Nghiên cứu hình thái học một số u tuyến thượng thận nguyên phát

ĐẶT VẤN ĐỀ Tuyến thượng thận là tuyến nội tiết rất quan trọng trong cơ thể. Mỗi tuyến thượng thận gồm hai thành phần: tuyến vỏ và tủy thượng thận. Tuy cùng nằm trong một tuyến nhưng hai thành phần này có nguồn gốc phôi thai và chức năng hoàn toàn khác nhau [4, 5]. Các hormon của tuyến thượng thận đóng vai trò rất lớn trong chuyển hóa các chất, giữ trạng thái cân bằng của thể dịch, điều hòa huyết áp và gián tiếp tác động tới sự đáp ứng của cơ thể với stress [2, 12, 15]. Do đó, lâm sàng bệnh lý tuyến thượng thận thường kết hợp nhiều triệu chứng, kết quả của sự tổng hợp và bài tiết bất thường các hormon steroid hoặc các catecholamine. Rất khó để có thể có một con số cụ thể về tỷ lệ mắc u tuyến thượng thận vì có sự khác biệt rất lớn giữa các nghiên cứu về tỷ lệ mắc của bệnh này [20, 38, 43, 49, 53, 54, 55]. Các u có thể tăng sản xuất các hormon gây ra các triệu chứng và hội chứng khác nhau trên lâm sàng như hội chứng Cushing, hội chứng Conn… Tuy nhiên, đa số các u tuyến thượng thận là lành tính và không có hoạt động nội tiết. Tỷ lệ tìm thấy u tuyến thượng thận qua khám nghiệm tử thi khoảng 1,5-7,0% mà chưa được chẩn đoán trước đó [61]. Hiện nay, với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, đặc biệt các phương tiện chẩn đoán hình ảnh như chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ… đã giúp phát hiện các u tuyến thượng thận có kích thước chỉ khoảng 1cm, có thể có hay không có biểu hiện lâm sàng [56]. Do đó, các u tuyến thượng thận được phát hiện tình cờ ngày càng trở nên phổ biến. Ung thư tuyến vỏ thượng thận là loại u hiếm gặp. Theo chương trình quốc gia ghi nhận ung thư của Mỹ, tỷ lệ mắc bệnh chuẩn theo tuổi ung thư tuyến vỏ thượng thận là 0,3 trong 100.000 dân và cân bằng ở cả hai giới [16]. Chúng chiếm khoảng 0,05-0,20% của tất cả các loại ung thư và khoảng 3% của các khối u nội tiết [38, 101]. Ở Việt Nam, cho đến nay đã có một số công trình nghiên cứu u tuyến thượng thận về lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh và điều trị [1, 6, 7, 10]. Tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào về hình thái học. Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: "Nghiên cứu hình thái học một số u tuyến thượng thận nguyên phát" với hai mục tiêu: 1. Mô tả một số đặc điểm đại thể và typ mô bệnh học u tuyến thượng thận theo phân loại của tổ chức y tế thế giới 2004. 2. Tìm hiểu một số mối liên quan về các typ mô bệnh học với tuổi, giới bệnh nhân và hình thái đại thể của u.

MỤC LỤC

1.2 Mô học và sinh lý tuyến thượng thận 4

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.2.6 Một số mối liên quan của các typ mô bệnh học: 32

2.3 Xử lý số liệu 32

3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới 33

3.3.4 Mối liên quan giữa typ mô học và kích thước khối u 47

3.3.5 Mối liên quan giữa typ mô học và màu sắc mô u 48

3.3.6 Mối liên quan giữa typ mô học và mật ñộ mô u 48

4.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới 55

4.2.2 Đặc ñiểm vi thể và hóa mô miễn dịch của UTTT 59

4.3.3 Mối liên quan giữa typ mô học và vị trí khối u 67

4.3.4 Mối liên quan giữa typ mô học và kích thước khối u 68

4.3.5 Mối liên quan giữa typ mô học và màu sắc mô u 69

4.3.6 Mối liên quan giữa typ mô học và mật ñộ mô u 69

TÀI LIỆU THAM KHẢO

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tuyến thượng thận là tuyến nội tiết rất quan trọng trong cơ thể Mỗi tuyến thượng thận gồm hai thành phần: tuyến vỏ và tủy thượng thận Tuy cùng nằm trong một tuyến nhưng hai thành phần này cĩ nguồn gốc phơi thai và chức năng hồn tồn khác nhau [4, 5] Các hormon của tuyến thượng thận đĩng vai trị rất lớn trong chuyển hĩa các chất, giữ trạng thái cân bằng của thể dịch, điều hịa huyết áp và gián tiếp tác động tới sự đáp ứng của cơ thể với stress [2, 12, 15] Do đĩ, lâm sàng bệnh lý tuyến thượng thận thường kết hợp nhiều triệu chứng, kết quả của sự tổng hợp và bài tiết bất thường các hormon steroid hoặc các catecholamine

Rất khĩ để cĩ thể cĩ một con số cụ thể về tỷ lệ mắc u tuyến thượng thận vì cĩ sự khác biệt rất lớn giữa các nghiên cứu về tỷ lệ mắc của bệnh này [20, 38, 43, 49, 53, 54, 55] Các u cĩ thể tăng sản xuất các hormon gây ra các triệu chứng và hội chứng khác nhau trên lâm sàng như hội chứng Cushing, hội chứng Conn… Tuy nhiên, đa số các u tuyến thượng thận là lành tính và khơng cĩ hoạt động nội tiết Tỷ lệ tìm thấy u tuyến thượng thận qua khám nghiệm tử thi khoảng 1,5-7,0% mà chưa được chẩn đốn trước đĩ [61] Hiện nay, với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, đặc biệt các phương tiện chẩn đốn hình ảnh như chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ… đã giúp phát hiện các u tuyến thượng thận cĩ kích thước chỉ khoảng 1cm, cĩ thể cĩ hay khơng cĩ biểu hiện lâm sàng [56] Do đĩ, các u tuyến thượng thận được phát hiện tình cờ ngày càng trở nên phổ biến

Ung thư tuyến vỏ thượng thận là loại u hiếm gặp Theo chương trình quốc gia ghi nhận ung thư của Mỹ, tỷ lệ mắc bệnh chuẩn theo tuổi ung thư tuyến vỏ thượng thận là 0,3 trong 100.000 dân và cân bằng ở cả

hai giới [16] Chúng chiếm khoảng 0,05-0,20% của tất cả các loại ung thư và khoảng 3% của các khối u nội tiết [38, 101]

Ở Việt Nam, cho đến nay đã cĩ một số cơng trình nghiên cứu u tuyến thượng thận về lâm sàng, chẩn đốn hình ảnh và điều trị [1, 6, 7, 10] Tuy nhiên chưa cĩ nghiên cứu nào về hình thái học Do đĩ, chúng

tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: "Nghiên cứu hình thái học một số u

tuyến thượng thận nguyên phát" với hai mục tiêu:

1 Mơ tả một số đặc điểm đại thể và typ mơ bệnh học u tuyến thượng thận theo phân loại của tổ chức y tế thế giới 2004

2 Tìm hiểu một số mối liên quan về các typ mơ bệnh học với tuổi, giới bệnh nhân và hình thái đại thể của u

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Phôi thai học tuyến thượng thận

Tuyến thượng thận gồm hai phần, phần vỏ thượng thận và phần tủy thượng thận, chúng có nguồn gốc phôi thai học khác nhau Phần vỏ ñược hình thành từ mô trung bì và phần tủy từ mô ngoại bì thần kinh [4, 75, 93]

Trong tuần lễ thứ sáu của phát triển phôi thai, có sự tăng sinh nhanh của các tế bào trung mô, nguồn gốc từ biểu mô phúc mạc thành sau ổ bụng gần với ñầu trên của trung thận (thận nguyên thủy) Những tế bào này xuyên qua trung mô sau phúc mạc ñể trở thành vỏ thượng thận nguyên thủy Sự tăng sinh tế bào trung mô tiếp tục diễn ra, những tế bào này bao lấy vỏ nguyên thủy trở nên chắc hơn nữa ñể trở thành vỏ thượng thận vĩnh viễn Kết thúc tuần thứ tám của thai kỳ, khối vỏ tách khỏi bề mặt sau của khoang phúc mạc và ñược mô liên kết khoang sau phúc mạc bao quanh

