biểu mô bề mặt buồng trứng

Hiện tượng dị sản của tế bào biểu mô khoang cơ thể: Gondos, Parmley [dẫn theo 60] và Woodruff [133] khi nghiên cứu biểu mô của buồng trứng bào thai đã nhận thấy có sự liên quan với những thay đổi tăng sinh quan sát được trong quá trình phát triển các u buồng trứng ở người lớn Biểu mô phủ buồng trứng bào thai trải qua sự tăng sinh lan toả vào tháng thứ tư và tháng thứ năm, sau

đó mỏng dần chỉ còn một hàng tế bào vuông, quá trình này có thể liên quan tới

sự thay đổi nội tiết Gondos [dẫn theo 65] cũng chỉ ra sự giống nhau giữa những

u hình thành từ các nang vùi biểu mô buồng trứng và những u nguồn gốc Muller khác (vòi tử cung, thân tử cung, cổ tử cung và một phần âm đạo) Một điều rõ ràng là biểu mô nguồn gốc Muller có những đáp ứng thay đổi với kích thích của nội tiết, mà sự kích thích này có thể tạo ra sự quá sản bất thường Biểu mô phủ buồng trứng có nguồn gốc từ biểu mô phủ khoang cơ thể Vì vậy, khả năng đa tiềm tàng của biểu mô phủ và mô đệm buồng trứng được xem là sự duy trì tính chất bào thai của biểu mô phủ khoang cơ thể Sự hiện diện của một số u hiếm gặp giống những u biểu mô buồng trứng ở thanh mạc tử cung, dây chằng rộng và ở các phần khác của tiểu khung hoặc ở phúc mạc ngoài tiểu khung được giải thích dựa vào sự duy trì tiềm năng bào thai này [60] Những thành phần tạo ra các u ngoài tuyến sinh dục được gọi là các thành phần hướng Muller đã trải qua dị sản Muller mà tác nhân kích thích chưa được xác định [133]

1.2.2 Bệnh sinh và bệnh nguyên ( xem phụ lục 2)

Sự hình thành các nang biểu mô buồng trứng khác nhau là do quá trình dị sản và/hoặc tăng sản của biểu mô có nguồn gốc biểu mô khoang cơ thể Biểu mô phủ khoang cơ thể có 2 tiềm năng chủ yếu: biệt hoá (hoặc dị sản) và quá sản [49] Ví dụ; biểu mô khoang cơ thể có thể biệt hoá thành biểu mô vòi tử cung, nội mạc tử cung, biểu mô phủ ống cổ tử cung và biểu mô ống tiêu hoá Như vậy biểu mô phủ nang vùi biểu mô có thể dị sản thành biểu mô phủ các cơ quan có nguồn gốc Muller, biểu mô ống tiêu hóa và biểu mô chuyển tiếp Điều này giải

thích sự tồn tại của các loại u biểu mô khác nhau của buồng trứng Quá trình dị sản xảy ra hoặc ở biểu mô bề mặt buồng trứng trước khi các nang vùi hình thành hoặc xảy ra ngay tại biểu mô phủ nang vùi Khi biểu mô dị sản và quá sản sẽ tạo

ra các u thanh dịch, u chế nhầy, u dạng nội mạc tử cung và u Brenner là tuỳ thuộc vào typ tế bào được tạo thành do dị sản [60] Trong thực tế, hiện tượng quá sản tế bào biểu mô bề mặt xảy ra ít hơn nhiều so với tế bào phủ nang vùi Những yếu tố tác động lên biểu mô khoang cơ thể để khởi động quá trình dị sản và điều khiển quá trình tăng sinh chưa được biết Nhưng xuất phát từ nguồn gốc của các tế bào này, trong một u biểu mô buồng trứng có thể bao gồm một typ tế bào đơn thuần hoặc phối kết hợp nhiều typ tế bào Nhiều tác giả [76], [78] nhận thấy ít nhất 10% tổng số u biểu mô buồng trứng có hai loại tế bào trở lên Cho đến nay, chưa

rõ tại sao những u nguồn gốc biểu mô khoang cơ thể ở phụ nữ lại gặp nhiều hơn

ở buồng trứng so với ở các mô, tạng khác Để giải thích tỷ lệ u gặp nhiều ở tuyến sinh dục nữ hơn ở tuyến sinh dục nam, Woodruff cho rằng các chất kích thích tạo

