Bệnh học ung thư vú phần 1

M Ụ C L Ụ C • > Lời nói đầu Cơ sỏ di truyền của ung thư vú Sinh học phân tử và tế bào của ung thư vú Sinh học của thụ thể hormon trong các mô vú bình thường và ung thư Dịch tễ học và

PGS.TS LÊ ĐÌNH R O A N H

TS Đ Ặ N G T I Ế N HOẠT

B Ệ N H H Ọ C U N G T H Ư v ú

THAM GIA BIÊN SOẠN:

L Ờ I N Ó I Đ Ầ U

Ung t h ư vú là một trong những bệnh ung t h ư phổ b i ế n n h ấ t

ồ p h ụ n ữ n h i ề u nước t r ê n t h ế giới T ạ i V i ệ t Nam theo ghi n h ậ n ung t h ư ở H à N ộ i n ă m 1998, tỷ l ệ mắc ung t h ư vú chuẩn theo

t u ồ i là 20,3/100.000 d â n , đứng đ ầ u trong các ung t h ư ở phụ nữ

T ạ i t h à n h p h ố H ồ Chí M i n h ty l ệ n à y là 17,1/100.000 d â n , đứng

h à n g t h ứ hai sau ung t h ư cổ tử cung Tỷ l ệ mắc ung t h ư vú

đ a n g t ă n g k h ô n g chỉ ở V i ệ t Nam mà ở h ầ u h ế t các nước t r ê n t h ế giới Vì vậy ung t h ư v ú chiếm vị trí r ấ t quan trọng trong việc

c h ă m sóc sức khoe cộng đồng

Ở n h i ề u nước, c h ư ơ n g t r ì n h s à n g lọc ung t h ư v ú đã được thực

h i ệ n Sự k ế t hợp giữa k h á m l â m sàng, chụp X quạng vú và tê bao học chọc h ú t b ằ n g k i m nhỏ đã thực sự giúp n â n g cao h i ệ u quả cua công t á c chẩn đ o á n và điểu trị bệnh

N h i ề u công t r ì n h n g h i ê n cứu đ ã đ ề cập đ ế n các k h í a cạn h

k h á c nhau cua ung t h ư b i ể u mô t u y ế n vú, đặc b i ệ t trong vài thập kỷ qua, r ấ t n h i ề u tác giả đã tập t r u n g n g h i ê n cứu về t ì n h

t r ạ n g t h ụ t h ể n ộ i t i ế t n h ằ m mục đích lựa chọn b i ệ n p h á p điêu trị và đ á n h giá t i ê n lượng bệnh

Ở trong nước đ ã có n h i ề u công t r ì n h n g h i ê n cứu về ung t h ư biêu mô t u y ế n vú Các n g h i ê n cứu t r ê n chủ y ế u đề cập đ ế n các

k h í a cạn h dịch t ễ học, l â m s à n g hoặc giả i p h ẫ u bện h của bện h Việc đ a n h giá t ì n h t r ạ n g t h ụ t h ể nội t i ế t estrogen progesteron

va Her-2/neu (c-erbB-2) t r ê n các m ô ung t h ư v ú được c h u y ê n đúc trong p a r a f f i n cũng đã được c h ú n g tôi n g h i ê n cứu và công

b ố t r ê n một số t ạ p chí trong và ngoài nước Trong cuốn sách n à y

c h ú n g tôi t r ì n h bầy một số k h í a cạnh về bệnh học h i ệ n đ ạ i của ung t h ư v ú v ố i mong muốn được cung cấp cho độc giả một sô kiên thức cơ b ả n và cập n h ậ t về ung t h ư vú Cuốn sách phục v ụ

cho việc đ à o tạo t r o n g v à sau đ ạ i học, đồng thòi c ũ n g l à t à i l i ệ u

t h a m k h ả o h ữ u ích cho các b á c sĩ quan t â m đ ế n việc n g h i ê n cứu

u n g t h ư v ú R ấ t mong n h ậ n được sự đ ó n g góp ý k i ê n p h ê b ì n h của độc g i ả

M Ụ C L Ụ C

• >

Lời nói đầu

Cơ sỏ di truyền của ung thư vú

Sinh học phân tử và tế bào của ung thư vú

Sinh học của thụ thể hormon trong các mô vú bình thường và ung thư

Dịch tễ học và những yếu tố nguy cơ của ung thư Phân loại mô bệnh học

Ung thư biểu mô tại chỗ

Ung thư biểu mô xâm nhập

Phân độ mô học ung thư biểu mô tuyến vú

Hoa mô miễn dịch

Chẩn đoán ung thư vú

Xác định giai đoạn của ung thư vú

Tiên lượng bệnh

Phụ bản

c ơ s ở D I T R U Y Ề N C Ủ A U N G T H Ư v ú

N g u y ê n n h â n u n g t h ư v ú

Nguyên nhân của ung thư vú không thể được cắt nghĩa bởi

một yêu tô bệnh căn đơn độc Hơn nữa, tạo ung t h ư v ú có t h ể coi

là h ậ u quả của sự tích l ũ y các t ổ n t h ư ơ n g qua n h i ề u n ă m với các

tê bào trong một vú Nói một cách ngắn gọn, có hai loại chấn

t h ư ơ n g p h â n tử gây n ê n ung t h ư vú: đột biên của A D N và kích thích t ă n g sinh t ế bào Các đột biên xảy ra trong các gen quan trọng chịu t r á c h n h i ệ m đ i ề u hoa p h á t t r i ể n , chết, b i ệ t hoa và

p h i ê n m ã n h i ễ m sắc t h ể của tê bào Các đột biên có t h ể hoạt hoa hoặc l à m m ấ t hoạt hoa các gen bị ả n h hưởng M ặ t k h á c , t ă n g sinh l à m t ă n g h i ệ u quả tạo t h à n h u của các t ế bào bằng cách khởi động sự b à n h trướng của một quần t h ể tê bào Kích thích

t ă n g sinh hoạt động theo hai cơ chế Các tác n h â n sinh p h â n bào tác động trực t i ế p đ ế n sự p h â n chia và t ă n g sinh trong k h i các tác n h â n độc gây t ă n g sinh t r ê n các t ế bào sống để tạo l ạ i quần t h ể t ế b à o trong một mô bị tôn thương

Mô hình di truyền của sự phát triển ung thư vú

Mô hình di truyền của sự phát triển ung thư vú dựa trên lý

t h u y ế t là sự chuy ể n dạn g của mộ t t ế b à o v ú b ì n h thư ờn g t h à n h một u v ú p h ụ thuộc vào những b i ế n đối gen tìm t h ấ y trong t ế

b à o b ì n h thư ờng N h ữ n g b i ế n đ ổ i di t r u y ề n n à y gây n ê n bởi các

y ế u t ố nộ i sin h hay ngoại sinh Theo lý t h u y ế t n à y , t ấ t cả các ung t h ư v ú có cơ sở di t r u y ề n cho bệnh sinh của c h ú n g Vì vậy

t ấ t cả các t ổ n h ạ i t ế b à o có t h ể dẫn đ ế n ung t h ư v ú bao gồm đột

b i ế n , k í c h t h í c h t ă n g sinh, cả m ứn g chết t ế b à o v à sau đó dẫ n

đ ế n n h ữ n g b i ế n đ ổ i gen k i ể m soát sự p h á t t r i ể n t ế bào Trong

k h i k í c h t h í c h t ă n g sinh k h ô n g gâ y h ậ u qu ả đ ộ t b i ế n của các gen

7

k i ể m s o á t sự p h á t t r i ể n t ế bào, nó tạo môi t r ư ờ n g cho các t ê b à o

n h â n b ê n n g o à i vừa được xác định chỉ k ế t hợp v ố i m ộ t tỷ l ệ n h ỏ các u n g t h ư vú N h ữ n g t á c n h â n n à y bao gồm t i ế p xúc vói p h ó n g

xạ t r o n g t h ò i k ỳ t h ơ ấ u (tiếp xúc v ố i l i ề u cao trong q u á t r ì n h

đ i ê u trị b ệ n h H o d g k i n và bom n g u y ê n t ử ỏ N h ậ t Bản) v à h ú t thuốc lá (ở n h ữ n g p h ụ n ữ có k h ả n ă n g acetyl hoa c h ậ m các t á c

n h â n sinh u n g t h ư của k h ó i thuốc lá)

