Nghiên cứu một số đặc điểm cận lâm sàng và mô bệnh học của u biểu mô buồng trứng giáp biên thường gặp

Buồng trứng có sựthay đổi về mặt hình thái và chức năng trong suốt cuộc đời của người phụ nữ và chính sự thay đổi này có thể là nguyên nhân hình thành nên các tổn thươngcủa buồng trứng,

ĐẶT VẤN ĐỀ

Buồng trứng là cơ quan sinh sản quan trọng của người phụ nữ, ngoàichức năng tạo giao tử còn là một tuyến nội tiết chịu sự ảnh hưởng của cáctuyến nội tiết khác đặc biệt là vùng dưới đồi và tuyến yên Buồng trứng có sựthay đổi về mặt hình thái và chức năng trong suốt cuộc đời của người phụ nữ

và chính sự thay đổi này có thể là nguyên nhân hình thành nên các tổn thươngcủa buồng trứng, đặc biệt là những khối u, trong đó u biểu mô buồng trứng làloại hay gặp nhất U biểu mô của buồng trứng được chia ra làm ba loại tùythuộc vào tính chất của u gồm: u lành tính, u giáp biên và ung thư biểu môbuồng trứng

Khối u buồng trứng thể giáp biên hay còn được gọi là khối u buồngtrứng tiềm năng ác tính thấp được mô tả lần đầu tiên bởi Taylor vào năm

1929, đây là một nhóm các tổn thương không đồng nhất được xác định về mặt

mô học bởi sự tăng sinh biểu mô không điển hình nhưng không có sự xâmnhập vào mô đệm U buồng trứng giáp biên (UBTGB) chiếm khoảng 14 -15% tất cả các khối u nguyên phát của BT [1] Những u này xuất hiện trunggian về mặt cấu trúc, lâm sàng và bệnh học giữa các u nang lành tính và cácung thư biểu mô tuyến nang ác tính, những bệnh nhân có khối u loại này cótiên lượng tốt hơn nhiều so với những người có khối u BT ác tính [2] Donhững đặc điểm như vậy, năm 1973 WHO chính thức gọi những khối u loạinày là khối u buồng trứng thể giáp biên

Dựa trên những số liệu đã công bố ở Mỹ, Đan Mạch và Thụy Điển, tỷ

lệ ước tính của các khối u giáp biên buồng trứng dao động từ 1,8 đến 5,5 trên100.000 phụ nữ mỗi năm [1],[3] Một số dữ liệu cho thấy tỷ lệ này đang giatăng [4] Theo một nghiên cứu của Đan Mạch, tỷ lệ mắc UBTGB đã tăng từ2,6/100.000 phụ nữ (năm 1978) lên tới 5,5/100.000 phụ nữ (năm 2006) [5]

Khác với việc chẩn đoán và điều trị u BT lành tính hay ác tính, chẩnđoán UBTGB có những điểm chưa thống nhất Việc chẩn đoán cần phải kếthợp thăm khám lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh, nội soi, tìm các chất chỉ điểm

u (CEA, CA125…), mô bệnh học và trong đó nhuộm hóa mô miễn dịch giúpích nhiều trong chẩn đoán xác định, chẩn đoán phân biệt cũng như trong tiênlượng bệnh

Ở Việt Nam, tuy đã có nhiều công trình nghiên cứu u buồng trứng vềcác u lành cũng như ung thư nhưng lại có rất ít các nghiên cứu về UBTGB,đặc biệt là về mô bệnh học cũng như mối liên quan giữa đặc điểm mô bệnhhọc với các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khác Chính vì lý do trên,

chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu một số đặc điểm cận lâm sàng và mô bệnh học của u biểu mô buồng trứng giáp biên thường gặp” với

hai mục tiêu sau:

1 Nhận xét đặc điểm cận lâm sàng và mô bệnh học của các loại u biểu

mô buồng trứng giáp biên thường gặp.

2 Xác định tỷ lệ và đặc điểm bộc lộ theo dưới typ mô học của một số dấu

ấn miễn dịch trong chẩn đoán các u biểu mô buồng trứng giáp biên.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Phôi thai học của buồng trứng [6]

Sự phát triển của buồng trứng trong thời kỳ phôi thai trải qua hai giaiđoạn: giai đoạn vô tính và giai đoạn hữu tính Giai đoạn vô tính bắt đầu từtuần thứ nhất đến tuần thứ bẩy sau thụ tinh Giai đoạn hữu tính bắt đầu từ tuầnthứ tám, tuyến sinh dục nữ hình thành phân biệt nam và nữ

Giai đoạn vô tính: Giai đoạn này cơ quan sinh dục không phân biệtđược là buồng trứng hay tinh hoàn Vào thời điểm phôi tuần thứ tư, biểu mômầm tăng sinh dầy lên, bên cạnh đó lớp trung mô bên dưới cũng phát triểnmạnh để tạo thành mào sinh dục Các tế bào mầm nguyên thủy lúc đầu nằmlẫn vào các tế bào nội bì phía cuối túi noãn hoàng, sau đó di cư dọc theo mạctreo ruột cuối để chui vào mào sinh dục vào tuần thứ tám của phôi Trong quátrình phát triển, biểu mô mầm kết hợp với trung mô phía dưới hình thành nêncác dây sinh dục

Giai đoạn hữu tính bắt đầu từ cuối tuần thứ tám của quá trình phát triểnphôi Trong giai đoạn này có sự thoái hóa các dây sinh dục ở vùng trung tâm

và tăng sinh các dây sinh dục vùng vỏ của mầm sinh dục Tại đây, quá trìnhbiệt hóa của các tế bào mầm nguyên thủy xảy ra và tạo thành các tế bào dòngnoãn Biểu mô khoang cơ thể phủ mầm sinh dục tồn tại suốt đời và trở thànhbiểu mô phủ bề mặt buồng trứng Biểu mô này là nguồn gốc phát sinh chủyếu của các u nang cũng như ung thư của buồng trứng

1.2 Giải phẫu, cấu tạo mô học buồng trứng

1.2.1 Giải phẫu buồng trứng

Mỗi phụ nữ có hai buồng trứng nằm ở vị trí hố chậu hai bên BT có hìnhhạt đậu dẹt, BT ở độ tuổi sinh đẻ có kích thước khoảng 1cm bề dày, 2cm bề rộng

và 3cm bề cao, thể tích khoảng 4 đến 6cm3 BT có hai mặt: trong và ngoài, cóhai đầu: trên và dưới, có hai bờ: bờ tự do và bờ mạc treo Kích thước và trọnglượng BT thay đổi theo giai đoạn phát triển của cơ thể [7].

1.2.2 Cấu tạo mô học của buồng trứng

Trên diện cắt qua rốn BT thấy BT có cấu tạo hai vùng rõ rệt: vùng vỏrộng ở phía ngoại vi và vùng tủy hẹp ở trung tâm, bao bên ngoài cùng là lớp

BM mầm [6],[7],[8]

1.2.2.1 Lớp biểu mô mầm

Lớp biểu mô mầm có nguồn gốc từ biểu mô phủ thành lưng sau củakhoang cơ thể phôi Biểu mô này là loại biểu mô vuông đơn ở phụ nữ trẻ liêntục với lớp phúc mạc ổ bụng và mạc treo BT, sau đó nó trở nên dẹt lại ở một

số nơi trừ những nơi có khe rãnh thấy trên mặt BT, một số vùng mất tính liêntục và đôi khi không tìm thấy