Trong tuần thứ bảy của sự phát triển, những tế bào phát sinh từ ngoại bì thần kinh di chuyển và xâm nhập vào mặt trong của vỏ thượng thận nguyên thủy ñang phát triển Những tế bào này biệt hóa trong các tế bào ưa chrom của tủy thượng thận

Sự tồn tại những tế bào của ụ sinh dục là nguồn gốc của những tuyến bài tiết hormon sinh dục vỏ thượng thận Điều này giải thích sự xuất hiện những u gây nam tính hoặc nữ tính (hội chứng thượng thận – sinh dục)

Ở giai ñoạn phát triển phôi, trước khi hai bờ của máng thần kinh chập lại thành ống thần kinh, từ hai bờ màng, dọc theo ñường lưng xuất

hiện những ñám mô thần kinh ñược gọi là mào hạch Hệ tế bào ưa chrom khởi sinh từ nhóm mô có nguồn gốc mào hạch Mào hạch là nguồn gốc những tế bào của hạch giao cảm thuộc hệ thần kinh thực vật của cận hạch và tủy thượng thận Ở giai ñoạn sớm nhất, những tế bào gốc của hệ giao cảm ñược gọi là những tế bào tiền giao cảm Một bộ phận tiền tế bào giao cảm di cư ra khỏi hệ giao cảm và hình thành một hệ mang tính chất tuyến, ñó là hệ cận hạch Mô cận hạch hoặc phân tán hoặc tập trung Cận hạch phân tán thoái triển dần chỉ còn tồn tại 4 vị trí quan trọng:

- Cận hạch thượng thận hay hạch cạnh ñộng mạch chủ

- Cận hạch bụng hay hạch Zuckerkandl

- Cận hạch cùng hay tuyến Luschka

- Cận hạch cảnh hay cuộn cảnh (trong trung thất)

Cận hạch tập trung tạo nên phần tủy ñược vỏ bao kín hoàn toàn vào tháng thứ 5 của thời kỳ phôi thai [4]

Vào lúc chào ñời, tuyến thượng thận chứa ñựng chủ yếu vỏ nguyên thủy của thời kỳ phôi thai và tủy thượng thận Ngay sau sinh, vỏ nguyên thủy bắt ñầu thoái triển và biến mất sau một năm tuổi Đồng thời, vỏ thượng thận vĩnh viễn mỏng và tiếp tục biệt hóa hơn nữa ñể hình thành

ba vùng của tuyến ở người lớn là vùng cầu, vùng bó và vùng lưới [4, 75, 93]

1.2 Mô học và sinh lý tuyến thượng thận

thận có màu vàng phân chia thành 3 lớp xếp ñồng tâm với nhau từ ngoài vào trong: lớp cung, lớp bó và lớp lưới [5, 81]

- Lớp cung: lớp này mỏng, chiếm khoảng 15% khối lượng tuyến

vỏ thượng thận, gồm những dây tế bào uốn cong ngay dưới vỏ xơ thành những hình cung hoặc tạo ra những ñám giống như những nang tuyến ngoại tiết Chúng cách nhau bởi những vách liên kết từ vỏ xơ tiến vào

Lớp cung sản xuất aldosterone, lớp này nhạy cảm với angiotensine và ñộ tập trung của kali Đây là nguồn gốc của u tuyến vỏ thượng thận và tăng sản thể nốt gây nên hội chứng Conn trên lâm sàng

- Lớp bó: là lớp dày nhất, chiếm khoảng 78% khối lượng tuyến vỏ thượng thận, gồm những tế bào ña diện, bắt màu nhạt xếp thành những dây tế bào dài, tỏa từ trung tâm của tuyến ra ngoại vi và tiếp giáp với những dây tế bào trong lớp cung

Lớp bó sản xuất glucocorticoides (cortisol) và androgen

- Lớp lưới: lớp này mỏng nhất, chỉ chiếm 7% khối lượng tuyến vỏ thượng thận, gồm các chuỗi tế bào sắp xếp theo nhiều hướng khác nhau thành một lưới tế bào xen kẽ với một lưới mao mạch

Lớp này sản xuất hormone androgen và một lượng nhỏ estrogen

Cả ba lớp vỏ thượng thận ñều chịu sự ñiều tiết của ACTH sản xuất

từ tuyến yên

1.2.1.2 Tủy thượng thận

Tuyến tủy thượng thận ở người lớn có thể tích khoảng 8% ñến 10% thể tích tuyến thượng thận, có trọng lượng trung bình 0,44g [79, 81] Phần lớn tủy thượng thận nằm ở phần ñầu tuyến thượng thận Tỷ lệ vỏ:tủy thượng thận là 5:1 ở phần ñầu của tuyến và 14,7:1 ở phần thân của tuyến Còn phần ñuôi tuyến thượng thận thường không chứa mô tủy [5]

Tuyến tủy thượng thận có màu ñỏ, cấu tạo bởi những ñám hay dây tế bào tuyến ngắn nối với nhau thành một lưới tế bào xen kẽ với lưới mao mạch hay tĩnh mạch nhỏ Tế bào tuyến tủy thượng thận có hình lớn ña diện nhân nằm ở trung tâm tế bào, bào tương có phản ứng ưa crôm dương tính nên còn gọi là tế bào ưa crôm Một vài tế bào tuyến tủy thượng thận, ñặc biệt những tế bào ở vùng ranh giới sát với vùng vỏ, có thể lớn hơn, nhân tăng sắc và số lượng các

tế bào này tăng theo tuổi [5, 75] Các tế bào này tiết ra các catecholamin là adrenalin, noradrenalin và dopamine Ngoài ra trong nhu mô tuyến còn có những sợi giao cảm trước hạch, sợi trục của các tiền nơron giao cảm tới tạo synap với các tế bào tuyến và một số nơron hạch [81]

1.2.1.3 Vỏ ngoài

Vỏ ngoài của tuyến thượng thận là một vỏ mỏng, cấu tạo bởi các sợi collagen và sợi tạo keo Vỏ tuyến có thể hòa chung vào bao chung giữa thượng thận và thận hay giữa thượng thận và gan Vỏ tuyến ñược bao quanh bởi lớp mỡ chứa các ñộng mạch, tĩnh mạch, thần kinh và các hạch giao cảm [5, 75]

1.2.2 Sinh lý tuyến thượng thận

Tuyến thượng thận tuy nhỏ nhưng rất quan trọng Thực nghiệm trên ñộng vật nạo bỏ hai phần tủy tuyến thượng thận con vật sẽ bị rối loạn HA nhưng một thời gian sau sẽ trở lại bình thường Ngược lại, nếu nạo hai phần vỏ của tuyến, con vật sẽ chết trong tình trạng rối loạn ñiện giải và stress [2]

1.2.2.1 Vỏ thượng thận

Bài tiết hormon kiểm soát hai loại chuyển hóa hữu cơ, chuyển hóa

vô cơ và các steroid sinh dục [2, 15, 83]

+ Nhóm hormon chuyển hóa hữu cơ glucocorticoid

- Bao gồm cortisol và cortison Với nồng ñộ giới hạn cao trong máu cortisol có tác dụng ñiều khiển ngược âm tính vùng dưới ñồi, làm giảm tiết CRF, tăng tạo ñường mới từ lipid và protid Tác dụng ñối kháng một phần với insulin, vì vậy xuất hiện ñái ñường trong hội chứng Cushing Cortisol tác ñộng ñến chuyển hóa lipid bằng sự phân bố lại hướng tâm của mỡ Cortisol và cortison giữ muối và natri, ngăn cản chuyển hóa nước trong tế bào

- Cortisol làm chậm sự phát triển của sụn, dẫn ñến mỏng ñi của sụn ñầu xương và ngừng phát triển ở trẻ em

+ Nhóm hormon chuyển hóa vô cơ mineralcorticoid

- Từ vùng vỏ (lớp cầu) tiết ra aldosteron và desoxycorticosteron Mineralcorticoid có hai tác dụng quan trọng: ñiều hòa thể dịch ngoại bào

và chuyển hóa Kali

- Aldosteron và desoxycorticosteron có ái lực với thụ thể mineralcorticoid như nhau, nồng ñộ trong huyết thanh gần như nhau, nhưng aldosteron quan trọng hơn vì ở trạng thái tự do nhiều hơn