u từ môi trường có thể tiếp xúc với buồng trứng nhiều hơn với tinh hoàn vì chúng

có thể đi qua âm đạo, cổ tử cung, vòi tử cung để vào ổ bụng [dẫn theo 133] Daw báo cáo một số u biểu mô phát triển từ mô buồng trứng lạc chỗ (xảy ra trong quá trình buồng trứng di chuyển từ vị trí cạnh thận xuống hố chậu trong thời kỳ bào thai vị trí thường gặp là ở môi lớn do sự biến đổi của dây chằng tròn, dị tật này có thể gây thoát vị bẹn bẩm sinh), buồng trứng phụ (thừa buồng trứng do mầm tuyến sinh dục bị xẻ đôi, vị trí thường gặp là ở hố bẹn) hoặc có thể từ những ổ biểu mô nguồn gốc Muller tồn dư [dẫn theo 49, 109] Ung thư biểu mô buồng trứng chủ yếu phát sinh từ các nang vùi biểu mô hơn là trực tiếp từ biểu mô bề mặt buồng trứng và sự biệt hóa Muller là bước đầu trong quá trình tạo ung thư [116] Mối liên quan giữa u biểu mô và ung thư biểu mô buồng trứng đã được một số tác giả

đề cập Trong các u biểu mô lành tính, u chế nhầy thường gặp nhất, tiếp đến là u thanh dịch và u dạng nội mạc tử cung; hiếm gặp là u tế bào chuyển tiếp (bao gồm cả u Brenner) cũng tương tự, trong các u biểu mô ác tính, tần suất gặp cũng lần lượt giảm dần: u chế nhầy, u thanh dịch, u dạng nội mạc tử cung và u tế bào

chuyển tiếp [90], [109] Điều này củng cố cho giả thuyết: ung thư biểu mô buồng trứng thường phát triển từ các thương tổn biểu mô có trước ở buồng trứng Chưa có nghiên cứu nào công bố về tỷ lệ ung thư biểu mô phát triển từ biểu mô bề mặt buồng trứng hoặc từ các nang vùi biểu mô hoặc tỷ lệ ung thư hoá của các nang có trước, từ các ổ lạc nội mạc tử cung hoặc các nang bào thai tồn dư Ung thư biểu mô buồng trứng là một trong các bệnh ung thư có yếu tố gia

đình, khoảng 7% bệnh nhân mắc ung thư biểu mô buồng trứng có một hoặc hơn một người bà con trong phả hệ bị ung thư buồng trứng Các phụ nữ có tiền sử gia

đình có người mắc bệnh phải đối diện với nguy cơ phát triển ung thư biểu mô buồng trứng cao hơn 3 lần phụ nữ không có tiền sử gia đình Người ta cũng đã phát hiện ra gen gây ung thư hệ thống nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể 17

có tên BRCA1 gây u buồng trứng và u vú [90], [119]

1.3 dịch tễ học ung thư buồng trứng

và ung thư đại trực tràng Theo số liệu thống kê năm 2000, toàn nước Mỹ có 20.500 trường hợp ung thư buồng trứng được chẩn đoán và có 12.000 trường hợp

tử vong vì bệnh này Theo kết quả phân tích số liệu thống kê được thực hiện năm

2005, tại Hoa kỳ có 23.000 trường hợp ung thư mới mắc mỗi năm, đứng hàng thứ

3 trong các loại ung thư sinh dục nữ, đứng thứ 5 trong tổng số các loại ung thư ở nữ (sau ung thư vú, cổ tử cung, phổi và tuyến giáp) và có 15.900 trường hợp tử vong do ung thư buồng trứng và đứng hàng thứ 4 trong các nguyên nhân gây chết

do ung thư ở nữ giới [36] Theo thống kê trong 8 năm (1995 - 2003) ở bệnh viện King Chulalongkorn Memorial có 85% các u buồng trứng gặp ở lứa tuổi từ 20 –

65 và 62% tổng số u gặp ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ, chỉ có khoảng 3% gặp ở

trẻ nữ <15 tuổi Nhìn chung, 85% u buồng trứng nguyên phát là lành tính ở lứa tuổi <45 có 78% các u lành tính trong khi đó có 55% các ung thư buồng trứng