1.2.2.2 Vùng vỏ

Vùng vỏ BT là tổ chức nằm ngay sát dưới lớp BM mầm chiếm từ 1/3đến 2/3 chiều dày của BT Ở thời kỳ hoạt động tình dục mạnh lớp vỏ này rấtdày, trong giai đoạn mãn kinh lớp vỏ này rất mỏng Phần giáp với lớp BMmầm, mô đệm dày đặc tạo thành lớp vỏ trắng chứa ít tế bào sợi, ít huyết quảnnhưng nhiều sợi tạo keo và nhiều chất gian bào Mô kẽ vùng vỏ được tạo bởinhững tế bào hình thoi có bào tương mảnh chứa các hạt nhỏ, nhuộm hóa mômiễn dịch thấy bắt màu với vimentin, actin và desmin Các tế bào phân bốtheo nhiều hướng khác nhau tạo nên những xoáy tròn rất đặc trưng cho BT.Những tế bào này có khả năng biệt hóa thành những tế bào nội tiết gọi là tếbào kẽ Tế bào kẽ và tế bào vỏ tiết ra các hormon steroid đảm bảo chức năngnội tiết của BT [9],[10],[11] Vùi trong mô kẽ của phần vỏ BT là những nangnoãn ở các giai đoạn phát triển và thoái triển khác nhau Mỗi nang trứng làmột túi đựng noãn Ở trẻ gái trước tuổi dậy thì, các nang trứng rất nhỏ, khá

đều nhau và không thấy được bằng mắt thường Chúng được gọi là nhữngnang trứng nguyên thủy Từ tuổi dậy thì, hàng tháng dưới tác dụng của cáchormon của vùng dưới đồi và tuyến yên, các nang trứng tiến triển qua nhiềugiai đoạn: nang trứng nguyên thủy, nang trứng nguyên phát, nang trứng chín(còn gọi là nang De Graaf) có kích thước khác nhau và có thể nhìn thấy đượcbằng mắt thường Cuối cùng là sự giải phóng nang trứng chín khỏi BT gọi làphóng noãn Nang trứng thứ phát trải qua các giai đoạn tiến triển: nang trứngđặc, nang trứng có hốc và nang trứng có hốc điển hình [6].

Hình 1.1 Mô học buồng trứng [12]

1.2.2.3 Vùng tủy

Vùng tủy là vùng trung tâm hẹp, nằm trong cùng của BT, là đường đicủa mạch máu và thần kinh BT Vùng tủy được cấu tạo bởi các mô liên kếtthưa có nhiều sợi tạo keo, nhiều sợi chun nhưng ít tế bào sợi hơn vùng vỏ.Vùng này còn có các cơ trơn, các động mạch xoắn, những cuộn tĩnh mạch tạothành mô cương của BT [9],[10]

Ở rốn BT và mạc treo BT có một loại tế bào khác có kích thước lớn,dạng biểu mô, trong bào tương có nhiều giọt mỡ giàu ester của cholesterol gọi

là tế bào rốn BT Những tế bào này có đặc điểm cấu tạo và chức năng giốngnhư tế bào kẽ của tinh hoàn (tế bào Leydig), là những tế bào sản xuấtandrogen [10],[13]

1.3 Nguồn gốc của u buồng trứng

1.3.1 U biểu mô bề mặt

Đã có nhiều giả thuyết được đưa ra để giải thích cho sự hình thành ubiểu mô BT, tuy nhiên đa số các tác giả thừa nhận và ủng hộ thuyết u biểu môphát sinh từ nang vùi biểu mô và theo sau đó là một quá trình dị sản Giả thiếtnày giải thích được các biểu hiện hình thái học và bào thai học cũng như cónhiều bằng chứng cho thấy các u biểu mô phát triển trực tiếp từ biểu mô bềmặt BT hoặc từ các nang vùi biểu mô [14] Cơ chế của việc hình thành cácnang vùi biểu mô còn chưa hoàn toàn thống nhất Các nang vùi có thể đượchình thành do hiện tượng phóng noãn và hình thành hoàng thể Sau khi hoàngthể thu nhỏ dần, mô xơ tăng sinh tạo thể trắng, các nang noãn thoái triển, sự

xơ hóa BT làm BT nhỏ đi, trên bề mặt có những xoắn vặn nhăn nhúm Quátrình này kéo biểu mô phủ ở phía trên vào mô đệm, dần dần tạo những ổ biểu

mô nằm sâu trong lớp mô đệm Những ổ biểu mô này sẽ dần phân cách vớibiểu mô phủ bề mặt bằng một lớp mô đệm để tạo thành những nang biểu môkhoang cơ thể vùi trong vỏ BT [15]

Các nang vùi này cũng có thể được hình thành thứ phát do sự sát nhậpcủa phần cuối tua vòi tử cung với trung mô phúc mạc phủ BT, do dính vòi tửcung-buồng trứng, quá trình này có thể được hỗ trợ bởi dịch nang noãn Sau

đó vùng này được tổ chức hóa, bề mặt BT được tái tạo lại có thể dẫn tới hiệntượng biểu mô phủ lên bề mặt BT vùi vào mô đệm vùng vỏ BT Cũng có tác

giả cho rằng các nang vùi có thể là sự phát triển gợi lại ống Muller trong thời

kỳ bào thai [6],[16]

Tuy có nhiều giả thuyết khác nhau giải thích sự hình thành các nangvùi biểu mô, nhưng quan trọng hơn là các nang vùi này có thể dị sản hoặc quásản dẫn tới hình thành các u biểu mô BT

Như vậy, sự hình thành các nang biểu mô BT là do dị sản hoặc tăng sảncủa biểu mô khoang cơ thể, loại biểu mô này có nguồn gốc từ ống Muller nênkhi biến đổi dị sản sẽ tạo ra:

- Nang nước (cấu trúc biểu mô nang giống biểu mô vòi tử cung)

- Nang nhầy (cấu trúc biểu mô giống ống cổ tử cung)

- Nang dạng nội mạc (cấu trúc biểu mô giống nội mạc tử cung)

- U Brenner (vùng chuyển tiếp)

Quá trình dị sản có thể xảy ra ở biểu mô bề mặt trước khi các nang vùihình thành hoặc xảy ra ở biểu mô phủ nang vùi

Đối với ung thư biểu mô BT, có nhiều giả thuyết về nguyên nhân gây

ra loại ung thư này tuy nhiên có hai giả thuyết chính được các nhà nghiêncứu ủng hộ:

-Giả thuyết thứ nhất: biểu mô vỏ BT bị chấn thương do quá trìnhphóng noãn lặp đi lặp lại trong giai đoạn sinh sản của người phụ nữ Giảthuyết này có vẻ hợp lý vì ung thư biểu mô không gặp ở trẻ em và phụ nữ bịteo đét BT Đối với những phụ nữ dùng thuốc ức chế phóng noãn thì nguy cơung thư biểu mô BT thấp hơn những phụ nữ không dùng thuốc này, đặc biệt ởphụ nữ có thai hoặc cho con bú liên tục thì tỷ lệ ung thư biểu mô BT giảmxuống 1,5 - 3,2 lần so với nhóm không có thai [17]

-Giả thuyết thứ hai cho rằng các chất gây UT đi qua âm đạo, cổ tửcung, tử cung, vòi tử cung rồi tác động lên biểu mô bề mặt BT cũng như tácđộng lên các nang vùi biểu mô Nhiều nghiên cứu đã cho thấy: ung thư biểu

mô BT chủ yếu phát sinh từ các nang vùi BT nhiều hơn là trực tiếp từ biểu mô

bề mặt và coi sự biệt hóa ống Muller là bước đầu trong sự hình thành ung thưbiểu mô BT [18]

Hiện nay, ung thư biểu mô BT được biết đến cơ chế do gen Nhữngnghiên cứu về ung thư biểu mô BT gần đây đã chỉ ra rằng: mỗi typ mô học cóliên quan với hình thái tế bào u riêng và các biến đổi gen ở các cấp độ phân tửkhác nhau Sự biến đổi hoặc mất chức năng ở một số gen, đặc biệt là genBRCA1, BRCA2 hay gen KRAS hoặc BRAF sẽ gây phát sinh các typ ung thưbiểu mô BT khác nhau với mức độ ác tính từ thấp đến cao