Các t á c n h â n môi t r ư ờ n g được xác đ ị n h cũng ả n h h ư ở n g t ố i

tỷ l ệ ung t h ư vú T ỷ l ệ ung t h ư v ú t h a y đ ổ i l ố n qua các v ù n g của

t h ê giới Nói chung t ỷ l ệ ung t h ư v ú t ă n g k ế t hợp với nếp sinh hoạt ở c h â u  u Các gia đ ì n h di cư t ừ các nước có tỷ l ệ ung t h ư

v ú t h ấ p t ớ i M ỹ có t ă n g tỷ l ệ ung t h ư v ú t r o n g m ộ t số t h ê h ệ Các t á c n h â n n ộ i sinh của ung t h ư v ú được xác định là n h ữ n g

t á c n h â n g â y ung t h ư p h á t sinh t ừ b ê n t r o n g cơ t h ể bao gồm

n h i ê u q u á t r ì n h n g o à i v à trong t ê b à o T á c n h â n ngoài tê b à o

c h í n h k ế t hợp với ung t h ư v ú là estrogen Sự k é o d à i t i ế p x ú c v ớ i estrogen qua d i ễ n b i ê n đời sông của n g ư ờ i p h ụ n ữ là quan trọng

H à n h k i n h sớm, m ã n k i n h m u ộ n v à k h ô n g sinh đẻ k ế t hợp với nguy cơ ung t h ư v ú t ă n g Đó là do đ á p ứ n g t ă n g sinh của các

tê b à o b i ê u mô v ú với estrogen qua t h ụ t h ê estrogen C á c

n g u y ê n n h â n n ộ i sinh k h á c cũng t ồ n t ạ i C h ú n g bao gồm n h ữ n g sai sót t r o n g tống hợp A D N x ẩ y ra trong m ỗ i l ẩ n p h â n chia t ế

b à o M ộ t cách ngẫu n h i ê n , một đột b i ế n xẩy ra ở một gen quan

t r ọ n g cho p h é p m ộ t u b ắ t đ ầ u p h á t t r i ể n Vì vậy các t á c n h â n đ ã

b i ế t k ế t hợp với nguy cơ t ă n g của ung t h ư v ú gâ y n ê n đ ộ t b i ê n hoặc t ă n g sinh của các t ế bào

Có l ẽ n g u y ê n n h â n n ộ i sin h cơ bả n n h ấ t l à sự có được do d i

t r u y ề n mộ t gen đ ộ t b i ế n l à m t ă n g nguy cơ của cá t h ể mắc ung

t h ư vú Trong trường hợp n à y m ỗ i t ế bào trong cơ t h ể có b i ế n đ ổ i

di t r u y ề n giống nhau l à m t ă n g nguy cơ của cá t h ể mắc ung t h ư

v ú suốt q u á t r ì n h sống Tuy n h i ê n đ á n g c h ú ý là t i ề n tô di

t r u y ề n k h ô n g p h ả i l à q u y ế t đ ị nh , khoản g 20% nhữn g ngư ờ i mang gen đột b i ế n k h ô n g bao giò mắc ung t h ư vú Tuy n h i ê n sự

p h á t t r i ể n ung t h ư v ú ỏ n h ữ n g cá t h ể có t i ề n t ố p h á t sinh bệnh cũng đòi h ỏ i n h ữ n g t á c động của môi trư ờng

Gen u

T ừ gen u t i ế n g anh (oncogene) có nguồn gốc t ừ t i ế n g H y lạp: onkos nghĩa là k h ố i và genos nghĩa là sinh ra M ộ t gen u có ý nghĩa đặc h i ệ u hơn Cá c gen u là mộ t n h ó m các gen gâ y p h á t

t r i ể n u k h i bị hoạt hoa Các gen n à y là các gen t r ộ i vì c h ú n g gây kích t h í c h sự lớn lên của các u

Các gen u l ầ n đ ầ u t i ê n được t ì m t h ấ y trong các retrovirus Ví

d ụ đ ầ u t i ê n của m ộ t retrovirus được p h á t h i ệ n bồi Peyton Rous cách đ â y khoảng m ộ t t h ế kỷ Các virus n à y có k h ả n ă n g gây các

u ỏ gà và được gọi là sacom Rous (Rous sarcoma virus - RSV)

Khoảng hơn 20 n ă m trước đây, gen src là một gen trong RSV có

k h ả n ă n g sinh u là một t h ể hoạt động của gen b ì n h t h ư ờ n g được

t ì m t h ấ y ở gà Đ ư ơ n g n h i ê n virus t i ế p n h ậ n gen src của t ế bào,

b i ế n đ ổ i n ó đ ể gâ y u

Các gen u được hoạt hoa ở người

Ở người hiếm khi gen u bị hoạt hoa bởi virus Thay vào đó sự

hoạt hoa bị kích t h í c h một cách điển h ì n h bởi đột b i ế n gen theo một trong ba cơ chê c h í n h

9

Cơ c h ế đ ầ u t i ê n của sự hoạt hoa được xác đ ị n h trong n h ó m

ras của các gen u, các gen n à y bị đ ộ t b i ế n t r o n g n h i ề u u ở n g ư ờ i

M ộ t b i ế n đ ổ i của một acid a m i n hoạt hoa sản p h ẩ m của protein

ras t i ế p tục t r u y ề n tín h i ệ u cho t ế b à o p h â n chia Gen K-ras bị

đột b i ế n trong một nửa số ung t h ư đ ạ i t r à n g

Cơ c h ế t h ứ hai của hoạt hoa gen u x ả y ra qua sự chuyển đ o ạ n

n h i ễ m sắc t h ể l ầ n đ ầ u t i ê n được p h á t h i ệ n t r o n g b ệ n h bạch cầu loại tuy m ạ n t í n h K ế t quả cuối c ù n g của sự chuyển đ o ạ n là sự bộc l ộ q u á mức của m ộ t protein hoặc k í c h t h í c h sự p h â n chia tê bảo hoặc n g ă n cản sự chết của t ế b à o Trong t r ư ờ n g hợp b ệ n h bạch c ẩ u l o ạ i t u y m ạ n t í n h , sự chuyển đ o ạ n của các n h i ễ m sắc

t h ể 9 v à 22 d ẫ n t ố i sự bộc l ộ q u á mức của protein hoa hợp abl, đó là m ộ t tyrosine kinase h o ạ t động t r u y ề n t í n h i ệ u cho t ế

brc-b à o t ă n g sinh M ộ t ví d ụ qua n t r ọ n g k h á c l à sự chuy ể n đ o ạ n

n h i ễ m sắc t h ể 14 v à 18 t ì m t h ấ y t r o n g u lympho nang Sự

chuyển đ o ạ n n à y d ẫ n tới sự bộc l ộ q u á mức gen u bcl-2, n ó có

chức n ă n g n g ă n cản sự chết của t ế b à o Nói chung, b ằ n g sự thay

t h ế mộ t y ế u t ố kíc h t h í c h p h i ê n m ã gen m ạ n h g ầ n m ộ t gen u , các chuyển đ o ạ n d ẫ n đ ế n sự bộc l ộ q u á mức của gen v à sự p h á t

t ố p h á t t r i ể n b i ể u bì (EGFR), erbB-2/HER2/neu, c-myc v à cyclin

D I , t ấ t cả các gen n à y kích t h í c h sự p h â n chia t ể b à o C á c gen

n à y được khuyếch đ ạ i trong ung t h ư v ú , vì v ậ y sự khuyếch đại

là cơ chế chính của hoạt hoa gen u trong ung thư vú

Hoạt động của gen u trong tế bào

Các gen u có thể kích thích sự tăng sinh tế bào hoặc ngăn

cản sự chết của t ế b à o T ấ t cả các gen k í c h t h í c h sự p h â n chia có

v a i t r ò t r o n g việc t r u y ề n t í n h i ệ u t ừ t h ụ t h ể của y ế u t ố p h á t

t r i ể n t ớ i n h â n đ ể k í c h t h í c h sự p h i ê n m ã của t ế b à o C á c gen u của l o ạ i n à y thay đ ổ i trong các chức n ă n g đặc h i ệ u của c h ú n g