được phẫu thuật cắt bỏ ở tuổi > 45 và có < 10% ung thư buồng trứng được phát hiện ở tuổi > 65 Khả năng biến đổi các u biểu mô bề mặt buồng trứng thành ác tính hay ác tính giáp biên ở phụ nữ < 40 tuổi khoảng 1/7 (khoảng 14%) còn với phụ nữ > 40 tuổi, tỷ lệ này là 1/2,5 (khoảng 40%) [57], [59[, [60] Tỷ lệ các typ mô bệnh học trong nghiên cứu 440 trường hợp u buồng trứng của các tác giả Damrong Tresukosol, Surang Triratanachat cho kết quả như sau [57]:

U dây sinh dục

U biểu mô

bề mặt lành

Tổng 402 24 38 333 45 82

Theo nghiên cứu của Marta (2003) u buồng trứng ác tính giáp biên chiếm khoảng 10 - 15% tổng số u buồng trứng, thời gian sống thêm 10 năm khoảng 83 - 91% Số bệnh nhân ở giai đoạn III của bệnh có tiên lượng khá tốt (khoảng 50 - 86% sống thêm trên 5 năm) [92] Một nghiên cứu kiểm tra về tần suất các typ u buồng trứng giáp biên của Riman và CS tại Thụy Điển với 3899 trường hợp u buồng trứng các loại cho thấy tỷ lệ u nhầy ác tính giáp biên là 0,63/100.000 dân,

u thanh dịch ác tính giáp biên là 0,44/100.000 dân [107] Một thống kê của các tác giả Australia cho biết tỷ lệ ung thư buồng trứng ở phụ nữ nước này như sau: Trong năm 1999 có 1173 phụ nữ được chẩn đoán là ung thư buồng trứng, 731 trường hợp tử vong do ung thư buồng trứng và thời gian sống thêm trung bình là 5,948 năm với các trường hợp bệnh nhân < 75 tuổi (so với giai đoạn 1992 - 1997,

tỷ lệ sống thêm 5 năm toàn bộ là 42%) [30] Ung thư buồng trứng đứng hàng thứ

8 trong tổng số các loại ung thư ở phụ nữ Australia (sau ung thư vú, đại tràng, u hắc tố ác tính, ung thư không rõ nguồn gốc, ung thư phổi, ung thư hệ tạo máu và ung thư hệ tiết niệu) Tỷ lệ chết do ung thư buồng trứng đứng hàng thứ 6 sau ung thư vú, phổi, đại tràng, ung thư không rõ nguồn gốc và ung thư tụy [30]

Theo thống kê của Globocan năm 2000, ở phụ nữ Ai Cập, ung thư buồng trứng là một trong 4 loại ung thư sinh dục thường gặp nhất, nó đứng hàng thứ 3 sau ung thư vú và ung thư cổ tử cung [44] Tỷ lệ mắc ung thư buồng trứng có sự khác biệt giữa các vùng địa lý ở Bắc Âu, Trung Âu và Nam Mỹ, tỷ lệ ung thư buồng trứng là 15/100.000 dân; còn ở châu á và châu Phi chỉ vào khoảng 2/100.000 dân Người ta thấy rằng, tỷ lệ ung thư buồng trứng ở phụ nữ da trắng cao hơn da đen (14,2/100.000 dân so với 9,3/100.000 dân) Theo ước tính, xác xuất có u buồng trứng trong suốt cuộc đời người phụ nữ là 1/70 [44] Người ta thấy rằng, ung thư buồng trứng ở những nước phát triển nhiều hơn có ý nghĩa so với các nước đang phát triển, trừ Nhật Bản [dẫn theo 44] Tỷ lệ ung thư buồng trứng tại Pháp năm 1982 là 10,6/100.000 dân ở độ tuổi từ 35-64 [36] Tỷ lệ chết

do ung thư buồng trứng chuẩn theo tuổi/100.000 dân của một số nước là: Nhật

Bản: 1,69; Italy: 3,02; Hoa Kỳ: 7,04; Đan Mạch: 11,2 [55], [56] Người ta cũng nhận thấy rằng, những phụ nữ Nhật Bản di cư tới Hawai và con gái của họ có tỷ