1.3.2 U tế bào mầm

U tế bào mầm là do đơn tính sinh của tế bào mầm tạo ra Các tế bàosinh dục mặc dù chỉ có 23 nhiễm sắc thể vẫn có thể sinh ra một số bộ phận, tổchức trong cơ thể Các u được tạo bởi các tế bào mầm trưởng thành chiếm95%, đây là loại u lành tính Trong nghiên cứu của Philip B Clement (2000)thì có khoảng 1 - 3% u tế bào mầm là u quái không trưởng thành và là loại u

ác tính [19]

1.3.3 U dây sinh dục biểu mô đệm

Khối u mô đệm sinh dục có thể có nguồn gốc trung mô tuyến sinh dục,

là nơi có khả năng phát triển thành tuyến sinh dục nam và nữ, tạo ra các khối

u nam hóa và nữ hóa Các u này thường gây rối loạn nội tiết, rối loạn sự pháttriển giới tính hay kinh nguyệt [16]

1.4 Phân loại u buồng trứng theo WHO 2014 (phụ lục 1)

1.5 U buồng trứng giáp biên

1.5.1 Định nghĩa

UBTGB là một loại u biểu mô BT, có đặc điểm giải phẫu bệnh và sinh

lý bệnh nằm ở mức độ ranh giới giữa u BT lành tính và ung thư biểu mô xâmlấn, đó là những u có độ ác tính thấp

1.5.2 Thuật ngữ

UBTGB đã được nhận dạng từ năm 1929, tuy nhiên đến những năm 70của thế kỷ XX mới được các nhà y học thừa nhận và năm 1973 được WHOchính thức đặt danh pháp: borderline ovarian tumors - BOT (u buồng trứnggiáp biên) và loại u này còn được biết đến với một cái tên khác: lowmalignant potential - LMP (u có độ ác tính thấp) [20],[21],[22],[23]

1.6 Dịch tễ học

Những nghiên cứu về dịch tễ học UBTGB còn ít, theo một số nghiêncứu ở nước ngoài thì u này chiếm 10 - 15% các loại u biểu mô BT [24],[25],[26], có báo cáo lên tới 20% [2],[27] Trong một nghiên cứu về u BT ở ThụyĐiển trong 45 năm (1960 - 2005) thấy rằng tỷ lệ của UBTGB so với u BTtăng từ 8,3% (1960 - 1969) lên 23,6% (2000 - 2005) [1] Ước tính khoảng 1/3

số phụ nữ được chẩn đoán UBTGB có độ tuổi ít hơn 40 tuổi [1],[28] Điềunày càng làm tăng tầm quan trọng của việc bảo tồn chức năng của BT nóichung cũng như khả năng sinh sản của người phụ nữ nói riêng

UBTGB gồm hai loại chính là u thanh dịch và u dạng nhầy có nguồn gốc

từ tế bào biểu mô BT trong đó u thanh dịch hay gặp nhất sau đó đến u dạngnhầy UBTGB dạng nội mạc tử cung, tế bào sáng và Brenner hiếm gặp hơn Đã

có nhiều nghiên cứu được tiến hành nhưng chưa có trường hợp nào được mô tả

là UBTGB có nguồn gốc tế bào không phải là biểu mô BT [29],[30]

Ở Việt Nam có rất ít các nghiên cứu về UBTGB đặc biệt là nghiên cứu

về dịch tễ Theo nghiên cứu của Lê Quang Vinh (2008) tỷ lệ UBTGB là 20%[17], độ tuổi trung bình của phụ nữ bị UBTGB là 40 - 45 tuổi UBTGB gồm 2loại chính là u thanh dịch và u dạng nhầy có nguồn gốc từ tế bào biểu mô BT,trong đó u thanh dịch chiếm tỷ lệ cao nhất sau đó đến u dạng nhầy và UBTGBdạng nội mạc tử cung

1.7 Đặc điểm lâm sàng

 Triệu chứng cơ năng

U BT thường phát triển âm thầm, không có triệu chứng điển hình, chủyếu là các triệu chứng khó chịu hoặc đau ở vùng bụng Một số bệnh nhân cócảm giác đầy bụng hoặc cảm thấy nặng tức bụng Theo Gregory P và Sutton(2001) thì 39,5% các trường hợp có bất thường về kinh nguyệt [31] Theonghiên cứu của Bostwick và CS có đến 25% bệnh nhân phát hiện bệnh khi đikhám sức khỏe bình thường và được phát hiện bằng cận lâm sàng [32] Một

số trường hợp tới khám vì xoắn khối u, sút cân và đau khi giao hợp

+ Mật độ u: mềm, căng,…

+ Bề mặt: thường nhẵn

+ Độ di động: thường dễ, tách biệt với các ổ xung quanh

Khác với các bệnh nhân ung thư BT, những bệnh nhân có khối UBTGBdường như không có các triệu chứng như tràn dịch ổ bụng, tắc ruột, tràn dịchmàng phổi và huyết khối tĩnh mạch

1.8 Đặc điểm cận lâm sàng

1.8.1 Hóa sinh

 CA125 là một glycoprotein trọng lượng phân tử cao mà kháng thể đơndòng OC125 (anti CA125 mouse Mab) có thể định lượng được bằng phươngpháp miễn dịch phóng xạ CA125 là sản phẩm của gen MUC 16 (mucin 16),bình thường chất này hiện diện ở lá phôi trong, dẫn xuất từ biểu mô mầm,

gồm: phúc mạc, màng phổi, màng ngoài tim và màng ối Nồng độ CA125 ởngười bình thường là ≤ 35 U/ml Mức CA125 trong huyết thanh là yếu tốquan trọng đánh giá khối u vùng chậu, đặc biệt là với u BT ác tính.

Trong một nghiên cứu hồi cứu của Kolwijch E và CS (2009) về nồng

độ CA125 tiền phẫu của 123 bệnh nhân được chẩn đoán UBTGB, mức độCA125 được đánh giá theo giải phẫu bệnh và giai đoạn của bệnh Kết quả lànồng độ CA125 tiền phẫu của các bệnh nhân có UBTGB trung bình là 118 U/

ml, ở giai đoạn I (trung bình 28 U/ml; p < 0,001) và ở bệnh nhân có u dạngthanh dịch thì nồng độ CA125 (trung bình 59 U/ml) cao hơn bệnh nhân có udạng nhầy (trung bình 25 U/ml; p < 0,001) [33] Kết quả một tập hợp thống

kê gồm ba nghiên cứu tiền phẫu của các bệnh nhân có UBTGB, tỉ lệ số trườnghợp có nồng độ CA125 > 35 U/ml là 75% (trung bình 156 U/ml) [34]

1.8.2 Chẩn đoán hình ảnh

 Siêu âm vùng hố chậu: không có một đặc điểm trên siêu âm nào giúpphân biệt một khối UBTGB với một khối u BT lành tính hay ác tính Đặcđiểm trên siêu âm của khối UBTGB rất đa dạng từ hình ảnh một nang đơnđộc đến một khối với cả thành phần đặc và dịch; hình ảnh nhú thường gặp[35],[36] Exacoustos C và CS (2005) nghiên cứu hình ảnh siêu âm củaUBTGB thấy hình ảnh nhú hay gặp nhất (48%) trong khi hình ảnh này chỉgặp ở 4% u BT lành tính và 4% các khối u ác tính, ngược hình ảnh mô đặctrong lòng nang chiếm 18% các trường hợp UBTGB trong khi đó chiếm tới48% các trường hợp u ác tính và chỉ 7% các trường hợp u lành tính [36]

 MRI và CT

MRI và CT là 2 xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh có giá trị trong chẩnđoán các khối u BT và được sử dụng ngày càng nhiều

-MRI: trong một nghiên cứu của Nandita M và CS thấy rằng trong 19bệnh nhân UBTGB thì đường kính khối u thay đổi từ 5 - 23 cm (trung bình10,5 ± 5,4 cm), tất cả các khối u đều có hình ảnh vách ngăn, nhú hoặc cả hai,dày vách ngăn thấy được ở 16/19 khối u, thành khối u không đều thấy ở 17/19khối và xuất hiện dịch ổ bụng ở 17 BN (dịch ít hoặc nhiều), một số BN cóhạch chậu kích thước lớn hơn [37].