C h ú n g có t h ể là các t h ụ t h ể , các t h ụ t h ể gắn guanine triphosphat (gắn GTP), các kinase hoặc các y ế u t ố p h i ê n m ã , n h ư n g t ấ t cả đ ề u

k í c h t h í c h t ế b à o r ờ i bỏ t ì n h t r ạ n g ngh ỉ ngơi (Go) v à đi và o pha tổng hợp (pha S) của chu k ỳ t ế bào Bcl-2 v à y ế u t ố t ư ơ n g đồng của n ó kích t h í c h sự p h á t t r i ể n của u bồi một cơ chê k h á c h o à n

t o à n Các gen n à y h o ạ t động ức c h ế chết tê b à o theo c h ư ơ n g t r ì n h

v à n g h i ê n cứu các gia đ ì n h có t i ề n t ố di t r u y ề n ung t h ư N g u ồ n gốc v ề các n g h i ê n cứu i n v i t r o vê ức chê u b ắ t nguồn t ừ các quan

s á t là k h i m ộ t tê b à o u hoa hợp v ố i m ộ t tê b à o k h ô n g u, tê b à o hoa hợp t h u được các đặc đ i ể m của c h ú n g Các thực n g h i ệ m n à y được chứng m i n h t i ế p bởi các quan s á t là m ộ t n h i ễ m sắc t h ể

b ì n h t h ư ờ n g đơn độc được đ ư a v à o m ộ t t ế b à o u có t h ể ức c h ế sự

p h á t t r i ể n của t ê b à o u Việc cắt nghĩa các p h á t h i ệ n n à y có t h ể

là các t ế b à o b ì n h t h ư ờ n g có các gen ức c h ế u bị b ấ t hoạt trong u

M ộ t m ô h ì n h t ư ơ n g t ự v ề các y ế u t ố ức c h ế u đ ã được p h á t t r i ể n bởi Knudson để cắt nghĩa sự có được do di t r u y ề n một t i ê n t ố với

u n g u y ê n b à o v õ n g mạc M ô h ì n h n à y dựa t r ê n quan n i ệ m là với ngoại l ệ của các n h i ễ m sắc t h ể giói t í n h , ở n g ư ờ i b ì n h t h ư ờ n g có hai alen chức n ă n g (bản sao) của m ỗ i gen Đ e một u p h á t t r i ể n

cả hai alen của m ộ t gen đặc h i ệ u p h ả i bị m ấ t hoạt hoa

Giả thuyết Knudson về các gen ức chế u

B ằ n g việc so s á n h tỷ l ệ u n g u y ê n b à o võng mạc ở n h ữ n g gia

đ ì n h có t i ề n t ố di t r u y ề n và q u ầ n t h ể d â n cư nói chung, Alíred

l i

Knudson đ ã đ ề nghị m ộ t mô h ì n h "hai l ầ n gây t ổ n t h ư ơ n g " hits) t r o n g đó cả hai alen của m ộ t gen p h ả i bị b ấ t hoạt trước k h i

(two-sự h ì n h t h à n h u có t h ể xảy ra Trong m ô h ì n h ức c h ê u của

m ì n h , Knudson đ ã n ê u g i ả t h u y ế t là sự k h ở i p h á t sớm v à n h i ề u

u được t ì m t h ấ y tron g các t h ể gia đ ì n h của m ộ t un g t h ư có t h ê được cho là sự có được do di t r u y ề n của m ộ t alen k h u y ế t t ậ t Theo t á c g i ả , đ ộ t b i ế n có được do di t r u y ề n n à y k h ô n g đ ủ đê tạo

t h à n h u Ô n g n ê u g i ả t h u y ế t là sự b ấ t h o ạ t của một alen khoe

t h ứ hai của c ù n g m ộ t gen là cần t h i ế t v à đ i ề u đó có t h ể cắt nghĩa

h ì n h t h á i có được do d i t r u y ề n t r ộ i t ì m t h ấ y tron g các gia đ ình , vì

v ậ y cả hai alen đ ề u bị h ư h ạ i trong u Đó là một nghịch lý di

t r u y ề n t r o n g đó gen đ ộ t b i ế n có b ả n t í n h t r ộ i tron g việc t r u y ề n

t r o n g các gia đ i n h n h ư n g có đặc t í n h l ặ n tron g q u á t r ì n h tạ o u trong t ế bao V ớ i ngoại l ệ chiếm ư u t h ế của đột b i ế n dòng m ầ m

của gen c-ret trong h ộ i chứng đ a u n ộ i t i ế t , g i ả t h u y ế t ức c h ế u

của Knudson với u n g u y ê n b à o v õ n g mạc vừa được chứng m i n h là

có t h ể á p d ụ n g rộng r ã i với t ấ t cả các h ộ i chứng " t i ề n đề" u (tumor predisposition syndromes) được á p d ụ n g cho đ è n nay

Sự bất hoạt các gen ức chế u

Các gen hiện nay được xác định không chỉ với u nguyên bào

v õ n g mạc m à cũng cả với các t i ề n t ố có được do di t r u y ề n với

n h i ề u l o ạ i u bao gồm vú , buồn g t r ứ n g , t h ậ n , đ ạ i t r à n g , da, lympho b à o v à t h ầ n k i n h ngoại v i Trong t ấ t cả các t r ư ờ n g hợp,

m ộ t b ả n sao k h ô n g h o à n hảo do d i t r u y ề n v à m ộ t b ả n sao t h ứ hai bị t ổ n h ạ i trong k h ố i u N h i ề u gen u n à y cũng bị b ấ t h o ạ t trong các u đơn p h á t ỏ n h ữ n g ngươi có được do di t r u y ề n hai alen chức n ă n g Vì sự đ ộ t b i ế n của ha i p h i ê n b ả n p h ả i x ả y r a

m ộ t cách thực t h ể , các u đơn p h á t x ả y ra m u ộ n h ơ n t r o n g đời sống và ỏ m ộ t t ỷ l ệ n h ỏ ỏ n h ữ n g n g ư ờ i k h ô n g có t i ề n t ố di

t r u y ề n T u y n h i ê n vì c á c u đd n p h á t x ả y r a p h ổ b i ế n h ơ n n h i ề u

so vớ i cá c u gia đ ì n h , đ ộ t b i ế n t ế b à o t h â n l à t h ể p h ổ b i ế n n h ấ t của b ấ t h o ạ t ức c h ê u

M ấ t d ị h ợ p t ử ( L O H )

T r o n g các h ộ i chứng ung t h ư gia đ ì n h , cơ c h ế của sự b ấ t h o ạ t của m ộ t p h i ê n b ả n b ì n h t h ư ờ n g của y ế u t ố ức c h ế u t h ư ờ n g x ả y

ra qua sự m ấ t t í n h dị hợp t ử (loss of heterozygosity - L O H ) , đó

là sự t h i ế u h ụ t của m ộ t v ù n g n h i ễ m sắc t h ể rộng có chứa alen

ức c h ế u l o ạ i hoang d ạ i Trong u n g t h ư đơn p h á t , sự m ấ t t í n h dị hợp t ử có t h ể là sự k i ệ n t h ứ n h ấ t v à t h ứ hai t r o n g sự b ấ t h o ạ t của m ộ t y ê u t ố ức c h ê u

Các yếu tố ức chế bị bất hoạt trong các u đơn phát

Những đột biên của các gen ức chê u là một tổn hại do di

t r u y ề n p h ổ b i ế n n h ấ t được t ì m t h ấ y tron g cá c u của n h ữ n g

n g ư ờ i k h ô n g có t i ề n t ố d i t r u y ề n Gen ức c h ế u p53 bị đ ộ t b i ê n vói t ỷ l ệ cao của g ầ n n h ư t ấ t cả các u đặc x â m n h ậ p ở n g ư ờ i v à

Không giống như tính chất đơn giản tương đối của sự có được

do di t r u y ề n m ộ t đ ộ t b i ế n đơn t r o n g m ộ t gen ức c h ế u, mô h ì n h Peter N o w e l l v ề sự p h á t t r i ể n của m ộ t u đặc p h ụ thuộc v à o sự

đ ộ t b i ế n của n h i ề u gen M ô h ì n h n à y dựa t r ê n hai n g u y ê n lý: (1) Nguyên lý khuyếch đại dòng trong đó một tế bào đột biến

với lợi ích chọn lọc của sự p h á t t r i ể n có k h ả n ă n g p h á t t r i ể n

n h a n h h ơ n n h ữ n g t ế b à o l â n cận

(2) N g u y ê n lý sự b à n h t r ư ớ n g x ả y ra trong các l à n s ó n g k ế

t i ế p l à h ậ u q u ả của sự t í c h l ũ y n h i ề u b i ế n đ ổ i d i t r u y ề n t r o n g

m ộ t u N h ữ n g đ ộ t b i ê n di t r u y ề n x ả y ra v ố i một l à n sóng đi l ê n của sự b à n h t r ư ớ n g u x ả y ra ở các gen ức c h ế u và gen u Trong

t r ư ờ n g hợp các gen ức c h ế u , cả hai alen p h ả i bị m ấ t h o ạ t hoa

13

trong q u á t r ì n h p h á t t r i ể n u V ố i các gen u, các đột b i ế n đ i ể m ,

sự khuyếch đ ạ i và chuyển đ o ạ n d ẫ n đ ế n sự hoạt hoa Vói m ộ t u,

n h i ề u đư ờn g đ i ề u hoa k h á c n h a u p h ả i b ị h ư h ạ i bao gồm đư ờn g