lệ ung thư buồng trứng cao hơn so với phụ nữ Nhật Bản tại chính quốc, điều này gợi ý rằng: Ung thư buồng trứng có liên quan tới yếu tố môi trường [55] Tuy nhiên, một số nghiên cứu về dịch tễ học ung thư buồng trứng trong 2 thập niên (1980 - 2000) đã chỉ ra khuynh hướng gia tăng của ung thư buồng trứng ở những quốc gia vốn có tỷ lệ ung thư buồng trứng thấp là Nhật Bản và Singapore [55] Thống kê của Globocan (2000) [44] lại cho thấy tỷ lệ mắc và tử vong do ung thư buồng trứng có xu hướng cao hơn so với số liệu thống kê thập niên 80 Cụ thể tỷ

lệ mắc (tính trên 100.000 dân) ở một số nước và khu vực như sau: Bắc Âu: 12,0; New Zealand: 11,9; Mỹ: 11,5; Tây Âu: 11,0; Bắc Mỹ: 10,7; Nam á: 6,5 và tỷ lệ chết (tính trên 100.000 dân) như sau: Bắc Âu: 8,2; New Zealand: 7,0; Mỹ: 8,0; Tây Âu: 7,0; Nam á: 4,0

Đa số các điều tra dịch tễ học của ung thư buồng trứng cố gắng xác định nguy cơ mắc bệnh kết hợp với tiền sử gia đình Tuy nhiên, ung thư buồng trứng vẫn chưa được nghiên cứu rộng như ung thư vú nhưng người ta cũng nhận thấy rằng nguy cơ ung thư buồng trứng sẽ tăng lên từ 1,94 đến 25,5 lần nếu cả mẹ và chị em gái bị ung thư buồng trứng [78]

Một khía cạnh khác về mối liên quan giữa ung thư buồng trứng với các biện pháp tránh thai, chu kỳ kinh nguyệt, vai trò của hóc môn và chế độ ăn kiêng vẫn đang được tiếp tục nghiên cứu

1.3.2 ở Việt nam

Những nghiên cứu về dịch tễ học ung thư buồng trứng ít và chưa đầy đủ Các nghiên cứu mang tính đơn lẻ về các triệu chứng lâm sàng hoặc phương pháp chẩn đoán, điều trị hơn là các thống kê dịch tễ học [1], [4], [6], [7], [8], [14], [17], [18], [19] Thống kê của bệnh viện K Hà Nội từ năm 1991 - 1995, tỷ lệ ung thư buồng trứng chuẩn theo tuổi là 3,6/100.000 dân, chiếm 4% tổng số các ung thư ở phụ nữ Theo ghi nhận ung thư của Nguyễn Bá Đức [8] giai đoạn 2001 -

2004, tại 5 tỉnh thành của Việt Nam, gồm Hà Nội, Hải Phòng, Thái Nguyên,

Thừa Thiên Huế và Cần Thơ, tỷ lệ mắc ung thư buồng trứng chuẩn theo tuổi/100 ngàn dân lần lượt như sau: 4,7 (xếp thứ 6); 2,5 (xếp thứ 8); 1,2 (xếp thứ 12); 2,1 (xếp thứ 9) và 6,5 (xếp thứ 5) Cũng theo kết quả nghiên cứu này, ung thư buồng trứng là một trong 7 loại ung thư thường gặp nhất ở trẻ em Việt Nam tại 5 tỉnh thành Hà Nội, Hải Phòng, Thái Nguyên, Thừa Thiên Huế và Cần Thơ (gồm ung thư máu, u lympho ác tính, u não ác tính, u nguyên bào võng mạc mắt, saccôm phần mềm, ung thư buồng trứng và ung thư xương)

1.3.3 Tỷ lệ các u buồng trứng

Dựa theo hình ảnh mô bệnh học, các u buồng trứng có thể được chia thành

8 nhóm chính sau: U biểu mô, u đệm sinh dục, u tế bào mỡ (dạng mỡ), u tế bào mầm, u hỗn hợp đệm sinh dục và tế bào mầm, u mô mềm buồng trứng, u không xếp loại và các u thứ phát [68, 86, 89] Người ta nhận thấy rằng có sự phân bố không đều giữa các nhóm u này Trong nhiều nghiên cứu, người ta nhận thấy các

u biểu mô chiếm khoảng 80 - 90%, còn lại là các u của tế bào mầm và mô đệm sinh dục [68], [78], [89] Có tới 80% các trường hợp ung thư buồng trứng khi