-CT: Khối u BT có khi chỉ là một dạng đồng nhất, nhưng cũng có haihoặc nhiều dạng hợp thành U BT là dạng đồng nhất thì những hình ảnh chụp

CT sẽ biểu hiện mật độ đồng nhất đặc hoặc hỗn hợp Khi u BT có nhiều ukhác nhau hợp thành thì có thể gồm nhiều hình ảnh như đặc lẫn nang nước,hoặc nang nước và có vôi hóa cục bộ Sau khi tăng sáng thì các khối u lànhtính thường có độ tăng sáng nhẹ, còn UBTGB sẽ tăng sáng vừa hoặc mạnh[38] Chụp CT được chỉ định để loại trừ dịch ổ bụng và hình ảnh đóng bánhmạc nối, đây là hình ảnh điển hình gặp trong ung thư BT [39]

1.8.3 Mô bệnh học

1.8.3.1.UBTGB dạng thanh dịch

UBTGB dạng thanh dịch/ u thanh dịch tăng sinh không điển hình lànhững khối u không xâm lấn, có sự tăng sinh biểu mô và hình thái tế bàokhông điển hình nhiều hơn u thanh dịch lành tính nhưng ít hơn ung thư biểu

mô thanh dịch độ thấp

Đại thể: khối u thường dạng nang và thường lớn hơn 5cm Chúng

thường có các đám sùi ở bề mặt Một số u khác dạng nang với các đám nhútrong lòng nang hoặc kết hợp với cả các đám sùi ở bề mặt U ở cả 2 bênbuồng trứng trong khoảng 1/3 số bệnh nhân [40]

Hình 1.2 Đại thể và vi thể u thanh dịch giáp biên

Vi thể: hình thái chia nhánh có trật tự đặc trưng bởi các nhú bất thường

từ lớn đến nhỏ mà điển hình là các nhóm tận biểu mô tách tự do Các nhúđược lót bởi các tế bào không phân tầng hoặc vuông đến trụ tầng có nhungmao điển hình Nhiều khối u có một số lượng lớn các tế bào đa giác và hìnhđầu đinh với bào tương ưa axit, nhân lớn, tăng sắc nhẹ và thỉnh thoảng có hạtnhân, nhưng hình thái này hiếm gặp Có thể thấy một số tế bào với bào tươngsáng Một số UBTGB thanh dịch điển hình khác có các đám nhỏ vi nhú sắpxếp không phân nhánh giả hình ảnh ung thư biểu mô thanh dịch độ thấpkhông xâm lấn Tuy nhiên những ổ tế bào này thường có nhân độ thấp hơn sovới ung thư biểu mô thanh dịch độ thấp và có kích thước nhỏ hơn 5mm [41]

Thuật ngữ vi xâm nhập được áp dụng cho những đám tế bào trong môđệm với bào tương ưa axit giống với những tế bào ưa axit ở bề mặt các nhú,đường kính lớn nhất nhỏ hơn 5 mm Những tế bào này hầu như ít bộc lộreceptor estrogen và progesteron, chỉ số Ki67 thấp, gợi ý rằng chúng có thể biệthóa hoàn toàn hoặc đã lão hóa Điều này có thể giải thích tại sao hầu hết cáctổn thương được xếp vào ‘vi xâm nhập’ không ảnh hưởng đến thời gian sốngthêm [42]

Các tổn thương ở màng bụng liên quan đến UBTGB thanh dịch đượcphân loại thành cấy ghép không xâm lấn hoặc xâm lấn dựa vào việc các tổnthương đã gắn vào bề mặt các cơ quan (không xâm lấn) hay xâm nhập vào mô

bên dưới (xâm lấn) Mảnh cấy ghép là các nhú chia nhánh hoặc đám tế bàorời rạc không có mô đệm xơ, chỉ nằm ở phía bề mặt được định nghĩa là “cấyghép không xâm lấn dạng biểu mô”, trong khi đó những đám tế bào được baoquanh bởi mô đệm phản ứng hoặc mô sợi đặc che mờ thành phần biểu mô vàxuất hiện “dính vào” bề mặt phúc mạc được gọi là các mô cấy ghép khôngxâm nhập dạng xơ dính Mặc dù sự hiện diện của xâm lấn là một đặc điểmtiên lượng quan trọng tuy nhiên đây là một đặc điểm khó xác định trong nhiềutrường hợp [43].

UBTGB thanh dịch biến thể vi nhú không có cấu trúc chia nhánh phâncấp mà bao gồm vi nhú (không có trục liên kết xơ mạch) và/hoặc dạng mắtsàng với các tế bào tròn với bào tương ít và nhân không điển hình ở mức độtrung bình Những khối u này đặc trưng bởi cấu trúc có vô số các vi nhúthường cao gấp 5 lần so với chiều rộng tỏa ra trực tiếp từ các nhánh lớnthường là trục xơ Các vi nhú có ít hoặc không có lõi đệm, tế bào nhỏ nhưnghạt nhân nổi rõ và không thấy có lông, chỉ số nhân chia thấp nhưng thường caohơn UBTGB thanh dịch thể thông thường; trong khi đó các khối UBTGBthanh dịch thể thông thường gồm các tế bào hình trụ thường có lông, các tếbào trong khối u này có hình vuông tới đa diện, kích thước nhỏ, đồng dạng, tỷ

lệ nhân/bào tương cao và nhiều nhân không điển hình Một số khối u có hìnhthái mắt sàng trên bề mặt nhú và đôi khi khối u có chủ yếu hình thái mắt sàngvà/hoặc hình thái giống khe tuyến mà không có vi nhú Đặc điểm vi nhú/mắtsàng có thể cùng xuất hiện trong UBTGB thanh dịch thông thường dễ gâynhầm lẫn với ung thư biểu mô thanh dịch độ thấp Việc chẩn đoán ung thư biểu

mô thanh dịch độ thấp không xâm lấn đòi hỏi phải có một vùng vi nhú cóđường kính lớn hơn 5mm và có nhân lớn không điển hình hơn mức cho phéptrong UBTGB thanh dịch Các khối u có ít vi nhú và không điển hình có thểxếp vào nhóm UBTGB thanh dịch với đặc điểm vi nhú điểm

Hóa mô miễn dịch: Bộc lộ nhiều marker bao gồm cytokeratin (CAM

5.2, AE1/AE3), EMA, BER-EP4, WT1 và PAX8 Bộc lộ rõ ràng mức độ caocủa cả ER và PR Những khối u này cho thấy một hình thái bộc lộ lan rộngp53 Thường không thấy bộc lộ lan tỏa p16

1.8.3.2.U giáp biên nhầy/u nhầy tăng sinh không điển hình

Đây là những khối u gồm các tế bào biểu mô chứa chất nhầy, dạng ruộtkhông điển hình mức độ nhẹ đến trung bình, có biểu hiện tăng sinh lớn hơn sovới u nhầy lành tính, không có sự xâm nhập mô đệm

Đại thể: đường kính lớn nhất của khối u dao động từ vài cm đến 50cm

(trung bình 21,5 cm) [44] Các khối u gần như chỉ xuất hiện ở một bên buồngtrứng và có bề mặt ngoài nhẵn Chúng bao gồm các nang từ nhỏ đến lớn chứachất nhầy Vách nang thường nhẵn nhưng cũng có thể có vùng bị loét hoặc cóvùng phát triển dạng đặc Việc lấy đầy đủ mẫu của khối u là rất quan trọng vìchúng thường không đồng nhất và có thể ẩn chứa những điểm ung thư biểu

mô bị che lấp Việc lấy mẫu nên lấy mỗi 1 cm 1 mảnh ở những khối u cóđường kính lớn nhất nhỏ hơn 10cm, tập trung vào các vùng đặc hoặc đại thểnhìn bất thường Một khi khối u đạt đến trên 10cm hoặc thấy vi xâm nhậphoặc ung thư biểu mô tại chỗ thì việc lấy mẫu nên tăng lên 2 mảnh trên mỗi

cm đường kính của khối u [45]

Vi thể: các nang được lợp bởi các tế bào biểu mô dạng ruột như tế bào

biểu mô môn vị dạ dày, tế bào hình đài chế nhầy, tế bào thần kinh nội tiết vàđôi khi là tế bào Paneth Các tế bào biểu mô có sự phân tầng ở các mức độkhác nhau, tập trung thành búi, có lông hoặc nhú mảnh Các tế bào có nhânlớn từ nhẹ đến trung bình, chất nhiễm sắc tăng và thỉnh thoảng có giả tầngnhưng đặc điểm nhân độ cao không bao giờ thấy Vùng tăng sinh phải chiếmlớn hơn 10% thể tích biểu mô của khối u mới đủ điều kiện là UBTGB thểnhầy Chỉ số nhân chia thay đổi từ ít đến nhiều Vùng buồng trứng giả nhầy

(các bể nhầy không có tế bào trong mô đệm) có khoảng ở 20% các khối u vàthường thấy đáp ứng viêm hạt của mô đệm với sự vỡ của các tuyến và chấtnhầy [46].