đ i ề u hoa chu kỳ t ế bào, chết t ế b à o theo chương t r ì n h và sự ôn định cua bộ gen B ả n chất dòng của m ộ t u cho p h é p sự tích l ũ y

n h i ề u r ố i loạ n p h á t t r i ể n tron g mộ t t ế b à o Vì n h i ề u đ ộ t b i ế n độc

l ậ p p h ả i được tích l ũ y trong một d ò n g duy n h ấ t , t i ế n t r i ể n của một u xảy ra sau h à n g n ă m đ ế n h à n g t h ậ p kỷ

Tính không ổn định của bộ gen

Nói chung tỷ lệ đột biến thấp trong các gen (với một gen đã

b i ế t đ ộ t b i ê n g ế n xả y mộ t l ầ n cho m ỗ i l o6 l ầ n p h â n chia t ế bào) Dựa' t r ê n t ỷ l ẹ t h ấ p của các đ ộ t b i ế n trong các gen của một t ế

t h ư ờ n g đ ả m bảo các sai sót trong m ã hoa d i t r u y ề n được sửa chữa Vì vậy t ầ n số của các b i ế n đ ổ i di t r u y ề n t ă n g trong m ộ t tê

b à o u K ế t q u ả của t í n h k h ô n g ổ n đ ị n h di t r u y ề n t ă n g n à y là các

t ế b à o t r o n g mộ t u đòi h ỏ i các đ ộ t b i ế n cho p h é p c h ú n g p h á t

t r i ể n nhanh hơn các t ế b à o xung quanh

Nguyên nhân của tính không ổn định của bộ gen

Ba hệ thống chính tham gia vào việc bảo toàn tính toàn vẹn

của bộ gen trong m ỗ i chu kỳ sao chép

H ệ thống đ ầ u t i ê n p h ụ thuộc vào các cơ c h ế sinh hoa k h á c

n h a u của t ê b à o cho sự p h i ê n m ã v à p h â n chia (hệ th ố n g chu k ỳ

t ế b à o ) Sự k ế t hợp cua cá c pha k h á c nha u của chu k ỳ t ế b à o

-G i , s (tổng hợp), -G2, M ( n h â n chia) - được đi ề u hoa bởi n h i ề u sản p h ẩ m gen, c h ú n g bao gồm các cyclin (A, B, D và E) và các kinase p h ụ thuộc cyclin của c h ú n g (cyclin dependent kinases -CDKs) Các CDKs được đ i ề u hoa bởi các y ế u t ố ức c h ế CDK,

c h ú n g có k h ả n ă n g phong toa sự t i ế n t r i ể n của t ế b à o qua chu

kỳ t ế b à o đ ể đ á p ứng với các t í n h i ệ u t ừ b ê n trong và b ê n ngoài

te bào C ũ n g bao gồm trong h ệ thống chu k ỳ t ế b à o là các enzym

p h i ê n m ã v à các tho i g i á n p h â n có chức n ă n g tạ o l ạ i bộ gen của

t ế b à o con v à p h â n chia cá c b ộ gen cà o các t ế b à o con N h ữ n g sai sót hoặc n h ữ n g t í n h i ệ u k h ô n g p h ù hợp trong các con đường n à y

có t h ể d ẫ n đ ế n n h ữ n g t ổ n t h ấ t d i t r u y ề n

H ệ thống t h ứ hai bao gồm các con đường g i á m s á t các t r ạ m

k i ể m tra của t ế b à o (hệ thống t r ạ m g i á m sát) Các con đường

n à y k i ể m t r a n h ữ n g b i ế n đ ổ i của bộ gen ả n h hưởng đ ế n t í n h

t o a n v ẹ n của nó N h ữ n g tha y đ ổ i n à y có t h ể gâ y n ê n do n h ữ n g

đ ộ t b i ế n b ê n ngoài do bức x ạ lon hoa hoặc do n h ữ n g sai sót

p h i ê n m ã trong pha s hoặc sự p h â n t á c h n h i ễ m sắc t h ể trong

g i á n p h â n Các con đường của t r ạ m k i ể m soát đ á p ứ n g v ố i

n h ữ n g thay đ ổ i n à y b ằ n g sự ức c h ế t i ế n t r i ể n của t ế b à o v à o chu

kỳ t ế b à o b ằ n g cách đ i ề u hoa các mức của các chất ức c h ế C D K đạc h i ệ u H ậ u q u ả là các con đường n à y tạo cho t ế b à o cơ h ộ i tự sửa chữa sai sót trước k h i thực h i ệ n pha t i ế p theo của chu kỳ Con đường của t r ạ m k i ể m s o á t ở n g ư ờ i gây n ê n do bức x ạ lon hoa Gen A T M là một protein kinase có t h ể tương t á c với các protein dò t ì m các t ổ n t h ấ t di t r u y ề n A T M ra tín h i ệ u cho p53,

k h á c n h a u của chu k ỳ t ế bào Đặc b i ệ t p53 có v a i t r ò t r o n g việc

k i ể m t r a t í n h c h í n h xác của n h â n chia K h i t h i ê u p53, các

n h i ễ m sắc t h ể t á c h r i ê n g ra một cách sai lạc v à các t ê b à o sớm trở t h à n h đ a b ộ i

H ệ thống t h ứ ba bao gồm các con đường sửa chữa k h á c nhau

cố đ ị n h các b i ế n đ ổ i di t r u y ề n k h i n ó được p h á t h i ệ n (hệ thống sửa chữa A D N ) C h ú n g bao gồm h ệ thống sửa chữa cắt bỏ bằng

á n h s á n g cực t í m , sửa chữa n h ữ n g h ư h ạ i A D N b ê n n g o à i v à h ệ

t h ố n g sửa chữa sự g h é p đôi k h ô n g c â n xứng sửa chữa h ư h ạ i

A D N sinh ra b ê n trong t ế b à o

C á c gen t h a m gia v à o việc đ i ề u hoa c h u k ỳ t ế b à o , các t r ạ m

k i ể m s o á t v à h ệ t h ố n g sửa chữa A D N t h ư ờ n g là các gen ức c h ế u hoặc các gen u k h i bị đ ộ t b i ế n N h ữ n g b i ế n đ ổ i của các gen n à y

d ẫ n đ ế n t ă n g t í n h k h ô n g ổ n đ ị n h của bộ gen C h ú n g bao gồm cyclin D, p53, A T M v à các gen sửa chữa g h é p đôi k h ô n g tương

x ứ n g h M S H 2 v à M L H l Các t ế b à o với các sai lạc của p53 hoặc cyclin D cho p h é p sự khuyếch đ ạ i của các gen k h á c Các t ế bào

v ố i h M S H 2 v à M L H 1 k h ô n g h o ạ t động hoặc l à m t ă n g t ầ n số của các đ ộ t b i ế n đ i ể m v à chuyển đ ổ i k h u n g C u ố i c ù n g , n h ư đ ã n ê u

t r ê n , sự t h i ế u h ụ t của A T M hoặc p53 l à m cho t ế b à o k h ô n g có

k h ả n ă n g sửa chữa m ộ t c á c h c h í n h x á c A D N bị h ư h ạ i bởi bức

x ạ ion hoa T ấ t cả các gen n à y l à n h ữ n g t h à n h p h ầ n của h ệ thống t ế b à o đ ề p h ò n g sự t ổ n t h ấ t d i t r u y ề n

Các thể của ung thư vú gia đình

Có nhiều thể của ung thư vú gia đình Ung thư vú - buồng

t r ứ n g gia đ ì n h k h ỏ i p h á t sớm là m ộ t b ệ n h d i t r u y ề n t r ộ i n h i ễ m sắc t h ể t h ư ờ n g ả n h h ư ớ n g đ ế n n h ữ n g n g ư ờ i có nguy cơ trước

t u ổ i 50 v à gây n ê n do đ ộ t b i ế n B R C A 1 m ộ t c á c h đ i ể n h ì n h U n g

t h ư v ú k h ô n g k ế t hợp với ung t h ư buồng t r ứ n g cũng có t h ể gặp ỏ các gia đ ì n h v à k ế t hợp với các đ ộ t b i ế n B R C A l hoặc BRCA2