- Aldosteron ñiều hòa thăng bằng nước ñiện giải thông qua hệ thống renin-angiotensin tác dụng lên ñoạn hai của ống lượn xa, làm

thuận lợi tái hấp thu natri Bài tiết aldosteron tăng dẫn ñến ứ ñọng natri

và giảm kali máu là nguyên nhân tăng HA ñộng mạch và rối loạn vận ñộng cơn

- Estrogen tuyến thượng thận (estradiol) rất ít quan trọng ñối với phụ nữ trong nhóm tuổi sinh sản vì nồng ñộ rất thấp so với lượng estrogen của buồng trứng Tuy nhiên, sau khi mãn kinh chức năng của buồng trứng mất ñi, chỉ còn lại nguồn estrogen duy nhất của tuyến thượng thận

Cả androgen và estrogen ñều thúc ñẩy sự phát triển của hệ xương khớp và giúp tăng sức chống ñỡ của xương

- Tủy thượng thận ở cả hai bên bình thường nặng khoảng 1g và có khoảng 6mg catecholamin, trong ñó 85% là epinephrin Catecholamin ñược duy trì nồng ñộ cao trong hạt dự trữ nhờ sự vận chuyển tích cực của màng hạt và nhờ một phức hợp dự trữ nội hạt gồm ATP, calci và chromogranin A Mỗi ngày, khoảng 2-10% catecholamin dự trữ trong tủy thượng thận ñược ñổi mới [15]

- Epinephrin tác dụng kích thích trên thụ cảm α và β của màng tế bào các cơ quan ngang nhau Norepinephrin là một kích thích α ñơn thuần Dopamin không tác dụng chọn lọc trên các thụ cảm α và β Do ñó, tác dụng của epinephrin và norepinephrin lên các cơ quan khác nhau phụ thuộc vào loại receptor có ở các cơ quan ñó Các receptor α và β một số có tác dụng kích thích, còn lại có tác dụng ức chế, và tác dụng của chất này còn phụ thuộc vào ái lực của hormon với receptor ở cơ quan mà nó chi phối Các receptor β ñược cấu tạo phân ra làm receptor β1 và receptor β2; các receptor α cũng ñược cấu tạo phân ra làm receptor α1 và receptor α2 nhưng không rõ rệt như ñối với các receptor β

1.3 Bệnh học u tuyến thượng thận

1.3.1 Sơ lược về lịch sử UTTT

Tuyến thượng thận lần ñầu tiên ñược Eustachius mô tả năm 1552 Đến năm 1805 Cuvier phân biệt 2 cấu trúc mô học vỏ và tuỷ thượng thận

Năm 1855 Addison mô tả các biểu hiện lâm sàng và khám nghiệm

tử thi 11 trường hợp suy thượng thận, sau này mang tên ông Một năm sau ñó, Brown-Séquard ñã chứng minh rằng TTT là cơ quan cần thiết cho sự sống bằng cách cắt bỏ hoàn toàn TTT trên chó, mèo và lợn

Năm 1886, Frankel mô tả biểu hiện lâm sàng của u tuỷ thượng thận Tới năm 1902 Köhn thông báo sự hiện diện của tế bào ưa crôm ở vùng tuỷ thượng thận Pick (1912) cho rằng u tuỷ thượng thận có phản ứng ưa crôm

Năm 1912, Cushing lần ñầu tiên mô tả hội chứng cổ ñiển của bệnh nhân nữ với biểu hiện lâm sàng béo thân, cao HA, rậm lông Khi khám nghiệm tử thi, giải phẫu bệnh phát hiện u tế bào thuỳ trước tuyến yên và quá sản thượng thận gọi là bệnh Cushing Đến năm 1937 Lawrene công

bố 4 trường hợp UTTT ñơn thuần có biểu hiện lâm sàng bệnh Cushing ñặt tên là hội chứng Cushing

Grundy và cộng sự (cs) là những người ñầu tiên chiết suất ñược aldosterone từ vỏ thượng thận năm 1952 Đến năm 1954, J Conn mô tả hội chứng lâm sàng cường aldosterone nguyên phát do UTTT lành tính

có tăng tiết aldosterone gọi tắt là hội chứng Conn

Năm 1887, Phillips mô tả 4 trường hợp nam tính giả với tổn thương phì ñại tuyến thượng thận và tử vong do mất muối Đến năm

1912, Apert và Gallais mô tả hội chứng lâm sàng của UTTT mà sau này gọi là hội chứng Apert Gallais

1.3.2 Phân loại u tuyến thượng thận

U tuyến thượng thận là loại bệnh hiếm gặp Trước ñây, các hình thái tổn thương của TTT ñã ñược nhiều người nghiên cứu, ghi nhận và

mô tả, nhưng chưa có một bảng phân loại nào hoàn chỉnh ñược ñưa ra cho UTTT Năm 1980, lần ñầu tiên Tổ chức y tế thế giới công bố bảng phân loại mô học các u nội tiết, trong ñó có u vỏ tuyến thượng thận (Histological classification of tumours of the adrenal cortex) Trong phân loại này, các tổn thương của TTT ñược chia thành 3 nhóm lớn:

1 Các u biểu mô

- Lành tính

+ U tuyến

* Tế bào sáng

* Mật ñộ tế bào cao (compact cell)

* Tế bào cuộn (Glomerulosa cell)

* U hỗn hợp tế bào

- Ác tính

+ Ung thư biểu mô

2 Các tổn thương giống u biểu mô

- Quá sản nốt, gồm 2 nhóm nhỏ: một nốt và nhiều nốt quá sản

tế thế giới ñã ñưa ra một bảng phân loại mô học mới cho UTTT nhằm ñáp ứng yêu cầu ñó So với phân loại lần 1 (1980), phân loại lần thứ 2 có nhiều tiến bộ hơn, cụ thể:

- Các u tuyến thượng thận ñược chia thành 5 nhóm dựa trên thành phần tạo mô học của u

- Trong mỗi nhóm, lại chia thành các tổn thương lành tính và ác tính

- Bổ sung thêm một số typ u không có trong bảng phân loại lần 1 (u mô ñệm dây sinh dục, u nguyên bào thần kinh, các u tế bào mầm)

- Loại ra khỏi phân loại các tổn thương giống u

Những ñiểm tiến bộ này ñã ñược y giới ñón nhận rộng rãi [31, 59] Phân loại mô học u tuyến thượng thận theo phân loại của TCYTTG

U tế bào ưa crôm (pheochromocytoma) lành tính 8700/0

U tế bào ưa crôm /u cận hạch thể phối hợp

- Các loại u thượng thận khác:

Các khối u của tế bào mầm và u mô mềm:

+ U mỡ tủy bào (myelolipoma) 8870/0

phát hiện qua khám nghiệm tử thi từ 1,5-7% [91] Bằng các phương tiện chẩn đốn hình ảnh kỹ thuật cao như CT, MRI, tỷ lệ các UTTT phát hiện tình cờ đã trở thành một phát hiện phổ biến và cĩ tỷ lệ tới trên 4% ở những bệnh nhân biểu hiện bệnh trước đĩ khơng phải của tuyến thượng thận Bệnh ít gặp ở độ tuổi 30 trở về trước, tăng dần theo tuổi và cân bằng ở cả hai giới nam và nữ U tuyến ở trẻ em rất hiếm gặp, thường cĩ kết hợp với rối loạn về phát triển giới tính Đa số các u tuyến vỏ khơng

cĩ hoạt động chức năng, chiếm tới 85% số trường hợp [91], trên 20% trường hợp u cĩ thể gây ra rối loạn tiết hormon thượng thận nhưng khơng gây ra biểu hiện quan sát được trên lâm sàng [82] Các UTTT phát hiện tình cờ khơng hoạt động chức năng cĩ kích thước nhỏ hơn 5cm thường lành tính, những khối u lớn hơn cĩ thể là ác tính

* Về hình thái học, bên cạnh các u tuyến vỏ thượng thận kinh điển, một vài biến thể cĩ thể gặp [61]:

- U tuyến sắc tố “đen”: là những u lành tính cĩ chứa lipofuscin phong phú trong bào tương Các u này cĩ màu nâu sẫm tới màu đen, cĩ thể cĩ hoạt động nội tiết và trên lâm sàng cĩ thể biểu hiện là hội chứng Cushing Trên lâm sàng khơng cĩ biểu hiện nào tương ứng với sự tăng sắc tố

- U tế bào lớn ưa axit (oncocytoma) vỏ thượng thận: là những u gồm các tế bào cĩ bào tương chứa đầy các hạt ái toan Các u loại này thường khơng cĩ hoạt động chức năng Dưới kính hiển vi điện tử thấy các hạt ái toan tương ứng với sự phong phú của ti thể trong bào tương

- Biến thể dạng nhày: là dạng rất hiếm gặp của u tuyến vỏ thượng thận, các tế bào u chế nhày ra ngoại bào và cĩ thể tạo thành cấu trúc giả nang

* Về hoạt động chức năng, các UTTT được chia thành các loại:

- Tăng hoạt động nội tiết:

+ Cường cortisol: hội chứng Cushing

+ Cường aldosteron: hội chứng Conn

+ Nam hóa ở nữ giới

+ Nữ hóa ở nam giới

+ Hội chứng nội tiết phối hợp

- Không hoạt ñộng hay không tăng hoạt ñộng nội tiết

- Tình trạng hoạt ñộng nội tiết không xác ñịnh

1.3.3.1.1 U tuyến vỏ thượng thận tăng tiết Cortisol (hội chứng Cushing)

Hội chứng Cushing là bệnh nội tiết do rối loạn sản xuất hormon vỏ thượng thận gây tăng cortisol chuyển hóa do tiết cortisol mà không kìm hãm ñược Hội chứng này ñược Cushing mô tả năm 1932 Cường cortisol trên lâm sàng chia ra bệnh Cushing có nguyên nhân từ tăng tiết ACTH tuyến yên và hội chứng Cushing là bệnh lý tuyến thượng thận không phụ thuộc ACTH [12, 15, 38, 46, 56] Đã có nghiên cứu cho thấy mối tương quan giữa kích thước u tuyến với mức ñộ tổng hợp cortisol, các khối u có ñường kính trên 2,5cm có thể tiết ra lượng hormon ñủ ñể gây ra hội chứng Cushing trên lâm sàng Với những khối u tiết cortisol thể ẩn có kích thước nhỏ hơn 2,5cm ñường kính có thể gây ra những triệu chứng nhẹ hơn và ñược gọi là “hội chứng Cushing cận lâm sàng”

* Đại thể: Những khối u thường gặp có trọng lượng nhỏ hơn 60g và mặt cắt ngang thường thấy có vỏ bọc rõ, kích thước ño ñược có ñường kính trung bình từ 3-4cm Khối u có trọng lượng trên 100g cần kiểm tra kỹ tính chất ác tính của u [53, 54, 56, 74] Mặt cắt thường có màu vàng sáng hoặc màu vàng nhạt, hoặc có vùng lốm ñốm sẫm màu Thỉnh thoảng có vùng chảy máu, nhưng khi có hoại tử là rất không bình thường

* Vi thể: mô u có hình ảnh nhẵn, ranh giới rõ, chèn ép mô xung quanh hoặc ñẩy ra vỏ tuyến thượng thận Các tế bào u có bào tương giàu lipid giống các tế bào ở lớp bó Một số tế bào u có thể lẫn với những tế bào

trong bào tương có những thể ñặc ưa toan ở lớp lưới Một số tế bào nổi lên do có chứa sắc tố lipochroma Cấu trúc thường gặp là cấu trúc dạng dây, hoặc dạng nang với các ñám tế bào tròn Nhân có hạt nhân dạng chấm nhỏ, thỉnh thoảng nhân nhỏ và ñông ñặc trong khi những nhân khác lớn hơn và ña dạng Có thể thấy những vùng mỡ hoặc dạng tủy mỡ [21, 56]

* Lâm sàng: Các triệu chứng của hội chứng Cushing gồm có:

- Các triệu chứng toàn thân: thay ñổi hình thể, béo, tăng cân, tăng HA, ñau ñầu

- Da và tổ chức liên quan: mặt tròn, ñỏ; da rạn; rậm lông; trứng cá

- Cơ xương: yếu cơ, mỏi mệt; ñau lưng

- Sinh dục: mất kinh, rối loạn kinh nguyệt; âm vật to

- Tâm thần: trầm cảm và thay ñổi nhân cách

- Rối loạn chuyển hóa: ñái tháo ñường, rối loạn dung nạp glucose…

1.3.3.1.2 U tuyến sản xuất aldosteron (cường aldosteron nguyên phát)

Cường aldosteron nguyên phát hay hội chứng Conn xảy ra khi tăng sản xuất aldosterone không phụ thuộc renin Đây là bệnh lý của vùng cầu

vỏ thượng thận

Năm 1954, lần ñầu tiên Conn mô tả một tình trạng bệnh lý có ñặc ñiểm: tăng HA, giảm kali máu, giảm hoạt tính renin huyết tương, tăng aldosteron, và cường aldosteron ñược coi là nguyên nhân hiếm của tăng

HA [32] Ngày nay, với sự phát triển của khoa học và y học, cường aldosteron nguyên phát ñược coi là nguyên nhân thường gặp nhất của tăng HA thứ phát Các bệnh nhân có tăng HA và hạ kali máu, tăng HA kháng ñiều trị ñều phải ñược kiểm tra xem có cường aldosteron nguyên phát hay không [1]

Cường aldosteron do adenoma tuyến thượng thận chiếm khoảng 75% các trường hợp bệnh

* Đại thể: Các khối u cường aldosteron thường nhỏ và ñơn ñộc với ñường kính nhỏ hơn 2-3cm [32], có 1-6% các trường hợp là hai hoặc nhiều khối [38] Thỉnh thoảng khối u cũng khá lớn, trọng lượng tới 75g hoặc hơn Một số u có kích thước nhỏ rất khó phát hiện ở những tuyến nguyên vẹn nhưng ở diện cắt ngang sẽ bộc lộ một khối u hình tròn hoặc hình trứng và thường màu vàng sáng (hoặc màu vàng "hoàng yến") Một

số khối u lớn có thể thấy có biểu hiện của thoái hóa hoặc chảy máu

* Vi thể: Các tế bào u thường sắp xếp thành hình nang, dạng dây ngắn hoặc thành bè Có nhiều dạng hình thái tế bào ñã ñược mô tả Dạng phổ biến nhất là các tế bào giàu lipid quây quanh lớp bó, các tế bào khác có tỷ lệ nhân/bào tương cao hơn với bào tương nhạt màu gắn liền với các tế bào lớp bó, hoặc các

tế bào có bào tương chứa nhiều thể ưa acid ñặc tương tự các tế bào vùng lưới Các tế bào trung gian ñược mô tả có trạng thái trung gian giữa các tế bào lớp

bó và các tế bào lớp lưới [36]

* Lâm sàng: Các triệu chứng lâm sàng của cường aldosteron nguyên phát

có thể không ñặc hiệu như cảm thấy mệt mỏi Nặng hơn nữa có thể gây

ra nhức ñầu, hồi hộp, uống nhiều, tiểu nhiều ñêm và dị cảm Bệnh nhân thường ñến khám bệnh vì các triệu chứng của hạ kali máu và tăng HA

Hội chứng Conn do UTTT thường có tăng HA nặng (HA tâm trương > 105 mmHg), kali máu giảm rõ rệt (< 3 mEq/L), aldosteron tăng nhiều (trong huyết tương > 25 ng/dL, trong nước tiểu > 30 µg/ngày), tuổi bệnh nhân thường dưới 50 tuổi

1.3.3.1.3 U tuyến tiết androgen và estrogen

Các u tuyến vỏ TT tiết hormon sinh dục rất hiếm gặp [32, 50, 65] Các u vỏ thượng thận lành tính có thể kết hợp với hội chứng nam hóa (ở nữ) hoặc nữ hóa (ở nam), nhưng các trường hợp xuất hiện hội chứng tuyến thượng thận sinh dục ñơn thuần, ñặc biệt các trường hợp nữ hóa có thể là ác tính