U nhầy giáp biên có ung thư biểu mô nội ống có biểu thị các đặc điểmcủa MBT và ngoài ra còn có các điểm với nhân không điển hình độ cao hơngiới hạn trong lớp biểu mô Thường có sự tăng sinh bất thường về mặt cấutrúc như hình thái mắt sàng trên bề mặt hoặc biểu mô tầng lớn hơn 3 hàng tếbào nhưng không đủ điều kiện để xếp loại ung thư nếu không có đặc điểmnhân không điển hình mức độ nặng

U nhầy giáp biên với vi xâm lấn được định nghĩa là một điểm nhỏ xâmlấn mô đệm có đường kính lớn nhất nhỏ hơn 5mm, không có tiêu chuẩn giớihạn về số lượng các ổ như vậy trọng một khối u Nó được đặc trưng bởi các tếbào đơn lẻ, các tuyến, các cụm/ổ, điểm nhỏ của các tuyến liền nhau hoặc dạngphát triển mắt sàng có tế bào biểu mô chế nhầy không điển hình mức độ nhẹđến trung bình trong mô đệm Các hình thái phát triển tương tự nhưng có sựkhông điển hình của tế bào ở mức độ nặng hơn thì có thể phân loại vào “ungthư biểu mô vi xâm nhập” [47]

Hóa mô miễn dịch: CK7 thường dương tính lan tỏa trong khi CK20 có

tỷ lệ dương tính thay đổi (thường ít lan tỏa như CK7) CDX2 dương tính với

tỷ lệ thay đổi đổi; ER và PR hầu như âm tính, trong khi PAX8 bộc lộ lên đến

Đại thể: u có kích thước thay đổi; kích thước trung bình 9cm Khối u

điển hình thường có dạng đặc nhưng cũng có thể gặp dạng nang Những khối

u dạng nang có những ổ u lợp trong lòng nang Dịch nang thường màu nâu do

sự thoái hóa của hồng cầu Những khối u đặc liên quan đến mô đệm xơ đặc

Vi thể: U giáp biên dạng nội mạc tử cung thể hiện hai mô hình tăng

sinh chính: dạng xơ tuyến và dạng trong lòng nang Đối với hình thái dạng xơtuyến sự tăng sinh tuyến có thể bao gồm các tuyến dạng nội mạc đứng chenchúc nhau hoặc dạng back-to-back với tế bào không điển hình ở mức độ nhẹđến trung bình, thường là biểu mô tầng, tương tự như tăng sản không điểnhình/tân sản nội biểu mô dạng nội mạc Sự tăng sinh biểu mô có thể dẫn đếncầu nối và khoảng 30% khối u sẽ thấy hình thái phát triển dạng mắt sàng Nếu

tế bào không điển hình ở mức độ nặng thì sẽ được chẩn đoán là “ung thư nộibiểu mô” Dị sản vảy thường gặp, là đặc điểm quan trọng giúp chẩn đoán vàkhông nên nhầm với xâm lấn Trong các trường hợp không có nền xơ tuyến,

sự tăng sinh biểu mô có thể thấy dạng tăng sinh back-to-back hoặc một hìnhthái phát triển dạng nhú nhô vào trong lòng nang Sự phát triển các tuyến dínhsát nhau kích thước trên 5mm hoặc xâm lấn rõ ràng cho phép chẩn đoán làung thư biểu mô Vi xâm nhập được định nghĩa theo 2 cách; hoặc là hình tháiphát triển các tuyến dính sát nhau hoặc sự sắp xếp lộn xộn các tế bào đơn độc,tuyến hoặc ổ các tế bào không điển hình có kích thước lớn hơn 5 mm Mộtnghiên cứu nhỏ cho thấy vi xâm nhập của cả 2 dạng trên đều không ảnhhưởng đến tiên lượng của bệnh nhân [49]

1.8.3.4.UBTGB tế bào sáng/u tế bào sáng tăng sinh không điển hình

Là những khối u xơ tuyến tế bào sáng với tế bào biểu mô tuyến khôngđiển hình nhưng không có xâm lấn mô đệm

Đại thể: kích thước của u rất thay đổi, trung bình khoảng 6cm Diện cắt

qua đặc nhưng có thể chứa các nang nhỏ; hiếm khi thấy các nang lớn Khiphẫu tích bệnh phẩm chú ý những phần gồ ghề thô ráp trong các nang để loạitrừ thành phần ung thư biểu mô tế bào sáng [50]

Vi thể: các tuyến thường có hình tròn đến bầu dục và thường cách đều

nhau trong mô đệm xơ Có thể thấy mức độ liên kết rõ ràng của các tuyếnvới mô đệm nhưng xâm lấn chỉ được đặt ra khi thấy có sự bất thường vềcấu trúc một cách rõ ràng, đôi khi có biểu hiện phản ứng của mô đệm Cácnang và tuyến được lợp bởi các tế bào vuông, đầu đinh hoặc lát với bàotương sáng hoặc ưa axit Có thể thấy sự xếp tầng tế bào và lòng tuyến cóthể được lấp đầy bởi các tế bào tân sinh Các tế bào lợp có nhân không điểnhình mức độ trung bình, ít thấy nhân chia Thường thấy những ổ lạc nộimạc tử cung phối hợp cùng trên loại u này

Hóa mô miễn dịch: những khối u này có hình thái miễn dịch tương tự

với các UTBM tế bào sáng

1.8.3.5.U Brenner giáp biên/u Brenner tăng sinh không điển hình

Là một khối u với tế bào dạng chuyển tiếp (giống như các khối u biểu

mô đường niệu không xâm nhập, độ thấp) có biểu hiện tăng sinh biểu mô dựatrên các u Brenner lành tính và không có sự xâm nhập mô đệm

Đại thể: đây thường là những khối u lớn, dạng nang, đường kính trung

bình khoảng 18cm (10-28cm) Có khối nhú lồi vào trong lòng nang Vùng đặcthường là thành phần Brenner lành tính Hiếm khi khối u đặc hoàn toàn [51]

Hình 1.3 Đại thể, vi thể u Brenner giáp biên

Vi thể: thành phần nhú gần giống với u tế bào chuyển tiếp (đường niệu)

dạng nhú không xâm nhập độ thấp Đặc điểm tế bào độ cao hiếm thấy và nếukhông thấy có dấu hiệu xâm nhập thì có thể chẩn đoán là u Brenner giáp biên cóung thư biểu mô tại chỗ Dị sản tế bào chế nhầy thường thấy Những vùng đặccủa u Brenner lành tính hầu như luôn thấy giúp khẳng định dạng tế bào Mộthình thái ít gặp là một đám lớn các tế bào chuyển tiếp chen chúc nhau, có thể cóhình thái phức tạp Ngoài ra có thể có tăng hoạt động phân bào và/hoặc tế bàokhông điển hình nhưng không phát hiện sự xâm lấn mô đệm rõ ràng [52]

Hóa mô miễn dịch: nhuộm hóa mô miễn dịch với p63 và GATA3

thường dương tính WT1 luôn âm tính

1.8.3.6.U giáp biên thanh dịch nhầy

Là một khối u biểu mô tăng sinh, không xâm lấn gồm nhiều hơn 1 loại

tế bào biểu mô, thường là dạng thanh dịch và chế nhầy dạng tuyến cổ trong cổ

tử cung; tuy nhiên có thể thấy tế bào dạng nội mạc, tế bào sáng, tế bào chuyểntiếp hoặc tế bào vảy nhưng hiếm gặp

Đại thể: kích thước trung bình là 8 - 10 cm Những khối u này thường

ở 1 bên buồng trứng, bề mặt nhẵn, chứa dịch nhầy Các khối nhú dễ vỡ chiếm

tỷ lệ khác nhau trong lòng nang Nếu thấy các điểm chảy máu thường có sựliên quan đến tế bào dạng nội mạc Vùng đặc ít gặp Có báo cáo cho thấy tới40% các trường hợp gặp ở 2 bên buồng trứng

Vi thể: Các khối u này có đặc điểm giống với UBTGB thanh dịch.