T h ể n à y của b ệ n h cũng có k h ỏ i p h á t s ò m v à k ế t hợp với ung t h ư

v ú nam giói trong các gia đ ì n h có các đ ộ t b i ế n BRCA2

V i ệ c p h á t h i ệ n c á c g e n B R C A 1 v à B R C A 2

N h ữ n g gia đ ì n h lớn vối h ì n h t h á i t r ộ i n h i ễ m sắc t h ể t h ư ờ n g của sự thừa k ế do di t r u y ề n nguy cơ ung t h ư vú là động lực cho

n h ữ n g chương t r ì n h lớn s à n g lọc bộ gen để tìm các gen ung t h ư

v ú Vì k h ô n g có sự h i ể u b i ế t về chức n ă n g hoặc vị t r í của một gen được giả t h i ế t t ồ n t ạ i , A D N được t h u t h ậ p t ừ m á u của r ấ t

n h i ề u các t h à n h viên t r o n g các gia đ ì n h đ ể tiê n h à n h p h â n tíc h liên k ế t V ố i việc p h â n tích liên k ế t A D N của cả những người bị

h ư h ạ i và k h ô n g bị h ư h ạ i được l à m rõ các đặc đ i ể m đ ể xác định kích thước của các alen đa h ì n h t h á i ở những vị t r í n h i ễ m sắc

t h ể đã b i ế t p h â n b ố k h ắ p t o à n bộ bộ gen Các alen đ a h ì n h t h á i được p h â n b ố trong các t h à n h viên của gia đ ì n h bị h ư h ạ i có liên

k ế t vói bệnh Tu y n h i ê n các alen có t h ể được p h â n bô n h ư h ậ u quả của sự t ụ t ậ p ngẫu n h i ê n bởi vì mỗi người con của một người bị ả n h hưởng có nguy cơ 50% có được do di t r u y ề n t í n h

n h ậ y cảm với ung t h ư v ú c ù n g với một trong hai alen bất kỳ qua

22 n h i ễ m sắc t h ể thưởng Việc đ á n h giá cỡ m ẫ u của các gia đ ì n h được n g h i ê n cứu có t ă n g tỷ l ệ các alen đa h ì n h liên k ế t với bệnh

và k h ô n g p h ả i là sự t ụ t ậ p cơ hội đã t ă n g cao P h ư ơ n g p h á p n à y dẫn đ ế n việc xác định các d ấ u ấ n đa h ì n h t r ê n n h i ễ m sắc t h ể 17q21 v à t r ê n n h i ễ m sắc t h ể 13ql2 liên k ế t cao vối ung t h ư v ú gia đ ì n h Việc t ì m k i ế m các gen trong các v ù n g n à y đã p h á t h i ệ n các gen BRCA1 và BRCA2 t r ê n các n h i ễ m sắc t h ể 17 và 13 theo

t h ứ tự H a i gen n à y đ ã được xác định là tổn t h ư ơ n g n g u y ê n

n h â n trong các gia đ ì n h bởi thực t ế của các đột biến được t ì m

t h ấ y trong A D N của c h ú n g được p h â n t á c h ra vối các gia đ ì n h bị

ả n h hưởng Các đột b i ế n của cả hai gen n à y thường l à m r ố i loạn

N h ữ n g n g ư ờ i c ó đ ộ t b i ế n d o d i t r u y ề n c ủ a B R C A 1 v à B R C A 2 Những người có nguy cơ mắc ung thư vú rõ ràng là những

n g ư ờ i có lịch sử gia đ ì n h ung t h ư v ú Trong n h ữ n g gia đ ì n h với

m ộ t đ ộ t b i ế n được xác định, nguy cơ của n h ữ n g n g ư ờ i có đ ộ t b i ế n

Chức năng của gen BRCA1 trong dự phòng ung thư vú

Vấn đề này chưa được hiểu biết rõ Chìa khoa để xác định các

v ù n g của gen quan t r ọ n g v ề chức n ă n g có t h ể đ ạ t được t ừ việc

p h â n t í c h B R C A 1 của các loài k h á c Gen t ư ơ n g đồng của B R C A l

đ ã được p h â n l ậ p t ừ chuột v à chỉ có h a i v ù n g là n h ữ n g v ù n g có ý

n g h ĩ a bảo t ồ n m ã acid amin M ộ t t r o n g cá c v ù n g n à y l à v ù n g

n g ó n tay n h ẫ n ở g ầ n đ ầ u t ậ n c ù n g N của protein Các ngón

n h ẫ n là các hoa v ă n protein gắn k ẽ m V ù n g được bảo t o à n k h á c

là v ù n g t ậ n c ù n g c của protein V ù n g n à y vừa được chứng m i n h

là v ù n g h o ạ t hoa p h i ê n m ã k h i k ế t hợp với v ù n g gắn A D N của

G A L 4 , m ộ t y ê u t ố p h i ê n m ã Các số l i ệ u n à y gợi ý r ằ n g BRCA1

có t h ể t h a m gia v à o việc đ i ê u hoa p h i ê n m ã R ấ t t h ú vị là các

đ ộ t b i ế n đ i ể m (các đ ộ t b i ê n chỉ l à m t h a y đ ổ i m ộ t acid a m i n duy

n h ấ t ) của B R C A l l à m r ố i l o ạ n acid a m i n gắn k ẽ m hoặc l à m r ố i

l o ạ n h o ạ t hoa p h i ê n m ã t ì m t h ấ y trong các gia đ ì n h ung t h ư v ú

C á c n g h i ê n cứu k h á c v ế B R C A l đ ã chỉ rõ r ằ n g n ó có t h ể l à m

c h ậ m sự t ă n g sinh t ế b à o và ức c h ế p h á t t r i ể n u i n v i t r o Gen

n à y có t h ể bị l à m t ă n g h i ệ u q u ả trong G i v à các pha s sớm của chu k ỳ t ê b à o k h i B R C A 1 bị bộc l ộ n h i ê u n h ấ t

C á c g e n k h á c t ạ o t i ề n đ ề c h o u n g t h ư v ú

Quá một nửa số gia đình cóung thư vú khởi phát sớm không

k è m có ung t h ư b u ô n g t r ứ n g (các gia đ ì n h đặc h i ệ u vị t r í vú)

k h ô n g có các đột b i ế n được xác định của B R C A l và BRCA2

T h ô n g t i n n à y gợi ý r ằ n g m ộ t gen k h ô n g được xác đ ị n h t ồ n t ạ i

l à m t ă n g t í n h n h ậ y c ả m với u n g t h ư vú H a i h ộ i chứng h i ế m ,

h ộ i chứng L i - F r a u m e n i v à Reifenstein đôi k h i cũng d â n đ ế n ung

t h ư v ú N g u y ê n n h â n của các h ộ i chứng n à y là n h ữ n g t ô n

t h ư ơ n g di t r u y ề n của p53 v à t h ụ t h ể androgen theo t h ứ tự

N h ữ n g n g ư ờ i mang dị hợp t ử với chứng m ấ t đ i ể u hoa g i ã n mạch

có các đ ộ t b i ế n của A T M cũng n h ư các b ệ n h n h â n có h ộ i chứng Covvden cũng có t ă n g nguy cơ ung t h ư vú M ộ t locus cho h ộ i chứng Covvden n ằ m t r ê n n h i ễ m sắc t h ể 10q23, đ i ề u đó có t h ể

d ẫ n đ ế n việc p h á t h i ệ n m ộ t gen k h á c k ế t hợp v ố i m ộ t t i ề n t ố có được do di t r u y ề n với u n g t h ư v ú

Sự khác biệt giữa ung thư vú đơn phát và ung thư vú

g i a đ ì n h

Ung thư vú đơn phát được định nghĩa là một ung thư vú xảy

ra k h ô n g có m ộ t nguy cơ d i t r u y ề n có t h ể xác đ ị n h được Nguy cơ

u n g t h ư v ú t r o n g suốt t h ò i gian sống là 12% T r á i l ạ i ung t h ư v ú gia đ ì n h là do m ộ t t i ề n t ố di t r u y ề n t r ộ i n h i ê m sác t h ê t h ư ờ n g của u n g t h ư v ú Nguy cơ suốt đòi sống của ung t h ư v ú với n h ữ n g ngươi m a n g t i ề n t ố t r o n g n h ữ n g gia đ ì n h n à y là k h o ả n g 80% Nguy cờ t ă n g đ ộ t b i ế n có được do d i t r u y ề n của BRCA1 và BRCA2 hoặc có l ẽ của cả các gen k h á c