được chẩn đoán đã có sự lan tràn mô u ngoài buồng trứng Nếu đỉnh cao của các

u lành tính nằm trong khoảng tuổi 20 - 40 thì đỉnh cao của các u ác tính là 40 -

70 tuổi [89], [90]

Trong một số nghiên cứu về dịch tễ học [56], [84], người ta nhận thấy các ung thư buồng trứng 2 bên thường gồm có các loại sau: Ung thư thanh dịch: 65%; di căn ung thư: >50%; dạng nội mạc tử cung: 40%; ung thư tế bào sáng: 40% và ung thư chế nhầy: 20% Riêng ở trẻ em, có tới 60% là các u tế bào mầm (tỷ lệ ác tính cao hơn so với người trưởng thành); 10 - 12% là các u đệm sinh dục

và 15 - 20% là các u biểu mô bề mặt (thường là lành tính); ngoài ra các loại u khác hiếm gặp hơn: u xơ thần kinh, Ewings/PNET, sacôm cơ vân…

Các u chế nhầy: Các u chế nhầy chiếm khoảng 25% toàn bộ các u buồng

trứng trong đó có khoảng 60% các u lành tính, 15% các u ác tính giới hạn và 25% u ác tính Các u nang nhầy lành tính chiếm khoảng 25% ở cả 2 bên buồng trứng [43], [78]

U nhầy ác tính giới hạn (u giáp biên): Thường gặp ở phụ nữ trẻ, 1/3 trường hợp có cả ở hai bên buồng trứng Thời gian sống thêm 5 năm là 100% các trường hợp nếu chỉ khu trú ở buồng trứng, 90% sống 5 năm nếu có xâm nhập màng bụng [50], [83]

Ung thư biểu mô chế nhầy có khoảng 5% các trường hợp có ở cả 2 bên buồng trứng, 70% sống thêm 5 năm nếu chỉ ở buồng trứng và chỉ có 25% sống thêm 5 năm nếu có xâm nhập phúc mạc [43], [90]

Các u thanh dịch: Chiếm khoảng 50% các u buồng trứng trong đó u ác

tính và ác tính giới hạn chiếm khoảng 35 - 40% các trường hợp ung thư buồng trứng 70% các u thanh dịch là lành tính, có 5 - 10% là các u ác tính giới hạn và

có 20 - 25% là các u ác tính Đỉnh cao của các u thanh dịch lành tính nằm trong khoảng tuổi từ 30 - 60; đỉnh cao của u ác tính là từ 40 - 70 tuổi [32], [56], [68], [89]

U dạng nội mạc tử cung chiếm khoảng 5% các u buồng trứng Các u ác tính

và giáp biên chiếm khoảng 15 - 25% các u buồng trứng ác tính Tuổi có tỷ lệ mắc bệnh cao là từ 50 – 60 [72], [75]

U Brenner chiếm 2 - 3% các u buồng trứng trong đó 2% là u ác tính U

thường gặp ở lứa tuổi 40 - 50, u ác tính hay gặp ở tuổi 50 - 60 U Brenner ở 2 bên buồng trứng chỉ khoảng 6% các trường hợp [67]

U mô đệm- dây sinh dục chiếm khoảng 6% các u buồng trứng [32]

U tế bào mầm: là u có tỷ lệ cao thứ hai sau u biểu mô ở buồng trứng,

chiếm khoảng 20% các u buồng trứng (tỷ lệ này gặp ở các nước châu Âu và châu

Mỹ nhưng ở các nước châu á và châu Phi thấp hơn) U có thể gặp ở mọi lứa tuổi,

từ trẻ đến già, thường từ 10 - 60 tuổi ở trẻ em và thiếu nữ có tới 60% các trường hợp u buồng trứng là u tế bào mầm và 1/3 số u này là ác tính ở người lớn, 95%

là các u lành tính [37]

1.4 phân loại u buồng trứng

Đối với các u buồng trứng, hiện có 2 phân loại đang được sử dụng: phân loại mô bệnh học và phân loại lâm sàng Trong khi phân loại lâm sàng ít có sự

thay đổi thì phân loại mô bệnh học lại có khá nhiều thay đổi và cũng có nhiều phân loại khác nhau được công bố trên y văn Riêng TCYTTG cũng đã có 3 phân loại mô học các khối u buồng trứng được công bố vào các năm 1973, 1993 và