* Về đại thể: Các u tuyến nam hĩa thường lớn hơn những u tuyến gây ra hội chứng Cushing đơn thuần, và một vài u tuyến được ghi nhận

cĩ trọng lượng trên 500g [54, 74, 77] Trong báo cáo của Gabrilove J L, Sharma D C, Woftiz H H và cộng sự về 52 trường hợp u vỏ thượng thận nam hĩa ở nữ, trọng lượng u trung bình là 1000g (từ 175-2650g) [44]

* Về vi thể: mơ u thường màu nâu nhạt với những tế bào trong bào tương cĩ thể ưa acid nổi bật lên Phần lớn các tế bào u cĩ tỷ lệ nhân/bào tương thấp, một số tế vào hoặc những nhĩm nhỏ tế bào cĩ thể cĩ nhân lớn giàu chất nhiễm sắc Tuy nhiên, khơng cĩ sự đặc trưng và khơng ai

cĩ thể dự báo hội chứng rối loạn nội tiết đi kèm mà khơng cĩ thơng tin lâm sàng hoặc sinh hĩa kèm theo

U tế bào Leydig của tuyến thượng thận (chứa thể Reinke) được ghi nhận là cũng đồng thời với nam tính hĩa [79], cũng như một u hạch thần kinh của tuyến thượng thận tăng tiết testosteron cĩ chứa tế bào Leydig [19]

1.3.3.1.4 Các u tuyến và các nốt vỏ thượng thận khơng hoạt động chức năng hay UTTT tình cờ

U vỏ thượng thận phát hiện tình cờ là một u được phát hiện ra một cách ngẫu nhiên khi xét nghiệm chẩn đốn hình ảnh mà khơng cĩ các phát hiện lâm sàng hay các triệu chứng gợi ý cĩ bệnh lý ở TTT [104] Tỷ

lệ mắc bệnh chính xác của UTTT phát hiện tình cờ rất khĩ xác định Trong các nghiên cứu khác nhau, tỷ lệ này thay đổi rất nhiều phụ thuộc vào phương pháp và phương tiện chẩn đốn cũng như độ tuổi của bệnh nhân Qua khám nghiệm tử thi, tỷ lệ UTTT chưa được chẩn đốn trước

đĩ thay đổi từ 1,4 đến 8,7% Tỷ lệ này dựa trên chẩn đốn bằng siêu âm phát hiện từ 0,1 đến 0,5% Qua các nghiên cứu trên chụp CT, tỷ lệ phát hiện UTTT rất thay đổi từ 0,6 đến 4,4% [99] UTTT phát hiện tình cờ cần được tiếp tục chẩn đốn tiếp theo về tình trạng hoạt động chức năng:

đánh giá tiền sử bệnh, xét nghiệm sinh hĩa… đồng thời đánh giá khả năng ác tính của khối u dựa trên hình thái qua chẩn đốn hình ảnh và kích thước khối u [104]

1.3.3.2 Ung thư tuyến vỏ thượng thận

Ung thư tuyến vỏ thượng thận là ung thư biểu mơ ác tính của các

tế bào vỏ thượng thận [101]

Ung thư tuyến vỏ thượng thận là u hiếm gặp, tỷ lệ mắc bệnh khoảng một phần triệu dân số mỗi năm Bệnh gặp nhiều hơn ở nữ, tỷ lệ nữ/nam xấp xỉ 2,5/1, bệnh thường biểu hiện vào những năm 40, 50 của đời người Bệnh nhân nam cĩ độ tuổi mắc bệnh cao hơn ở nữ [91] Khoảng 80% ung thư tuyến vỏ cĩ hoạt động nội tiết, trong đĩ các u tăng tiết glucocorticoid khoảng 45%, tiết glucocorticoid và androgen khoảng 45%, tiết androgen đơn thuần khoảng 10% U tiết aldosteron rất ít gặp, chỉ dưới 1% trường hợp [91] Một số nghiên cứu cho thấy bệnh cĩ xu hướng gặp nhiều hơn ở người da đen, tuy nhiên điều này chưa được khẳng định [33]

* Về đại thể: Thường ung thư tuyến thượng thận cĩ kích thước lớn hơn u tuyến Tuy nhiên nhiều khối u nhỏ cĩ thể di căn, trong khi một số

u rất lớn lại khơng biểu hiện là một khối u ác tính U tăng chức năng thường gặp ở nữ trong khi u khơng tăng hoạt động chức năng lại thường gặp ở nam

Ung thư vỏ TT thường biểu hiện như một khối lớn với các nốt thơ,

cĩ vùng hoại tử, chảy máu và thỉnh thoảng cĩ đám thối hĩa Diện cắt u

cĩ thể cĩ màu vàng, vàng cam, hoặc nâu nhạt đến nâu

* Về vi thể: các cấu trúc cĩ thể phân loại thành dạng bè, nang hoặc lan tỏa và cĩ thể cĩ dạng hỗn hợp trong bất cứ thể nào Đặc trưng của dạng bè là các dây hoặc các hàng tế bào nối với nhau, ở giữa là các xoang mạch Dạng hỗn hợp, phần lớn là ung thư biểu mơ, một số chỗ

giống u tuyến Hầu hết các tế bào thoát hết mỡ với bào tương ñặc ưa acid, ít khi thấy bào tương ñông ñặc và có một phần nhỏ có tiểu thể hyaline trong bào tương Từ ñó có thể thấy rằng ở một vài trường hợp, một khối u vỏ thượng thận rất khó phân biệt với một u tế bào ưa crôm

Sự ác tính thể hiện ở sự ña dạng tế bào, có thể có tế bào khổng lồ nhiều nhân, nhiều nhân quái, nhân chia U xâm nhập vỏ bao, mô kế cận, lan rộng theo ñường máu, ñường lympho, di căn ñến hạch quanh ñộng mạch chủ

U cũng thường có hoạt ñộng nội tiết, gây hội chứng Cushing, kèm nam tính hóa, ở trẻ trai làm lớn nhanh, giới tính phụ phát triển sớm Có khoảng 10% các u ác tính không có biểu hiện hoạt ñộng nội tiết

Các biến thể của ung thư vỏ TT gồm: ung thư tế bào lớn ưa axít vỏ

TT, biến thể nhày ung thư vỏ TT và biến thể ung thư biểu mô-liên kết vỏ

TT Ung thư tế bào lớn ưa axít vỏ TT là những tổn thương u với các tế bào giàu ty thể, thường không có hoạt ñộng tăng chức năng Biến thể nhày ung thư vỏ TT có các ñặc ñiểm tương tự biến thể nhày của u tuyến

vỏ TT kèm theo các biểu hiện ác tính khác [26] Ung thư biểu mô-liên kết thượng thận là dạng ác tính rất hiếm gặp, có những ñặc ñiểm của ung thư vỏ TT và sarcoma như sarcoma cơ vân nhưng chúng cũng có thể biệt hóa dạng xương hoặc sụn

* Hóa mô miễn dịch: hóa mô miễn dịch có thể giúp phân biệt ung thư vỏ TT với u tủy TT, phân biệt với ung thư khác di căn ñến TTT, ñặc biệt với ung thư biểu mô tế bào gan hoặc thận Phản ứng miễn dịch với α-inhibin cũng như với kháng thể kháng melan-A A103 có ñáp ứng nhưng không ñặc hiệu cho ung thư vỏ TT [28, 70] Hoá mô miễn dịch sử dụng kháng thể Ad4BP/SP-1 (Protein gắn 4 tuyến thượng thận/ yếu tố Steroid 1) có thể ñược sử dụng trong tương lai ñể xác ñịnh ñặc hiệu cho các tế bào tuyến vỏ thượng thận [84, 85] Ngược với các khối u biểu mô

khác, ung thư vỏ TT âm tính hoặc dương tính yếu với CK, âm tính với EMA, CEA và glycoprotein HMFG-2 [45] Ung thư vỏ âm tính với chromogranin A, đây là marker phổ biến nhất được dùng để phân biệt ung thư vỏ TT với u tủy TT Các marker thần kinh khác đã được ghi nhận cĩ thể phản ứng dương tính