Sự biến đổi của thụ thể estrogen trong ung thư vú

Sản phẩm gen đầu tiên được nghiên cứu chi tiết nhất trong

u n g t h ư v ú là t h ụ t h ể estrogen Protein n à y k h ô n g bộc l ộ t r o n g

k h o ả n g 40% của cả ung t h ư b i ể u mô ống t ạ i chỗ v à ung t h ư v ú

x a m n h ậ p Vì tỷ l ệ của các u k h ô n g có t h ụ t h ể estrogen k h ô n g

19

t ă n g m e t h y l hoa của các đảo CpG được t ì m t h ấ y trong những

v ù n g k i ể m s o á t p h i ê n m ã của gen D ạ n g đ i ề u hoa g i ả m của bộc

l ộ gen n à y l à m m ấ t h o ạ t động của chất ức c h ế u n h ư p l 6 trong

n h i ề u l o ạ i u

C á c g e n b ị h ư h ạ i t r o n g u n g t h ư v ú

Các phân tích những biên đổi di truyền sớm trong ung

t h ư v ú đơn p h á t t ậ p t r u n g v à o các gen u H a i gen u bị biên đổi

p h ổ b i ế n t r o n g u n g t h ư v ú là gen u erbB-2/HER-2/neu v à các gen u cyclin D Các gen u n à y bộc l ộ q u á mức trong cả ung t h ư

b i ể u m ô ống t ạ i chỗ v à ung t h ư b i ể u mô x â m n h ậ p của vú Cơ sở của sự bộc l ộ q u á mức t h ư ờ n g là sự k h u y ê c h đ ạ i gen Các gen u

k h á c cũng bị b i ê n đ ổ i bởi sự khuyếch đ ạ i trong ung t h ư b i ể u mô

v ú x â m n h ậ p C h ú n g bao gồm ERGF, c-myc v à I G F I R

b i ế n đôi tron g cá c u của cá c b ệ n h n h â n có được do d i t r u y ề n m ộ t

b ả n sao sai sót của các gen n à y , n h ư n g hai gen n à y k h ô n g bị đ ộ t

b i ế n t r o n g u n g t h ư v ú đơ n p h á t Đ ồn g t h ò i cá c gen n à y được t ì m

g i á m s á t đi v à o pha s Đặc b i ệ t erbB-2/HER-2/neu, EGFR, myc cyclin D , Rồ v à p l 6 là các t h à n h p h ầ n của con đ ư ờ n g đ á p

c-ứ n g với E G F (cũng n h ư các y ế u t ố p h á t t r i ể n k h á c )

Hoạt động bình thường của p53

Chức năng của p53 khá khác biệt với các gen u và gen ức chế

u k h á c T h a y v à o việc đ i ề u hoa c h u k ỳ t ế b à o , gen n à y h ì n h n h ư

k i ê m t r a v à bảo t o à n t í n h t o à n v ẹ n của bộ gen Các t ế b à o t h i ê u p53 có sự k h ô n g ổ n đ ị n h của b ộ gen v à n h a n h c h ó n g m ấ t k h ả nang duy t r ì số lượng c h í n h xác của các n h i ễ m sắc t h ế Gen p53

đ á p ứ n g v ố i h ư h ạ i di t r u y ề n b ằ n g c á c h cản trở t ế b à o t r o n g các pha G I s hoặc G2 của ch u k ỳ t ế b à o , n g ă n cả n n h â n chia trước

k h i viẹè sửa chữa các A D N bị h ư h ạ i có t h ể được thực h i ệ n

đó t i ế n t r i ể n t h à n h ung t h ư b i ể u m ô x â m n h ậ p , sau đó d i c ă n

đ ế n h ạ c h v à các cơ quan k h á c Các m ô h ì n h h i ệ n nay v ề sự t i ê n

t r i ể n u liên h ệ các b i ê n đ ổ i của các gen v ố i các giai đ o ạ n k h á c

n h a u của sự p h á t t r i ể n u M ô h ì n h đơn g i ả n v ề sự t i ế n t r i ể n của

u n g t h ư v ú được t r ì n h b à y dưới đ â y n h ằ m k ế t hợp n h i ê u các

t h ô n g t i n p h â n t ử t h u được cho đ ế n nay

Điểm sớm nhất trong sự phát triển u kết hợp với những

có t h ể là t i ề n t h â n trực t i ế p của m ộ t ung t h ư v ú x â m n h ậ p hoặc

có t h ể t r ả i qua bước t r u n g gian của u n g t h ư b i ể u m ô t ạ i chỗ

Đ á n g tiếc là k h ô n g có gen n à o được xác đ ị n h là cần t h i ế t cho các bước sớm n à y t r o n g sự p h á t t r i ể n u

Những thay đổi di truyền kết hợp với ung thư biểu mô

v ề d i t r u y ề n n h ư được chứn g m i n h bởi t ầ n s ố cao của lệc h b ộ i l ẻ

và thay đ ổ i của cả p53 v à cyclin D N h ữ n g số l i ệ u n à y có ba ý nghĩa quan trọng :

Thứ nhất, nhiều đột biên thấy trong giai đoạn này của sự

p h á t t r i ể n chỉ r õ r ằ n g các t ổ n t h ư ơ n g n à y đ ã t r ả i qua n h i ề u

v ò n g của sự lựa chọn d ò n g v à n h i ề u bước xa h ơ n các t i ề n t h â n

n h ậ p M ặ t k h á c , trong k h i ung t h ư b i ể u m ô ống t ạ i chỗ k h á c r ấ t

n h i ề u vớ i cá c t ế b à o b i ể u m ô v ú b ì n h thư ờng , un g t h ư b i ể u m ô ống t ạ i chỗ k h á c ít với ung t h ư b i ể u m ô ống x â m n h ậ p

Những thay đổi di truyền kết hợp với ung thư biểu mô vú

Các gen khác bị tổn thương trong ung thư vú

Sự hiểu biết của chúng ta về cơ sỏ di truyền với bệnh sinh

của u n g t h ư v ú còn h ạ n chế TronglO n ă m mói đây, sự t i ế n bộ lớn đ ã đ ạ t được t r o n g việc xác định m ộ t số đường là đích của đ ộ t biên T u y n h i ê n h ầ u h é t n h ữ n g b i ế n đ ổ i n à y h ì n h n h ư x ả y ra

t r o n g các con đường ả n h h ư ở n g đ ế n t ă n g sinh C ũ n g c h ư a có sự

h i e u biet v ề việc k h ở i động n h ữ n g sự k i ệ n trong ung t h ư v ú đơn

p h á t n g o à i chuỗi các sự k i ệ n di t r u y ề n trong tạo u gia đ ì n h liên quan đ e n B R C A 1 v à BRCA2 H ơ n nữa k h ô n g có gen n à o được

x á c đ i n h chịu t r á c h n h i ệ m cho sự c h u y ể n t ừ u n g t h ư b i ể u m ô t ạ i cho t h à n h ung t h ư b i ể u m ô x â m n h ậ p mặc d ù một locus đ ã được xác đ ị n h cho sự chuyển t i ế p n à y Cuối c ù n g sự chuyển của b ệ n h

23

x â m n h ậ p t ạ i chỗ t h à n h bệnh di c ă n r ấ t có t h ể k ế t hợp với n h ữ n g biên đ ổ i gen đặc h i ệ u Việc l à m rõ đặc đ i ể m của các sự k i ệ n di

t r u y ề n n à y sẽ x á c đ ị n h được b ệ n h sin h của un g t h ư v ú v à h y vọng tạo ra được n h ữ n g mục t i ê u hợp lý với l i ệ u p h á p b ằ n g thuốc cần

t h i ế t t r o n g việc cả i t h i ệ n c h ă m sóc b ệ n h n h â n

Chú giải về về gen và protein

Ets-1 (Ets-1 oncoproteỉne)

Tiên gen u c-Ets-1 là một yêu tố phiên mã được biết là điều

hoa sự bộc l ộ của m ộ t sô gen t h a m gia v à o việc c ấ u t r ú c l ạ i chấ t

cơ b ả n n g o à i tê b à o Q u á t r ì n h x â m n h ậ p u v à di c ă n được cho là

p h ụ thuộc v à o h o ạ t động t i ê u protein t ă n g của các tê b à o u x â m

n h ậ p có t h ể liên quan v ố i metalloproteinase của chất cơ b ả n (MMP), cathepsin B v à D v à y ế u t ố hoạt hoa plasminogen trong

"thác" di c ă n

c-met

cmet (là thụ thể của yêu tố phát triển tê bào gan

-hepatocyte growth factor receptor) T i ề n gen u c-met m ã hoa tyrosine kinase x u y ê n m à n g (transmembrane tyrosine kinase) được xác đ ị n h n h ư t h ụ t h ể p h á t t r i ể n của t ế b à o gan (HGF)

y ế u t ố kíc h t h í c h của gen hoạ t hoa plasminogen l o ạ i urokinase

và với y ế u t ố t h ú c đ ẩ y (promoter) của các gen stromelysin-1 v à collagenase-1

c-fos oncoprotein

Tiên gen u c-fos mã hoa một phosphoprotein của nhân và là

m ộ t y ế u t ố đ i ề u hoa p h i ê n m ã , tạo t h à n h m ộ t phức hợp v ố i sản

p h ẩ m của t i ề n gen u c-jun Sự bộc l ộ của gen c-fos t h ấ p ở h ầ u

h é t các m ô t r ư ở n g t h à n h

c-ịun (c-jun oncoprotein)

c-jun là gen tương đồng của tế bào bình thưởng của gen virus

sacom của loài chim 17 (avian sarcoma virus 17) và là m ộ t

t h à n h p h ầ n của n h ó m gen đ á p ứng sòm Gen u c-jun m ã hoa

m ộ t protein n h â n , p39, nó là t h à n h p h ầ n c h í n h của y ế u t ố p h i ê n

m ã Á P - 1 v à t ư ơ n g t á c với sản p h ẩ m của gen C-/ÒS tạo t h à n h

m ộ t dime k h á c l o ạ i t r u y ề n h o ạ t hoa Protein c-jun có vai t r ò

quan t r ọ n g t r o n g việc đ i ề u hoa q u á t r ì n h bộc l ộ gen v à t r u y ề n

t í n h i ệ u N h ữ n g b i ế n đ ổ i t r o n g bộc l ộ c-jun có t h ể ả n h h ư ở n g

t ố i sự k h ở i động p h i ê n m ã của các gen đích (target gene) đặc

h i ệ u v à có t h ể ả n h h ư ở n g t ớ i sự p h á t t r i ể n v à chức n ă n g của t ế

b à o b ì n h t h ư ở n g

c-myc (c-myc oncoprotein)