2003 [122], [131], [132]

1.4.1 Phân loại mô học

1.4.1.1 Sơ lược về lịch sử phân loại u buồng trứng

Lịch sử phân loại mô bệnh học các u buồng trứng có lẽ được bắt đầu từ thế

kỷ 19 với nghiên cứu về sự phát sinh mô (ngày nay được biết đến là những ung thư buồng trứng) đầu tiên được công bố trên y văn của Heinrich Waldeyer (1870) [dẫn theo 95] Hai năm sau, Randolph Peaslee xuất bản một trong những cuốn

sách đầu tiên về buồng trứng với nhan đề “Các u buồng trứng: Bệnh học, chẩn

đoán và điều trị, đặc biệt bằng phương pháp cắt buồng trứng”, trong cuốn sách

này, ông đã mô tả những hình thái khác nhau của các u buồng trứng, nó giống như một bảng phân loại cho các u buồng trứng mà người ta biết được vào thời

điểm ấy Cũng vào thời điểm này, những nghiên cứu của Hermann Johannes Pfannenstiel công bố trên y văn những u phát sinh từ biểu mô bề mặt buồng trứng

rõ ràng hơn so với Heinrich Waldeyer, ông cũng là người đầu tiên phân biệt rõ ràng các u thanh dịch và u chế nhầy và viết về u biểu mô giả màng bụng liên quan đến u buồng trứng [dẫn theo 109] Herman Johannes Pfannenstiel là người

đầu tiên đưa ra những khái niệm về “các u trung gian giữa những u hoàn toàn lành tính và những u ác tính rõ ràng” ông nhận thấy các u này không thật sự ác tính nhưng có cấc cấu trúc có thể có thể xếp vào dạng ác tính giới hạn Sau này

Taylor (1929) gọi các u này là u có độ ác tính giới hạn mà ngày nay được biết

đến dưới tên gọi phổ biến là u giáp biên

Cuối thế kỷ 19, đầu thế kỷ 20 chứng kiến sự xuất hiện của u Krukenberg

và u Brenner Đó là tên của hai nhà khoa học đã tìm ra chúng [dẫn theo 109] Nửa đầu của thế kỷ 20, Robert Meyer đã công bố kết quả nghiên cứu phân biệt giữa u Brenner và u tế bào hạt (thời điểm ấy người ta thường quan niệm lẫn lộn giữa hai nhóm u này) Meyer đã mô tả những hình thái đa dạng của u tế bào hạt

rõ ràng hơn rất nhiều so với những gì đã được làm trước đây Vanragat đã tìm

thấy hình ảnh nhân có khía đặc trưng của u Brenner ác tính vào năm 1938, đây là

điều ông đã làm được hơn Meyer [dẫn theo 109] Meyer cũng là người đầu tiên

đưa ra thuật ngữ “ u nam tính hoá” để chỉ loại u mà ngày nay chúng ta biết dưới tên gọi u tế bào Sertoli - Leydig Meyer đã chia loại u này thành các dạng biệt hoá cao, trung bình và kém biệt hoá, cách phân chia như vậy vẫn tồn tại đến ngày nay và vẫn có tầm quan trọng trong thực tiễn Meyer cũng là người đầu tiên mô tả và đặt tên cho u loạn mầm (dysgerminoma) Năm 1971, Gunnar Teilum người

Đan mạch [dẫn theo 112] đã mô tả u túi noãn hoàng như một biến thể của u tế bào mầm nguyên thuỷ

Như vậy, từ thế kỷ 19 cho tới giữa thế kỷ 20 đã có nhiều nghiên cứu mô tả hình thái học các u buồng trứng và các tác giả đã cố gắng đưa ra những tiêu chuẩn nhất định để chẩn đoán Tuy nhiên, với những công bố mang tính nghiên cứu riêng lẻ như vậy rất khó thuyết phục các nhà bệnh học tuân theo và áp dụng

nó trong thực hành Vì những lý do đó, Liên đoàn Sản khoa và Phụ khoa quốc tế (FIGO), dưới sự chủ trì của tiến sĩ Santesson và giáo sư Kottmeier đã nhóm họp tại Radiumhemmet, Stockhom vào tháng 8 năm 1961, tại hội nghị này đã đưa ra