Bảng 1.1 Chẩn đốn phân biệt ung thư vỏ thượng thận [38]

Loại u CK VIM NF S100 EMA CEA CG SYN BGI AFP MEL-A CAL INH

UTBM vỏ TT +/- + +/- +/- - - - +/- - - + + +

U tế bào ưa crơm - +/- + + - - + + - - - - -

UTBM tế bào thận + + - +/- + - - - + - - -/+ -/+

UTBM tế bào gan + +/- - +/- +/- + - - +/- + - - -/+

UTBM tuyến di căn + +/- - +/- + + - - +/- - - -/+ -

Sarcoma mỡ - + - + - - - -/+ - -

Ghi chú: CK: cytokeratin; VIM: vimentin; NF: neurofilament; EMA: kháng nguyên màng biểu mơ; CG: chromogranin; SYN: synaptophysin; CEA: kháng nguyên ung thư phơi; BGI: đồng kháng nguyên nhĩm máu; AFP: alpha-fetoprotein;

MEL-A: melan A; CAL: calretinin; INH: inhibin

(+): phản ứng dương tính; (-): phản ứng âm tính; (+/-): phần lớn dương tính; (-/+): phần lớn âm tính

* Chẩn đốn ung thư vỏ TT với u tuyến vỏ lành tính: Chẩn đốn một khối u vỏ TT lành tính hay ác tính đa số dễ phân biệt, nhưng trong nhiều trường hợp lại là một vấn đề rất khĩ khăn, cần chú ý các đặc điểm lâm sàng, đại thể và vi thể giúp chẩn đốn Từ trước đến nay cĩ một số

hệ thống phân loại được đề xuất để chẩn đốn phân biệt u tuyến vỏ TT lành tính và ác tính như bảng phân loại của Hough và cộng sự năm 1979 [47]; bảng phân loại của Van Slooten và cộng sự năm 1985 [98] và bảng phân loại của Weiss năm 1989 [102] được sửa đổi bởi Aubert năm 2002 [21] Hiện nay, bảng phân loại được sửa đổi của Weiss đang được sử dụng rộng rãi

* Bảng tiêu chuẩn mô bệnh học ñược ñề xuất bởi Weiss, ñược sửa ñổi bởi Aubert năm 2002 [21, 102]

1 Độ nhân cao theo tiêu chuẩn Fuhrman

2 Trên 5 nhân chia trong 50 vi trường ở ñộ phóng ñại lớn

3 Nhân chia không ñiển hình

4 Dưới 25% tế bào u là tế bào sáng

5 U có cấu trúc lan tỏa (> 33% khối u)

6 Hoại tử

7 Xâm nhập mạch máu (có cơ trơn ở thành mạch)

8 Xâm nhập mạch bạch huyết (không có cơ trơn ở thành mạch)

9 Xâm nhập vỏ

Khi có từ 3 tiêu chuẩn trở lên tương ứng với u ác tính

1.3.4 U tủy thượng thận

1.3.4.1 U tế bào ưa crôm (Pheochromocytoma) lành tính

U tế bào ưa crôm (còn gọi là u sắc bào) là u lành tính của các tế bào ưa chrom của tủy TT [65]

U tế bào ưa crôm ñược mô tả ñầu tiên bởi Frankel vào năm

1886 khi ông khám nghiệm tử thi một trường hợp bệnh nhân nữ 18 tuổi

tử vong do phì ñại cơ tim và xơ hóa thận thấy u ở hai bên TTT U tế bào

ưa crôm thường là u tăng chức năng, bài tiết 26 loại peptid có ñặc tính hormon vào máu, trong ñó ñáng lưu ý là: catecholamines, metanephrines, chromogranin A, calcitonin, neuron specific enolase, somatostatine… epinephrin và norepinephrin vào máu Việc bài tiết quá mức các catecholamin làm xuất hiện các triệu chứng như tăng HA (90% các trường hợp), nhức ñầu dữ dội, ñánh trống ngực với nhịp tim nhanh

và tiết mồ hôi quá mức Những triệu chứng này thường xuất hiện từng ñợt, kéo dài từ vài phút ñến hàng giờ

Theo các nghiên cứu về dân số học, tỷ lệ mắc bệnh vào khoảng 0,1% ở những người dân cao huyết áp, từ 0,4 ñến 9,5 trong 1 triệu dân [22, 35] Bệnh có thể gặp ở bất kỳ nhóm tuổi nào, nhưng thường gặp nhất vào những năm 40-50 của ñời người Các trường hợp u có tính chất gia ñình thường biểu hiện sớm hơn Bệnh cân bằng ở hai giới [53, 54, 55] Trước ñây, trên hai phần ba trường hợp bệnh chỉ ñược phát hiện khi khám nghiệm tử thi, hiện nay, tỷ lệ này ñã chiếm tới 1,5-18% các trường hợp UTTT phát hiện tình cờ khi chụp cắt lớp ổ bụng ở những bệnh trong

ổ bụng khác [20, 27]

Những u ñiển hình phát triển từ mô ngoại bì thần kinh của tủy thượng thận Chúng thường ở một bên, nhưng cũng có tới 10% là ở hai bên U tế bào ưa crôm lạc chỗ ngoài tủy thượng thận cũng khoảng 10% bệnh nhân ở chuỗi thần kinh giao cảm, các thụ thể ở ñộng mạch chủ và tĩnh mạch cảnh, bàng quang, tuyến tiền liệt và ngực U tế bào ưa crôm có thể ñơn thuần hoặc kết hợp với các rối loạn thần kinh ngoại vi bao gồm bệnh xơ cứng não củ, bệnh u xơ thần kinh, bệnh Hippel-Lindau, bệnh ña

u tân sinh nội tiết (MEN) IIa (50%) và IIb (90%) [90]

Về lâm sàng: bệnh cảnh ban ñầu là tăng HA gặp trong 25% trường hợp dưới dạng các cơn tái phát nhiều lần, xanh tím ñầu chi, kèm theo ñau ñầu, ñánh trống ngực, ra mồ hôi

Có tới 20-50% trường hợp tăng HA là thường xuyên, 30% có kèm theo những cơn kịch phát là nguồn gốc của tai biến mạch máu não, nhồi máu cơ tim hay phù phổi cấp

Cơn cao HA kịch phát có ñặc tính rất ñịnh hình: xảy ra bất thình lình hoặc sau một hiện tượng cơ học (chấn thương không ñáng kể vùng lưng, sờ nắn sâu vùng lưng, chụp Xquang hay phẫu thuật vùng lưng), ñôi khi có thể do lạnh, do xúc ñộng Khởi ñầu bằng một cảm giác nghẹt không rõ ràng từ phần dưới bụng ñi lên, rất khó chịu vì cảm giác kiến bò

ở ñầu ngón, chuột rút ñau ở bắp chân, ñau bụng, ñau vùng trước tim, nhịp tim nhanh lên ñột ngột và nhất là nhức ñầu có nhịp ñập dữ dội Các cơn tái phát với những khoảng cách không nhất ñịnh và ngày càng dày hơn khi bệnh diễn tiến lâu ngày [1, 12]

Cao HA thường xuyên biểu hiện bằng HA cả tối ña và tối thiểu ñều tăng ñáng kể nhưng mức ñộ khác nhau, kèm theo là các hậu quả của

HA cao: nhức ñầu dữ dội, tổn thương ñáy mắt giai ñoạn 3 và 4 (xuất tiết, xuất huyết, phù), dày và tăng gánh thất trái trên ñiện tâm ñồ, thường chức năng thận vẫn bình thường nhưng có thể phát hiện protein niệu nhẹ

Có thể cao HA thường xuyên xen lẫn với cơn kịch phát Trên nền cao HA thường xuyên xảy ra những thay ñổi có tính kịch phát, nhưng biểu hiện cơn thì không còn ñiển hình nữa [12]