Gen u c-myc m ã hoa m ộ t protein 65 k D Trong các t ế b à o

b ì n h t h ư ờ n g c-myc được cho l à t h a m gia v à o sự t i ế n t r i ể n của các t ế b à o t ừ pha s v à o pha G2 Sự bộc l ộ c-myc t ă n g vừa được

chứng m i n h là k ế t hợp v ố i sinh u trong m ộ t số h ệ thống Trong

các u của n g ư ờ i , sự h o ạ t hoa gen c-myc là h ậ u quả của sự

k h u y ế c h đ ạ i gen v à c h u y ể n đ o ạ n n h i ê m sá c t h ê

Heregulin

Heregulin (HRG) hay neuregulin là m ộ t n h ó m các protein đước b i ê t t ư ơ n g t á c v ố i v à hoạt hoa t h ụ t h ể tyrosine kinase c-

erbB-2 k ế t hợp v ố i c-erbB-3 và c-erbB-4 Heregulin gây n ê n i n

vitro h i ê n tượng x â m n h ậ p hoa học (chemoinvasion) v à hoa

h ư ớ n g động (chemotaxis) của các t ế b à o ung t h ư v ú theo cách

p h u thuọc va k h ô n g p h ụ thuộc N h ữ n g t ế b à o b i ế n đ ổ i v ề di

t r u y ề n học bộc l ộ hereguli n b i ể u h i ệ n n h ữ n g thay đ ổ i k ế t hợp với m ộ t phenotyp x â m n h ậ p m ạ n h hơn

25

Matrix metalloproteinase

Matrix metalloproteinase (MMP) là nhóm các enzym tiêu protein chứa kẽm Chúng mới được xếp loại là collagenase,

M M P loại màng và stromelysin dựa trên sự đặc hiệu của cơ chất

in vitro Sự xâm nhập t ạ i chỗ của các t ế bào được tạo thuận lợi bởi sự phân huy chất cơ bản ngoài t ế bào và có t h ể được thực hiện bởi nhiều MMP, đặc biệt M M P l (cũng được biết là collagenasel)

TIMP (yếu tố ức chế mô của MMP)

Các yêu t ố ức chế mô của MMP (tissue inhibitor of metalloproteinase - TIMP) giữ vai trò quan trọng trong điều hoa hoạt động của các MMP Sự xâm nhập và di căn của u liên quan chặt chẽ vối hoạt động của hai loại MMP, MMP-2 và MMP-9 c ả hai loại này phân huy collagen loại IV trong m à n g đáy T I M tạo

t h à n h một nhóm ít nhất ba loại protein, hai trong ba loại này là TIMP-1 và TIMP-2 bộc l ộ trong nhiều loại t ế bào Mặc dù TIMP-

1 và TIMP-2 ức chế t ấ t cả các loại MMP đã hoạt hoa với các mức

độ khác nhau, 2 được biết là ưu tiên ức chế MMP-2

TIMP-1 và TIMP-2 gắn vói MMP-9 và MMP-2 theo th ứ tự và tạo thàn h một phức hợp trong đó xảy ra sự hoạt hoa các proenzym Các nghiên cứu vừa p h á t hiện là TIMP-1 và TIMP-2 có the ức chế

t i ề m năn g xâ m nhập của các t ế bào i n vitro và phenotyp di căn của chúng in vivo Các k h á n g thể đơn dòng NCL-TIMP1 và NCL-TIMP2 có thể được sử dụng để đánh giá bản chất xâm nhập của một số loại u và xác định sự phân bố của các TIMP trong các khối

u khác như u tuyến và trong các mô bình thường

Protein pl6

Protein p l 6 là một trong các protein điều hoa chu kỳ t ế bào được gọi là "các yếu t ố ức chế phân bào" Nó hoạt động bằng

c á c h c ạ n h t r a n h với các cyclin l o ạ i D để gắn v ố i các kinase 4 v à

6 p h ụ thuộc cyclin (cdk) N ó ức c h ế sự t i ế n t r i ể n của t ế b à o qua pha G i của chu k ỳ t ế b à o T ấ t cả cá c d ò n g t ế b à o của n g ư ờ i

k h ô n g có gen u n g u y ê n b à o v õ n g mạc (gen Rb) bộc l ộ protein

p l 6 Sự bọc l ộ protein p l 6 t ă n g t r o n g các d ò n g t ế b à o u hắc tố

P h â n t í c h t ì n h t r ạ n g protein p l 6 t r o n g các d ò n g t ế b à o u b ằ n g

t h ấ m Western (VVestern blotting) với k h á n g t h ể N C L - p l 6 có

t h ể có l ợ i t r o n g việc n g h i ê n cứu q u á t r ì n h p h â n t ử c h í n h t h a m gia v à o sự p h á t t r i ể n u

27

S I N H H Ọ C P H Â N T Ử V À T Ế B À O

C Ủ A U N G T H Ư V Ú

Việc h i ể u b i ế t sinh học p h â n t ử của u n g t h ư v ú t r ỏ t h à n h m ộ t

n h u c ầ u cho cả c h ẩ n đ o á n v à đ i ề u t r ị b ệ n h Sinh học p h â n t ử của u bao h à m cả các h ì n h ả n h của h o ạ t động t r o n g v à giữa các

t ế b à o C á c t ế b à o u đ ò i h ỏ i cá c y ế u t ố p h á t t r i ể n đ ể p h á t t r i ể n Các y ế u t ố n à y có m ặ t m ộ t c á c h h ệ t h ố n g t r o n g h u y ế t t h a n h , c h ế

q u á t r ì n h n à y t r ở n ê n bị r ố i l o ạ n t r o n g c á c k i ể u h ì n h (phenotyp)

t ă n g sinh, x â m n h ậ p v à d i c ă n

Sự rối loạn chu kỳ tế bào bình thường trong tiến triển

c ủ a u n g t h ư v ú

Chu kỳ tế bào được xác định là khoảng thời gian giữa mỗi lần

p h â n chia t ế b à o N ó bao g ồ m b ố n giai đ o ạ n k h á c b i ệ t v à được

đ i ề u hoa c h ặ t chẽ n h ư G I (gap 1), s (tổng hợp A D N - [ D N A synthesis]), G2 (gap 2) v à M ( p h â n b à o - mitosis/meiosis) Các te

b à o của động v ậ t có v ú y ê n l ặ n g n ằ m trong t r ạ n g t h á i n g h i ngơi

k h ô n g p h â n chia được gọi l à GO T ế b à o b ì n h t h ư ò n g đ i ề u hoa sự

p h i ê n m ã c h í n h xác của A D N v à sự p h â n p h ố i các n h i ễ m sác t h ê

đ ã được p h â n chia cho các t ế b à o con Có các t r ạ m k i ê m s o á t

t r o n g chu k ỳ t ế b à o t r o n g đó sự c h í n h xác của p h i ê n m ã A D N v à

sự p h â n chia n h i ễ m sắc t h ể được đ á n h giá v à sửa chữa

N h i ề u gen v ừ a được chứn g m i n h l à có t h a m gia t r ự c t i ế p v à o việc k i ể m s o á t sự t i ế n t r i ể n v à d ừ n g l ạ i của chu k ỳ t ế b à o Các

g à n n à y bao gồ m cá c cyclin , cá c kinase p h ụ thuộ c cyclin (cdk),

c h ú n g đ i ề u hoa sự c h u y ể n v à o cả pha s v à M Các gen được chia

t h à n h h a i l o ạ i chức n ă n g : các gen t á c động ở r a n h giai G2-M (cyclin B I v à B2) v à các gen t á c động ỏ r a n h giới G l - S (cyclin D

v à E) N g o ạ i l ệ l à cyclin A , n ó có m ặ t t ừ pha s qua pha M

N h i ê u gen v ừ a được x á c đ ị n h , sự đ ộ t b i ế n , bộc l ộ q u á mức hoặc

t h i ê u h ụ t của c h ú n g n g ă n cản sự t i ế n t r i ể n của chu kỳ t ế b à o

b ă n g c á c h l à m c ả n t r ỏ sự h o ạ t hoa cyclin v à cdk n h ư p21, p l 6 và