Chúng biểu hiện cấu trúc nhú phức tạp, phân chia nhánh kiểu thứ bậc thànhnhững nốt nhú nhỏ dần, kết thúc bằng những búi biểu mô nhỏ tách rời Cácnhú lớn hơn có xu hướng phù mô đệm, chứa nhiều bạch cầu trung tính Biểu

mô lợp nhú thường là biểu mô tầng và được cấu tạo chủ yếu bởi tế bào chế

nhầy dạng tuyến cổ trong cổ tử cung hoặc biểu mô thanh dịch; biểu mô dạngnội mạc và biểu mô vảy ít gặp Hiếm khi thấy tế bào chuyển tiếp hoặc tế bàosáng Không có tế bào hình đài Bào tương tế bào ưa axit rõ, nhân độ thấp, ítthấy hoạt động nhân chia Đặc điểm vi xâm nhập, ung thư biểu mô tại chỗ và

vi nhú có thể thấy Một phần của lòng nang có thể có biểu hiện của nang dạngnội mạc tử cung

Hóa mô miễn dịch: Những khối u này thường kết hợp hình thái hóa mô

miễn dịch CK7(+)/CK20(-)/CDX2(-) Chúng thường bộc lộ ER và PR; đa sốkhối u âm tính với WT1 [53]

1.8.4 Một số dấu ấn hóa mô miễn dịch dùng trong chẩn đoán u BT

1.8.4.1.CK7 và CK20

CK7 là một keratin thuộc nhóm ưa base được tìm thấy ở rất nhiều cáctuyến và biểu mô chuyển tiếp Trong các ung thư biểu mô tuyến, CK7 thườngdương tính ở phổi, vú, buồng trứng, cổ tử cung, UTBM đường mật, UTBMđường niệu của bàng quang Dấu ấn này thường xuyên âm tính trong cácUTBM vảy và UTBMtuyến đại tràng, UT biểu mô tuyến vú thể nhầy, UTBM

tế bào gan, UTBM tuyến tiền liệt, UTBM tế bào thận [13]

CK20 là một keratin có trọng lượng phân tử 46 kD, thuộc nhóm ưaaxit CK20 dương tính trong các UTBM đại trực tràng, dạ dày, UTBM tuyếnchế nhầy BT, UTBM đường niệu, UTBM tế bào Merkel, UTBM tụy, ống mật.CK20 thường dương tính hằng định với UTBM tuyến đại tràng, UTBM tế bàoMerkel biểu bì, UTBM đường niệu; còn trong UTBM dạ dày, tụy, ống mật thìCK20 không hằng định [54],[55] CK20 âm tính trong các UTBM tế bào vảy,buồng trứng, nội mạc tử cung, UTBM vú, UTBM tuyến giáp, UTBM tế bàothận Nhờ sự phân bố có chọn lọc rõ rệt như vậy nên CK20 rất hữu ích trongchẩn đoán phân biệt các UTBM tuyến [55],[56],[57]

CK7 và CK20 giúp ích trong việc chẩn đoán phân biệt các khối u BTtiên phát với những tổn thương di căn vào BT.

Theo Vang và CS (2006), nhuộm CK7+/CK20+ là hình ảnh phổ biếnnhất trong các u nhầy BT tiên phát Nhuộm CK7+/CK20- được quan sát thấytrong một số UTBM buồng trứng tiên phát (23%) Với những u CK7+, sựphân bố nhuộm màu thường rất lan tỏa (>50% các tế bào u dương tính) Vớinhững u CK20+, sự phân bố của nhuộm màu rất thay đổi và thường thành ổtrong những u nhầy tiên phát Những đặc điểm này giúp phân biệt UTBMnhầy tiên phát buồng trứng với u nhầy di căn từ đại tràng (CK7-/CK20+) [58]

1.8.4.2.Thụ thể estrogen và progesteron (ER và PR)

ER và PR dương tính ở hầu hết các UTBM tuyến vú, ngoài ra còndương tính trong các UTBM buồng trứng, cổ tử cung và cả UTBM tuyến giáp Theo Patel, kết quả nghiên cứu năm 1997 cho thấy ER và PR dương tínhtrong khoảng 50% các u biểu mô buồng trứng nói chung [59] Nhiều côngtrình nghiên cứu của các tác giả nước ngoài cũng đã nghiên cứu về sự bộc lộcủa ER và PR trong UTBM buồng trứng Các tác giả cũng đã nêu rõ tần suấtbộc lộ của hai dấu ấn này và ý nghĩa tiên lượng của chúng Trong nghiên cứucủa Nolan và Heatlev (2001) cho thấy những UTBM tế bào sáng của BTdương tính với ER (7/10) và PR (6/10) và UTBM tuyến dạng nội mạc của BTcũng dương tính với ER (9/10) và PR (10/10) [60]

1.8.4.3.Ki67 và p53

Ki67 là một kháng nguyên nằm trong nhân tế bào, hiện diện ở kỳ hoạtđộng của các tế bào (G1,S,G2) Ki67 liên quan mật thiết với hình thái tăngtrưởng tế bào, đặc biệt là chỉ số nhân chia [61] Sự bộc lộ mạnh của Ki67 chothấy một tiên lượng xấu, điều trị ít hiệu quả

Đột biến gen p53 chiếm khoảng 30% các UTBM buồng trứng Có nhiềunghiên cứu chỉ ra rằng p53 là một yếu tố tiên lượng độc lập về tỷ lệ sống thêmtrong UTBM buồng trứng Người ta đo sự bộc lộ của protein p53 bằng hóa mômiễn dịch là một xét nghiệm chính xác để phát hiện sự tích lũy bất thường củagen này trong nhân tế bào [62],[63] Theo Shao và CS (2007), trong UTBM

BT độ cao có sự bộc lộ quá mức của p53 và có sự khác biệt về tỷ lệ bộc lộ nàygiữa những UBTGB thanh dịch với những UTBM thanh dịch độ cao [48]

1.8.4.4.BRAF

BRAF là một protein kinase trung gian trong con đường MEK-ERK dẫn truyền các tín hiệu từ ngoại bào đến nhân Quá trìnhphosphoryl hóa gây ra sự hoạt hóa dòng thác tín hiệu ngoại bào Đột biếnV600E làm cho BRAF liên tục hoạt hóa, tác động tới khá nhiều chức năngcủa tế bào bao gồm quá trình tăng sinh và di chuyển Sự hoạt hóa của BRAFkhông đủ để các tế bào chuyển dạng ác tính, vì BRAF không chỉ được xácđịnh trong các tổn thương ác tính như u hắc tố ác tính, ung thư biểu mô nhútuyến giáp, ung thư biểu mô tuyến nhú đại tràng, u tế bào thần kinh đệm màcòn được xác định ở các nốt ruồi lành tính và các polyp đại tràng [64],[65]