đề xuất xây dựng một phân loại u buồng trứng mang tính quốc tế, phổ cập và toàn diện Năm 1963 hội nghị liên đoàn các nhà sản phụ khoa quốc tế họp tại Geneva đã thống nhất được các đặc điểm mô học u biểu mô buồng trứng Cho

đến năm 1968, Santesson đã công bố bảng phân loại đầu tiên về các u biểu mô bề mặt buồng trứng gồm 5 loại dựa trên đặc điểm, hình thái tế bào và chia nhỏ mỗi loại thành 3 nhóm: u lành; u giáp biên và u ác tính [112] Những đóng góp của

Santesson đã được Scully nhận xét: "Santesson thực sự có thể được coi là cha đẻ của sự phân loại hiện đại về các loại u biểu mô buồng trứng" [115] Bảng phân

loại này được coi là tiền đề của bảng phân loại mô bệnh học các u buồng trứng năm 1973 của TCYTTG [122] Trong bảng phân loại này, ngoài 5 nhóm u biểu mô còn đề cập đến các u không biểu mô: u mô đệm dây sinh dục; u tế bào dạng mỡ; u tế bào mầm; u nguyên bào sinh dục; u mô mềm; u không xếp loại và các tổn thương giả u Sau 20 năm áp dụng bảng phân loại của TCYTTG năm 1973, TCYTTG cho xuất bản cuốn phân loại mô học các u buồng trứng có sửa chữa và

bổ sung thêm (1993) [131] Trong đó, u chế nhầy phân biệt rõ 2 typ tế bào dạng ruột và tế bào dạng nội mạc ống cổ tử cung, dùng thuật ngữ u steroid thay cho u dạng mỡ và bổ sung thêm u tế bào chuyển tiếp ác tính không phải u Brenner

Sau gần 10 năm áp dụng phân loại lần thứ 2 (1993), nhờ những tiến bộ về sinh học phân tử và đặc biệt về gen học, hoá mô miễn dịch, người ta nhận thấy có nhiều typ mô học mới với những đặc trưng về hình thái, đặc điểm sinh học và gen học hoàn toàn riêng biệt Do vậy, các nhà bệnh học thế giới đã cho xuất bản một phân loại mô học các u buồng trứng mới (2003), có thêm nhiều typ mới, biến thể mới và đầy đủ hơn (bao gồm cả các tổn thương giả u, các u mô mềm, u hệ tạo máu và lympho) cùng các biến đổi gen của mỗi typ và code của nhóm bệnh So với các phân loại khác, rõ ràng phân loại 2003 phản ánh đầy đủ hơn về các nhóm

u buồng trứng mà người ta có thể gặp đồng thời chi tiết hơn và có các tiêu chuẩn mô học rõ ràng (dựa trên nhuộm HE thường quy) và có bổ sung một số tiêu chuẩn về hoá mô miễn dịch Về cơ bản, nhóm u biểu mô - mô đệm vẫn được chia giống như các phân loại trước đó (mỗi nhóm lại chia thành 3 nhóm nhỏ: lành tính, ác tính giáp biên và ác tính) nhưng có bổ sung các thứ typ: tuyến nhú, ung thư biểu mô xơ - tuyến (u xơ tuyến ác tính), u xơ tuyến, u xơ tuyến nang, u nang nhầy với nốt vách nang, u nang nhầy giả u nhầy phúc mạc, typ ruột, typ cổ trong

tử cung, sacôm tuyến, sacôm mô đệm dạng nội mạc tử cung (độ thấp), sacôm buồng trứng không biệt hoá

Nhóm u tế bào Sertoli - Leydig thành 6 nhóm (các phân loại trước không chia riêng nhóm này) riêng biệt

Đặc biệt, trong phân loại này có chia thành 15 thứ typ của typ u hỗn hợp (nhóm này cũng không có ở các phân loại trước); các u tế bào mầm cũng được chia cụ thể hơn thành các u tế bào mầm nguyên thuỷ, u quái 2 pha và 3 pha (chi tiết đến các nhóm rất nhỏ của các bướu giáp buồng trứng) mà các phân loại trước