Ngoài ra, bệnh còn có thể biểu hiện ở tim mạch, tiêu hóa, nội tiết, toàn thân

Đại thể: U tế bào ưa crôm có vỏ bọc rõ, trọng lượng trung bình 50 – 100g nhưng có thể tăng tới trên 3500g, ñường kính khoảng 2-10cm hoặc có thể lớn hơn [54, 55, 77] Tuyến thượng thận bên phải thường gặp gấp hai lần bên trái [81] Diện cắt khối u này thường có màu xám/ trắng ñến nâu và sẫm màu ñi khi tiếp xúc với không khí Có thể thấy các

ổ chảy máu, tổn thương thoái hóa, dạng nang và canxi hóa

Về vi thể: có ba hình thái mô học ñược xác ñịnh: dạng nang, dạng

bè với các dây tế bào nối nhau và một dạng các tế bào sắp xếp thành ñám ñặc Tế bào có bào tương chứa những hạt ái sắc Đôi khi thấy những ñại bào nhiều nhân kèm lẫn tế bào hạch giao cảm Một hình thái có thể gặp

là dạng tế bào hình thoi, nhưng dạng này hiếm khi chiếm ưu thế [54, 55]

Đặc ñiểm hóa mô miễn dịch của u tế bào ưa crôm dương tính với chromogranin A, là dấu hiệu ñáng tin cậy nhất ñể phân biệt với các u tuyến vỏ TT và các u di căn không phải thần kinh nội tiết U tế bào ưa

crơm cĩ thể phân biệt với các u thần kinh nội tiết khác di căn tới TTT bằng nhuộm tyrosine hydroxylase [56] Các dấu ấn thần kinh khác như synaptophysin được ghi nhận cĩ tỷ lệ dương tính thay đổi trong các khối

u vỏ TT U tế bào ưa crơm cĩ thể phân biệt với UTBM tế bào thận bằng phản ứng âm tính với EMA Phản ứng với protein S100 cĩ thể dương tính

1.3.4.2 U tế bào ưa crơm ác tính

U tế bào ưa crơm ác tính là u của các tế bào ưa chroma tủy thượng thận được xác định bằng tổn thương cĩ di căn Khái niệm này khơng tính cho khả năng gây chết người của khối u xâm nhập rộng tại chỗ vào các

cơ quan lân cận hay các mạch máu lớn [95]

Về dịch tễ học, phân bố về tuổi và giới của u tế bào ưa crơm ác tính tương tự u lành tính, chiếm khoảng 10% tổng số trường hợp u tế bào

ưa crơm [66, 67, 69, 76, 87, 88, 89, 94, 100]

Đặc điểm lâm sàng của các u tế bào ưa crơm ác tính tương tự ở các trường hợp lành tính Ở các bệnh nhân cĩ di căn biểu hiện của tăng tiết catecholamin và độ cao huyết áp rõ ràng hơn, đồng thời cĩ thể cĩ thêm các triệu chứng ảnh hưởng của khối u di căn và/hoặc hội chứng cận u

Chẩn đốn hình ảnh của u tế bào ưa crơm ác tính biểu hiện là những khối u cĩ kích thước lớn khơng đồng nhất Khơng cĩ đặc điểm nào về hình ảnh cĩ thể phân biệt được khối u lành tính hay ác tính nếu như khơng kèm theo các bằng chứng của xâm nhập tại chỗ trực tiếp vào gan, thận hoặc tụy, hay di căn xa tới xương, hạch bạch huyết, gan và phổi Hoại tử u, chảy máu và tính khơng đồng nhất trên hình ảnh thường thấy ở cả u tế bào ưa crơm lành tính và ác tính

Một số xét nghiệm đáng chú ý trong chẩn đốn u tế bào ưa crơm như nồng độ trong huyết thanh và/ hoặc trong nước tiểu của các catecholamin, norepinephrine, epinephrine, metanephrine,

norepinephrine, dopamin, vanilylmandelic acid (VMA) hay các sản phẩm chuyển hĩa khác Cĩ một số nghiên cứu gợi ý rằng nồng độ dopamine cĩ thể tương quan đặc hiệu với u tế bào ưa crơm ác tính [50,

80, 94] Chromogranin A trong huyết thanh cĩ thể cĩ ích trong kiểm tra tiến triển của bệnh

Về đại thể: cĩ những đặc điểm tương quan với tính chất ác tính của khối u Các khối u cĩ xu hướng lớn hơn các u lành tính Thêm vào đĩ, chúng cĩ thể cĩ dạng nốt, dạng thùy hoặc cĩ u cục với diện cắt lốm đốm của tổn thương chảy máu hay hoại tử Các khối hiếm khi vùi trong tổ chức vỏ hay mơ quanh TT [66, 69, 89, 94]

Về vi thể: cĩ một số tiêu chuẩn mơ bệnh học xác định một u tế bào

ưa crơm ác tính [95]: 1) xâm nhập vỏ; 2) xâm nhập mạch; 3) xâm lấn mơ

mỡ quanh thượng thận; 4) u cĩ dạng nhiều khối lớn dính với nhau; 5) tăng sinh lan tỏa; 6) hoại tử u; 7) tăng sinh tế bào; 8) tế bào u hình thoi; 9) đa hình của tế bào và nhân; 10) các tế bào đều đều (với các tế bào nhỏ cĩ tỷ lệ nhân/ bào tương cao); 11) nhân tăng nguyên sinh chất; 12) hạt nhân khổng lồ; 13) nhân chia tăng; 14) bất kỳ hình thái nào của nhân chia khơng điển hình; 15) vắng mặt thể hyaline

1.3.4.3 U tế bào ưa crơm hay u cận hạch phối hợp

Đây là u gồm cĩ các đặc điểm điển hình của u tế bào ưa crơm hay

u cận hạch cùng đồng thời với u hạch thần kinh, u nguyên bào hạch thần kinh, u nguyên bào thần kinh hay u bao thần kinh ngoại biên Các ghi nhận về u hỗn hợp vùng vỏ với vùng tủy TT khi xem xét theo dịng tế bào khơng được coi là u tế bào ưa crơm thể phối hợp [96]

1.3.5 U cận hạch ngồi thượng thận

Đây là những khối u phát sinh từ các cận hạch phân bố dọc theo thần kinh phĩ giao cảm ở đầu, cổ và trung thất Các u này được chẩn đốn dựa vào các đặc điểm mơ học và được gọi tên tùy thuộc vào vị trí giải phẫu [37]

Trong phân loại của TCYTTG 2004 xếp các u cận hạch ngoài TTT vào cùng hệ thống phân loại u TTT [37] Tuy nhiên, trong ñề tài này chúng tôi chỉ nghiên cứu các trường hợp u biểu hiện tại TTT

1.3.6 Các u tuyến thượng thận khác

1.3.6.1 U dạng tuyến TTT

U dạng tuyến TTT là u trung mô lành tính hiếm gặp có nguồn gốc phát sinh từ TTT [29] Các u này thường xuất hiện ở bệnh nhân nam trung tuổi Tất

cả các trường hợp phát hiện ra u dạng tuyến này ñều tình cờ khi khám nghiệm

tử thi hoặc khi thăm khám một bệnh khác vô tình phát hiện ra Không có triệu chứng hay dấu hiệu lâm sàng nào liên quan ñến khối u [29]

Về ñại thể: các u dạng tuyến có ñường kính thay ñổi từ 0,5 ñến 9

cm (trung bình là 3,9 cm) Các khối u này có ranh giới rõ, cấu trúc dạng ñặc hoặc nang

Về vi thể: chúng có ñặc ñiểm mô học và hóa mô miễn dịch tương

tự các khối u dạng tuyến ở ñường tiết niệu – sinh dục Chúng gồm các dây, bè tế bào biểu mô sắp xếp dạng ống hoặc dạng tuyến Cho tới nay, chưa có trường hợp u dạng tuyến tuyến thượng thận nào ñược ghi nhận

là có hoạt ñộng chức năng

1.3.6.2 U mô ñệm dây sinh dục

U phát sinh tại TTT biệt hóa hướng mô ñệm dây sinh dục Các bệnh nhân ñều là nữ ñã mãn kinh Tạo mô học của các u này chưa ñược xác ñịnh [30]

Về lâm sàng: các bệnh nhân với u tế bào hạt của TTT xuất hiện ñái máu bất thường và/hoặc một khối u trong ổ bụng Ngược lại, các bệnh nhân với u tế bào Leydig của TTT có biểu hiện nam hóa, nồng ñộ testosterone huyết thanh tăng cao, các chất chuyển hóa của 17-ketosteroid thải qua nước tiểu tăng nhẹ hoặc bình thường