RAS-RAF-Trong bảng tra cứu các đột biến sinh dưỡng trong ung thư (COSMIC,bản 71)(2 BRAF mutation analysis in ovarian tumours) cho thấy đột biến điểmBRAF xuất hiện ở trên 40000 các mẫu ung thư Tỷ lệ đột biến BRAF thay đổi

ở các loại u khác nhau từ trên 40% ở u tuyến giáp và u da tới 0%-12,5% ở các

u tại các cơ quan khác Sự đồng xuất hiện đột biến BRAF và KRAS là hiếmgặp, tuy nhiên người ta nhận thấy rằng hình thái này hay xuất hiện ở các polyptăng sản tại đại tràng và ung thư biểu mô nhầy buồng trứng [66]

Đột biến điểm BRAF được báo cáo ước chừng 6% ở những mẫu môbuồng trứng (COSMIC) Đa số các mẫu mô buồng trứng này đều đột biến ởcodon 600 Các dữ liệu cũng cho thấy đột biến BRAF chủ yếu xảy ra ở uthanh dịch giáp biên buồng trứng, các báo cáo chỉ ra tỷ lệ đột biến BRAF ở uthanh dịch giáp biên buồng trứng dao động từ 23%-71% Ngược lại đột biếnBRAF rất hiếm xảy ra ở UTBM thanh dịch độ thấp giai đoạn muộn hoặcUTBM thanh dịch độ cao, UTBM tế bào sáng, u giáp biên nhầy và UTBMdạng nội mạc, nhưng lại hay gặp ở UTBM nhầy và u tuyến thanh dịch lànhtính [66] Hiện nay, đột biến gen BRAF V600E đã phát hiện được gián tiếpthông qua nhuộm HMMD với marker VE1 (BRAF V600E) Đây là một xétnghiệm đơn giản, dễ thực hiện ngay trên bệnh phẩm đã cố định formol, tiếtkiệm chi phí, độ chính xác cao Chính vì thế, gần đây nhiều nghiên cứu đã tậptrung vào tìm mối liên hệ giữa đột biến BRAF như là một yếu tố tiên lượngtrong u buồng trứng.

1.9 Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về u giáp biên buồng trứng

1.9.1 Một số nghiên cứu trong nước

Lê quang vinh (2008), mặt ngoài u giáp biên thường nhẵn, u hay gặp ởdạng nang, chứa dịch trong Về hình ảnh vi thể của u giáp biên: cấu trúc môhọc giống như u biểu mô lành tính tương ứng nhưng tế bào quá sản xếp tầng

rõ và phát triển mất cực tính; nhân tế bào bất thường ở mức độ nhẹ đến vừa;không thấy xâm nhập phá huỷ mô đệm Về mặt bộc lộ HMMD của u giápbiên: 100% các u dương tính với CK7, 80% âm tính với CK20, hầu hết âmtính với Her2/neu, 20% dương tính với p53 [17]

Nguyễn Thị Hương Linh (2011), tuổi trung bình của các bệnh nhânUBTGB 35,80,47 tuổi, đa phần u ở một bên buồng trứng, di động được và

có ranh giới rõ 58,1% UBTGB có kích thước 10 cm; tỷ lệ u nhầy có đườngkính 10 cm nhiều hơn u thanh dịch (82,8% so với 28,6%, p<0,001) Trên

siêu âm: 62,4% u có vách, 33,3% u có nhú và 70,9% có âm vang hỗn hợp.Nồng độ CA125 trung bình trước phẫu thuật là 118,740,56 U/ml, nồng độCA125 trung bình của u thanh dịch cao hơn u chế nhầy (184,1 U/ml so với58,2% U/ml, p<0,05) [67].

Nguyễn Duy Tuấn (2013), tuổi trung bình của các bệnh nhân UBTGB là43,514,8 tuổi, nhóm tuổi từ 20-49 chiếm tỷ lệ lớn nhất là 54,7% UBTGBgặp ở một bên nhiều hơn hẳn so với gặp ở hai bên buồng trứng Kích thướctrung bình của UBTGB trên siêu âm là 14,87,1 cm, u chế nhầy thường to hơn

u thanh dịch (p = 0,01) Trên siêu âm, 50,7% khối UBTGB có dạng hỗn hợp,siêu âm thấy có vách trong u chiếm tỷ lệ lớn nhất 54,7%, tỷ lệ phát hiện nhútrong u là 22,6% Nồng độ CA125 trung bình của UBTGB tại thời điểm chẩnđoán là 131,5 U/ml, nhóm thanh dịch có nồng độ CA125 trung bình cao hơnnhóm chế nhầy (p<0,001), nồng độ CA125 tỷ lệ thuận với giai đoạn bệnh [68]

1.9.2 Một số nghiên cứu của nước ngoài

Một nghiên cứu thực hiện trên 1042 phụ nữ được chẩn đoán u thanhdịch giáp biên buồng trứng tại Đan Mạch trong vòng 25 năm thấy: nhữngbệnh nhân ở giai đoạn I có thời gian sống thêm toàn bộ tương tự như quần thểbình thường (p=0,03) Độ tuổi trung bình lúc chẩn đoán là 50 tuổi, 27% sốphụ nữ nhỏ hơn hoặc bằng 40 tuổi [69]

Theo Preusser M và cộng sự (2013), đột biến BRAF V600E xuất hiện

ở 13% số trường hợp u thanh dịch giáp biên, 5% ở ung thư biểu mô thanhdịch xâm nhập và không có trường hợp nào đột biến ở các u biểu mô khôngphải thanh dịch [70]

Theo Giurgea L và cộng sự (2012), p53 dương tính ở 6,66% UBTGB,Ki67 bộc lộ ở UBTGB và u buồng trứng lành tính với tỷ lệ thấp hơn so vớiung thư biểu mô buồng trứng (13,3% so với 9,09%) [71]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

56 BN được chẩn đoán mô bệnh học là u biểu mô buồng trứng giáp biên

từ 1/1/2015 đến 30/05/2018 trong đó: 37 BN tại Bệnh viên Phụ sản Trungương và 19 BN tại bệnh viện K cơ sở Tân Triều

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu

Từ sổ ghi lưu kết quả giải phẫu bệnh mô bệnh học của Khoa Giải phẫubệnh Bệnh viện Phụ sản Trung ương và bệnh viện K cơ sở Tân Triều, chúngtôi tìm ra những bệnh nhân có kết quả giải phẫu bệnh mô học là UBTGB vàtrên cơ sở đó tìm hồ sơ bệnh án

Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân phải có đầy đủ các tiêu chuẩn sau đây:

-Có kết quả mô bệnh học thường quy là UBTGB

-Bệnh nhân vẫn còn đầy đủ tiêu bản và khối nến để phục vụ nghiên cứu

-Thời gian vào viện từ 1/1/2015 đến 30/05/2018

-Có đầy đủ các thông tin hành chính

-Bệnh án có đầy đủ

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ

- Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân không đủ các tiêu chuẩn chọn vào mẫunghiên cứu

- Khối nến không còn đủ để phục vụ nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp hồi cứu và tiến cứu mô tảcắt ngang

2.2.2 Cỡ mẫu

Chọn mẫu nghiên cứu có chủ đích

2.2.3 Các biến số nghiên cứu

* Các yếu tố đặc trưng của bệnh nhân:

- Tuổi: tính theo tuổi dương lịch của bệnh nhân

* Các đặc điểm của u trên siêu âm:

- Kích thước u: <10cm và ≥10cm

- U có vách hay không

- U có nhú hay không

- U có tổ chức đặc hay không

- Có âm vang hỗn hợp hay không

* Giá trị thực của CA125

* Chẩn đoán mô bệnh học của UBTGB:

-Vi thể: khối u được phân loại vào các typ mô bệnh học theo bảng phânloại của WHO 2014 (phụ lục 1)

-Hóa mô miễn dịch: các mẫu bệnh phẩm được nhuộm hóa mô miễn dịchvới các dấu ấn Ki67, BRAF V600E tự động với máy Ventana của hãng Rochetại bệnh viện K cơ sở Tân Triều