đó đều không mô tả Phần chi tiết của phân loại xin được trình bày ở bảng dưới

đây [132]

1.4.1.2 Phân loại mô học những u buồng trứng của TCYTTG năm 2003

Những u mô đệm- biểu mô bề mặt

Nh÷ng U thanh dÞch m∙ sè

¸c tÝnh

- Ung th− biÓu m« tuyÕn nhó bÒ mÆt 8461/3

- Ung th− biÓu m« tuyÕn x¬ (u x¬ tuyÕn ¸c tÝnh) 9014/3

- Ung th− biÓu m« tuyÕn x¬ (u x¬ tuyÕn ¸c tÝnh) 9015/3

- U x¬ tuyÕn vµ u x¬ tuyÕn nang 9015/0

U nang chÕ nhÇy víi c¸c nèt v¸ch nang

Nh÷ng U d¹ng néi m¹c tö cung gåm c¸c biÕn thÓ biÖt ho¸ v¶y

¸c tÝnh

- Ung th− biÓu m« tuyÕn kh«ng kÓ tªn 8380/3

- Ung th− biÓu m« tuyÕn x¬ (u tuyÕn x¬ ¸c tÝnh) 8381/3

- U hỗn hợp Muller ác tính (saccôm biểu mô) 8950/3

- Saccôm mô đệm dạng nội mạc tử cung (độ thấp) 8931/3

- Saccôm buồng trứng không biệt hoá 8805/3

- Ung th− biểu mô tuyến xơ (u xơ tuyến ác tính) 8313/3

- Ung th− biểu mô tế bào chuyển tiếp

Những U không biệt hoá và không phân loại

- Ung th− biểu mô tuyến không cần ghi chú thêm 8140/3 Những U mô đệm - dây sinh dục

Nhóm u tế bào Sertoli- Leydig (u nguyên bào giống đực)

Biến thể có các thành phần dị loại (nêu typ) 8634/1

- Kém biệt hoá (dạng saccôm) 8631/3

Biến thể có các thành phần dị loại (nêu typ) 8634/3

Nh÷ng u tÕ bµo steroid

Nhãm u tÕ bµo Leydig

- U tÕ bµo Leydig, kh«ng ph¶i typ tÕ bµo rèn 8650/1

- UtÕ bµo Leydig, kh«ng cÇn ghi chó thªm 8650/1

Nh÷ng u tÕ bµo mÇm

C¸c u tÕ bµo mÇm nguyªn thuû

- U ®a tói no·n hoµng

- BiÕn thÓ tuyÕn

- BiÕn thÓ dang gan

Ung th− biÓu m« tÕ bµo v¶y 8070/3

- Nhóm u typ tuyến yên

- Nhóm u thần kinh đệm võng mạc 9363/0

Các loại khác Những u mô đệm dây sinh dục tế bào mầm

Biến thể với u tế bào mầm ác tính

- U mô đệm dây sinh dục tế bào mầm hỗn hợp

Biến thể với u tế bào mầm ác tính Những u của vết tích bào thai ở buồng trứng

- U tuyến nang

- U xơ tuyến nang Những u linh tinh

- Ung th− biểu mô tế bào nhỏ typ tăng can xi máu 8041/3

- Ung th− biểu mô tế bào nhỏ typ phổi 8041/3

- Ung th− biểu mô thần kinh nội tiết tế bào lớn 8013/3

- Ung th− trung mô buồng trứng nguyên phát 9050/3

- U tuyến vàng thai nghén

- Quá sản vỏ mô đệm

- Quá sản mô đệm

- Xơ hoá

- Phù buồng trứng

- Các loại khác Những u tạo máu và u lym phô

- U lym phô ác tính (nêu typ)

- Bệnh bạch cầu (nêu typ)

Những u thứ phát

1.4.2 Phân loại của figo và TNM của u buồng trứng

Sự lan tràn của ung th− biểu mô buồng trứng đ−ợc hầu hết các nhà lâm sàng phụ khoa và ung th− học đánh giá theo bảng phân loại của FIGO (năm 2003) [132] Các u biểu mô ác tính giáp biên gặp chủ yếu ở giai đoạn I và II Trái lại, các ung th− biểu mô buồng trứng gặp chủ yếu ở giai đoạn muộn