Về ñại thể: kích thước các khối u này trên 9 cm ñường kính Chúng có ranh giới rõ, màu vàng, trắng hoặc nâu Các u thường ñặc nhưng các u tế bào hạt có thể dạng nang Diện cắt có thể thấy các ổ chảy máu

Về vi thể: chỉ có u tế bào Leydig và u tế bào hạt ñược ghi nhận Hình ảnh mô bệnh học của các u này tương tự u gặp ở buồng trứng

1.3.6.3 Các u tế bào mầm và u mô mềm

* Các tổn thương lành tính: các tổn thương lành tính phát sinh từ các

thành phần của TTT không phải các tế bào sản xuất steroid và catecholamine [60] Các u này thường ñơn ñộc và ở một bên nhưng cũng

có thể ở hai bên TTT [53, 58] Các khối u này thường nhỏ và không có triệu chứng biểu hiện trên lâm sàng Các khối u lớn có thể kèm theo các triệu chứng ñè ñẩy tùy theo thể tích khối u

- U mỡ tủy bào:

+ Đây là hình thái phổ biến nhất có thể ñược phân loại như tổn thương u hay tổn thương giống u Theo nhiều nghiên cứu gần ñây cho thấy chúng chiếm khoảng 2,5% UTTT nguyên phát [58] U mỡ tủy bào thường thấy

ở tuổi trung niên hoặc hơn nữa và không có sự khác biệt về giới

+ Đại thể: u mỡ tủy bào thường mềm, màu vàng ñến ñỏ phụ thuộc tỷ lệ giữa các thành phần

+ Vi thể: có sự tăng sinh xen kẽ của mô mỡ trưởng thành và các thành phần tạo máu

- Các u trung mô lành tính khác bao gồm:[56, 57, 77, 78, 97, 103]

• Sarcoma cơ trơn

• U vỏ bao thần kinh ngoại vi ác tính

• U ngoại bì thần kinh nguyên thủy

Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu:

2.1.1 Đối tượng:

Những bệnh nhân được lâm sàng và chẩn đốn hình ảnh chẩn đốn

u tuyến thượng thận được phẫu thuật cắt u tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức và cĩ kết quả chẩn đốn xác định của mơ bệnh học, gồm hai nhĩm hồi cứu và tiến cứu

Thời gian nghiên cứu từ tháng 9 năm 2007 đến tháng 9 năm 2008 Trong đĩ, hồi cứu từ tháng 9 năm 2007 đến tháng 12 năm 2007, nghiên cứu tiến cứu từ tháng 01 năm 2008 đến tháng 9 năm 2008

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn đối tượng:

Những bệnh nhân được chẩn đốn xác định bằng giải phẫu bệnh sau mổ là u của tuyến thượng thận và cĩ đầy đủ thơng tin nghiên cứu: thơng tin về lâm sàng, chẩn đốn hình ảnh, xét nghiệm cĩ liên quan Cĩ đầy đủ tiêu bản, khối nến, phiếu nhận xét đại thể, vi thể

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Những trường hợp cĩ kết quả giải phẫu bệnh khơng phải là UTTT

- Những trường hợp khơng cịn tiêu bản, khối nến

- Các trường hợp tái phát sau mổ, các u di căn đến TTT, các trường hợp mổ chỉ sinh thiết mà khơng cắt tồn bộ u

- Các trường hợp khơng đầy đủ thơng tin liên quan đến chẩn đốn

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mơ tả cắt ngang

2.2.2 Chọn mẫu

Chọn mẫu tồn bộ, đảm bảo đủ lực mẫu

2.2.3 Phương pháp tiến hành

a, Thu thập số liệu:

* Nhóm hồi cứu: gồm 19 bệnh nhân

+ Thu thập thông tin lâm sàng, tuổi, giới, ñặc ñiểm ñại thể ñược ñánh giá thông qua việc hồi cứu bệnh án tại Bệnh viện Việt Đức

+ Đặc ñiểm tổn thương vi thể ñược ñánh giá qua thu thập tiêu bản, khối nến bệnh phẩm cắt, nhuộm lại

* Nhóm tiến cứu: gồm 37 bệnh nhân

- Ghi nhận thông tin lâm sàng qua bệnh án

- Đánh giá vị trí khối u: bên phải, bên trái, hai bên

- Mô tả các ñặc ñiểm ñại thể của u

b, Nghiên cứu hình thái học

Hematoxylin – Eosin (H.E) theo quy trình kỹ thuật thường quy tại khoa Giải phẫu bệnh – bệnh viện Hữu nghị Việt Đức

Định typ mơ bệnh học theo tiêu chuẩn phân loại của TCYTTG

2004 bằng kính hiển vi quang học cĩ độ phĩng đại từ 40-400 lần

c, Nghiên cứu hĩa mơ miễn dịch

Những trường hợp u ác tính của TTT và trường hợp khĩ chẩn đốn trên tiêu bản nhuộm H.E được nhuộm HMMD để đánh giá tính chất mơ học u giúp chẩn đốn xác định với các dấu ấn sau: Chromogranin A, Vimentin, Synaptophysin, CK, Hepatocyte, LCA

Kỹ thuật nhuộm HMMD được thực hiện tại khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức và khoa Giải phẫu bệnh Bệnh việc trung ương quân đội 108 (kỹ thuật Biotin-Avidin Complex) Quy trình nhuộm như sau:

- Bệnh phẩm được cắt dày 4µm, dàn trên lam kính phủ silane

- Ủ qua đêm ở nhiệt 560C

- Tẩy nến bằng Toluen và cồn như nhuộm thường

- Rửa nước trong 5 phút

- Đặt tiêu bản trong dung dịch citrate 0.01mol/l, pH = 6.0, đun sơi trong nồi áp suất trong 5 phút

- Rửa nước cất trong 5 phút

- Khử peroxidase nội sinh bằng H2O2 trong 10 phút

- Rửa nước cất trong 5 phút

- Ủ kháng thể thứ nhất trong 1 giờ

- Rửa TBS 3 lần, mỗi lần 5 phút

- Phủ ABC trong 30 phút

- Rửa TBS 3 lần, mỗi lần 5 phút

- Ủ với DBA trong 10 phút

- Rửa nước chảy trong 5 phút

- Nhuộm nhân với HE trong 30 giây

- Tẩy nước, phủ men

Nhận ñịnh kết quả:

+ Các tiêu bản ñều có nhuộm chứng kèm theo

+ Dương tính khi các tế bào u bắt màu nâu

+ Âm tính khi các tế bào u không có màu nâu

2.2.5 Phân typ mô bệnh học:

Tất cả các trường hợp hồi cứu và tiến cứu ñược phân loại mô bệnh học theo phân loại của TCYTTG 2004:

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới

Biểu ñồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới

Nhận xét: Bệnh thường gặp ở nữ nhiều hơn nam: 71,4% so với 28,6% Tỷ lệ nữ/nam là 2,5/1

Sự khác biệt giữa các nhóm tuổi có ý nghĩa với p < 0,05

- Tuổi thấp nhất gặp trong nghiên cứu của chúng tôi là 15 tuổi, trường hợp cao tuổi nhất là 70 tuổi, trung bình là 45,6 ± 12,5 tuổi

Nhận xét: UTTT gặp ở bên phải nhiều hơn bên trái Tuy nhiên,

sự khác biệt này không có ý nghĩa với p > 0,05

Bảng 3.3 Phân bố theo kích thước u

≤ 5 cm 46 82,1

Nhận xét: Đa số các u có kích thước nhỏ, u ≤ 5cm gặp nhiều hơn

với tỷ lệ là 82,1%, u có kích thước > 5 cm chỉ chiếm 17,9%, sự khác biệt

có ý nghĩa với p < 0,05 Khối u lớn nhất có kích thước 20 cm, nhỏ nhất

là 1 cm, kích thước trung bình các u TTT là 4,33 ± 3,16 cm

3.2.1.2 Phân bố theo màu sắc và mật ñộ mô u

Bảng 3.4 Phân bố theo màu sắc mô u