2.2.4 Quy trình nghiên cứu

- Thu thập những bệnh nhân có kết quả mô bệnh học là UBTGB dựa trên

sổ kết quả giải phẫu mô bệnh học của Khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện Phụsản Trung ương và bệnh viện K cơ sở Tân Triều từ đó tìm hồ sơ bệnh án tạiphòng lưu trữ hồ sơ của bệnh viện theo một mẫu thu thập số liệu thống nhất

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

BN có kết quả giải phẫu bệnh

UBTGB

Đối tượng nghiên cứu

Thu thập thông tin

Cận

lâm

sàng

Mô bệnh học

Đọc tiêu bản HE

Khối nến

Nhuộm HMMD nếu chưa có

2.2.5 Các tiêu chuẩn có liên quan đến nghiên cứu

a) Tiêu chuẩn đánh giá các đặc điểm u trên siêu âm

- Kích thước khối u: là kích thước trung bình của đường kính dọc, đườngkính ngang và đường kính trước sau của khối u

- Vách: là những âm vang đậm, tạo thành các vách ngăn cách bên trongkhối u

- Nhú: là những âm vang thưa hơn, bắt đầu từ thành, phát triển vào tronglòng khối tạo ra các hình nhú gai lơ lửng trong dịch

- Âm vang hỗn hợp: âm vang không đồng nhất trong lòng u [72]

b)Tiêu chuẩn đánh giá nồng độ CA125 huyết thanh

-Bình thường: ≤ 35 U/ml

-Tăng: > 35 U/ml [73]

c) Tiêu chuẩn mô bệnh học: theo mục 1.5.4

-Có sự tăng sinh tế bào, tạo hình ảnh nhú hoặc phân tầng chiếm ít nhất10% thể tích khối u

-Tế bào không điển hình ở mức độ nhẹ đến trung bình

-Không có sự xâm nhập phá hủy mô đệm

-Có thể có các ổ vi xâm nhập với kích thước nhỏ hơn 5mm

d) Tiêu chuẩn đánh giá kết quả nhuộm hóa mô miễn dịch

- Ki-67

+ Ki67 dương tính khi có bất kỳ nhân tế bào u bắt màu

+ Việc đếm tế bào dương tính được thực hiện dưới vật kính 40, tỷ lệdương tính được tính bằng số tế bào u dương tính trên tổng số tế bào u

+ Dựa vào tỷ lệ bộc lộ Ki67 chia thành các nhóm như sau: [71]

 0%: Không bộc lộ

 1-10%: tỷ lệ thấp

 11-50%: tỷ lệ vừa

 51-100%: tỷ lệ cao

- BRAF V600E

Đánh giá BRAF V600E dương tính dựa vào cường độ bộc lộ tín hiệutrong bào tương Cường độ được chia thành 4 mức từ 0 đến 3 áp dụng cho cácmẫu bệnh phẩm mô bệnh học và tế bào học [70]

+ Đánh giá 0: hoàn toàn không bộc lộ tín hiệu

+ Đánh giá 1+: các tín hiệu được bộc lộ trong bào tương ở mức độ yếu+ Đánh giá 2+: các tín hiệu được bộc lộ trong bào tương ở mức độ vừa+ Đánh giá 3+: các tín hiệu được bộc lộ trong bào tương ở mức độ mạnhVới cường độ bộc lộ tín hiệu từ 1+ đến 3+ chúng ta đánh giá nhuộmBRAF V600E dương tính, nghĩa là có đột biến BRAF V600E Ngược lại khiđánh giá 0 thì kết quả nhuộm VE1 âm tính và không có đột biến BRAFV600E

2.3 Xử lý và phân tích số liệu

Số liệu được thu thập, phân tích và xử lý trên máy tính bằng phần mềmSPSS 20.0

2.4 Đạo đức trong nghiên cứu

Khi tiến hành nghiên cứu đề tài, chúng tôi luôn đảm bảo các nguyên tắc sau:

- Tiến hành nghiên cứu với tinh thần trung thực

-Nghiên cứu của chúng tôi nhằm mục đích cho việc chẩn đoán, điều trịtốt hơn và không nhằm mục đích gì khác

-Nghiên cứu này của chúng tôi dựa trên các thông tin trong bệnh án,không can thiệp trên người bệnh, không làm sai lệch hồ sơ bệnh án

-Các thông tin cá nhân của đối tượng được đảm bảo bí mật

-Nghiên cứu này đã được sự đồng ý và chấp thuận thông qua đề cươngcủa hội đồng nghiên cứu tại Đại học Y Hà Nội

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm cận lâm sàng và mô bệnh học

3.1.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu

Bảng 3.1 Phân bố theo nhóm tuổi của nhóm nghiên cứu

- Tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu là 38,9±14,8 tuổi, tuổi thấp nhất

là 12 tuổi và cao nhất là 71 tuổi

- Độ tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất là 20-29 và 30-39 tuổi với 23,2%, sau đó

là nhóm tuổi từ 40-49 và 50-59 tuổi với 17,9% Độ tuổi dưới 20 và trên

60 tuổi chiếm tỷ lệ ít nhất là 8,9%

- Độ tuổi dưới 40 tuổi chiếm 55,3%, độ tuổi dưới 50 tuổi chiếm 73,2%

-48/56 trường hợp chỉ có u ở một bên buồng trứng (chiếm 85,7%)

-8/56 trường hợp có u ở cả hai bên buồng trứng (chiếm 14,3%)

3.1.2 Kích thước u trên siêu âm

Bảng 3.2 Kích thước trung bình của các nhóm u

Bảng 3.3 Phân bố các typ UBTGB theo kích thước u trên siêu âm

U thanh dịch giáp biên 28 82,4 6 17,6 34

U nhầy giáp biên 5 22,7 17 77,3 22

3.1.3 Các typ UBTGB và đặc điểm u trên siêu âm

Bảng 3.4 Các typ UBTGB và đặc điểm u trên siêu âm

Đặc điểm u Typ MBH

U thanh dịch giáp biên 5/34 14,7 18/34 52,9 9/34 26,5

U nhầy giáp biên 15/22 68,2 3/22 13,6 8/22 36,4

B

Ảnh 3.1 Hình ảnh nhú trong nang, u thanh dịch giáp biên

Mã số GPB A: K3-17-96726, HEx100 B:K3-16-47392, HEx40

Bảng 3.5 Mối liên quan giữa nồng độ trung bình CA125 với typ MBH

-Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê

Bảng 3.6 Mối liên quan giữa nồng độ CA 125 trước PT với typ MBH

3.1.5 Đặc điểm mô bệnh học

3.1.5.1 U thanh dịch giáp biên buồng trứng

A

B

Ảnh 3.2 U thanh dịch giáp biên với cấu trúc nhú phân chia theo cấp bậc,

tế bào không điển hình mức độ trung bình Mã GPB: B16-4880, A.

HEx100, B HEx200

3.1.5.2 U nhầy giáp biên buồng trứng

A

B

Ảnh 3.3 U nhầy giáp biên: các tế bào với bào tương sàng, chứa nhầy, nhân nằm lệch về cực đáy, có hình ảnh tế bào hình đài Tế bào tăng sinh, đứng chen chúc nhau Mã GPB: A B17-95174, HEx40; B K3-17-97506,

HEx400

3.2 Tỷ lệ bộc lộ và đặc điểm của một số dấu ấn HMMD

Biểu đồ 3.3: Tỷ lệ mức độ bộc lộ Ki67

Nhận xét:

- Tính chung trong nhóm nghiên cứu đa số u có tỷ lệ bộc lộ Ki67 ởmức độ thấp (80,4%), chỉ có 1 u có tỉ lệ bộc lộ Ki67 ở mức độ cao (4,5%)

B

Ảnh 3.4 Ki67 dương tính dương tính mức độ thấp (dưới 10%) Mã GPB:

A.K3-16-39116;B B15-3449

Bảng 3.8 Mức độ bộc lộ Ki67 theo typ MBH

Mức độ Typ MBH