W A F 1 m ộ t sản p h ẩ m gen được tạo ra bởi gen ức c h ế u p53 Các

g â n n à y lúc đ ầ u được t ì m t h ấ y đồng đ i ề u hoa chu k ỳ t ế b à o v à là

d i ê m k ế t t h ú c của cá c đ ư ờ n g t r u y ề n t í n h i ệ u phức t ạ p

N h i ề u gen t h a m gia v à o đ i ề u hoa c h u k ỳ t ế b à o v ố i hoạ t hoa

ras cua đ ư ờ n g protein kinase h o ạ t hoa mitogen (MARK

-rmtogen activated p r o t e i n kinase) là con đường được h i ể u b i ế t

n h i ề u n h ấ t cho đ ế n nay T u y n h i ê n m ấ t chức n ă n g của các gen

ức c h ế u có t h ể g i ữ v a i t r ò l á n h ơ n trong sự p h á t t r i ể n v à t i ê n

t r i ể n của ung t h ư v ú

Gen u n g u y ê n b à o v õ n g mạc (Rb), m ộ t gen ức c h ế u bộc l ộ phổ

b i ê n trong các t ế b à o b ì n h thường và ức c h ế sự t i ế n t r i ể n của t ế

b à o v à o G I Đ ộ t b i ế n của gen Rb vừa được p h á t h i ệ n tron g

29

k h o ả n g 36% các u n g u y ê n p h á t được x é t n g h i ệ m T u y n h i ê n

n h ữ n g người được t h ừ a k ế do d i t r u y ề n m ộ t alen Rb đ ộ t b i ê n

h i ế m k h i có sự p h á t sin h un g t h ư vú Vì v ậ y h ì n h n h ư l à m ộ t đ ộ t biên Rb kích t h í c h p h á t t r i ể n u n g t h ư v ú n h ư n g m ộ t cơ c h ế p h ụ

t h ể là t h à n h p h ầ n c h ì a khoa của đ ư ờ n g sửa chữa sự p h á võ xoắn

k é p Chuột t h i ế u cả B R C A l v à BRCA2 bị t ử vong t r o n g t h ờ i k ỳ

đ ầ u b à o t h a i , n h ư n g các t ế b à o b i ể u m ô v ú t h i ế u B R C A 2 sống sót vói m ộ t bộ gen k h ô n g ổ n đ ị n h B R C A l , B R C A 2 v à H s R a d õ l

có t h ể t h a m gia v à o việc p h á t h i ệ n v à sửa chữa sự p h á vỡ chuỗi

m ộ t số ung t h ư vú Sự bộc l ộ q u á mức t h ụ t h ể n à y chứng tỏ một phenotyp ung t h ư v ú x â m l ấ n hơn Sự đ i ề u hoa t ă n g EGFR có t h ể

là một cơ chê theo đó m ộ t tê b à o trở t h à n h p h ụ thuộc estrogen Các u EGFR â m t í n h chủ y ê u gắn với t h ứ n h ó m của các ung t h ư

v ú t i ê n p h á t ở n g ư ờ i d ư ơ n g t í n h vói t h ụ t h ể estradiol EFGR là

t h ụ t h ể cho hai p h ố i tử, y ế u t ố p h á t t r i ể n b i ể u bì (EGF) và y ê u t ố

p h á t t r i ể n chuyển d ạ n g - a (TGF-a), hai y ế u t ố p h á t t r i ể n hoạt động trong sự p h á t t r i ể n của v ú b ì n h thường v à có t h ể có vai t r ò

đ i ề u hoa p h á t t r i ể n trong ung t h ư vú

Trong thập kỷ mới đây, nhiều nghiên cứu đã chỉ rõ rằng các

y ê u tô p h á t t r i ể n v à các t h ụ t h ể của nó g i ữ v a i t r ò quan t r ọ n g trong sinh học u n g t h ư H ọ t h ụ t h ể giống E G F là m ộ t n h ó m tyrosine kinase x u y ê n m à n g t h ư ờ n g bộc l ộ q u á mức trong n h i ề u

l o ạ i ung t h ư b i ể u m ô C á c t h ụ t h ể của y ê u tô p h á t t r i ể n p h ụ thuộc v à o các d ư ớ i n h ó m l o ạ i ì là EGFR, p l 8 5 erbB-2/neu, p l 6 0 erbB-3 v à p l 8 0 erbB4 Sự k h u y ê c h đ ạ i v à sự bộc l ộ q u á mức của

m ộ t trong các t h ụ t h ể n à y erbB-2 vừa được chứng m i n h có liên quan v ố i t i ê n lượng x ấ u trong một số loại ung t h ư b i ể u m ô vú

T h ụ t h ể erbB-2 bộc l ộ q u á mức trong k h o ả n g 30% ung t h ư v ú v à

h ì n h n h ư cần t h i ế t cho việc duy trì phenotyp ác t í n h N h i ề u phối

tử giả định (các p h â n t ử được cho là gắn v à hoạt hoa các t h ụ t h ể đặc h i ệ u , n h ư n g c h ú n g c h ư a được chứng m i n h chắc chắn) n h ư

N E L / G F 25 k D t ừ t h a n bò, N ê u của chuột, heregulin 45-kD (HRG) ở người v à gp 30 vừa được xác định HRG t ồ n t ạ i n h ư

n h i ề u t h ể đồng d ạ n g l à các p h â n t ử được g h é p xen k ẽ n h a u

B ằ n g chứng quan t r ọ n g đ ã chỉ r õ r ằ n g estrogen là cần t h i ế t cho sự lớ n l ê n v à p h á t t r i ể n của t u y ê n v ú c ũ n g n h ư h ầ u h ế t các

u n g t h ư v ú d ư ơ n g t í n h vớ i t h ụ t h ể estrogen Tron g m ô h ì n h cổ điển, đ á p ứ n g sinh học với estrogen do t á c động t r u n g gian của

t h ụ t h ể estrogen (ER) Sau g ắ n với t h ụ t h ể t r o n g b à o t ư ơ n g , m ộ t thay đ ổ i cấu t r ú c d ẫ n đ ế n sự c h u y ể n vị t r í v à o n h â n của nó H a i

p h â n t ử t h ụ t h ể t ạ o t h à n h m ộ t homodime, sau đó homodime

31

_ 3

n à y t ư ơ n g t á c với t h à n h p h ầ n đ á p ứ n g v ố i estrogen (ERE) đ ê

k í c h t h í c h sự p h i ê n m ã của các gen đích ER- a l à t h à n h viên của "siêu n h ó m " các t h ụ t h ể n h â n có t h ể c h u y ể n các t í n h i ệ u

n g o à i t ế b à o t h à n h đ á p ứ n g p h i ê n m ã K h o ả n g 70% t ấ t cả các

b ệ n h n h â n ung t h ư v ú d i c ă n v ố i t h ụ t h ể ER v à PR d ư ơ n g t í n h được h ư ở n g lợi ích của việc đ i ề u trị k h á n g estrogen T u y n h i ê n

p h ầ n lớn các b ệ n h n h â n n à y sẽ t h ư ờ n g t á i p h á t b ệ n h

N g ư ờ i ta đ ã t h ừ a n h ậ n là sự có m ặ t của ER g i ú p x á c định

n h ữ n g b ệ n h n h â n u n g t h ư v ú v ố i nguy cơ t á i p h á t t h ấ p v à sống

t h ê m chung t ố t h ơ n T ì n h t r ạ n g ER cũng h ư ở n g d ẫ n cho việc

x á c đ ị n h các u có t h ể đ á p ứ n g với can t h i ệ p n ộ i t i ế t tố Tuy

n h i ê n chỉ m ộ t nửa số b ệ n h n h â n sẽ đ á p ứ n g với l i ệ u p h á p nội

t i ế t T r o n g s ố n h ữ n g b ệ n h n h â n bước đ ầ u đ á p ứ n g p h ầ n lớ n sẽ

p h á t t r i ể n b ệ n h k h ô n g đ á p ứ n g vớ i n ộ i t i ế t t ố Việ c p h á t sin h sự

đ ề k h á n g là n g u y ê n n h â n c h ủ y ế u của t h ấ t b ạ i t r o n g đ i ề u t r ị ở

n h ữ n g b ệ n h n h â n ung t h ư v ú d ù n g tamoxifen Việc x u ấ t h i ệ n

m ộ t phenotyp k h á n g estrogen là m ộ t bước nguy kịch k h ô n g

v ố i đ i ề u t r ị k h á n g estrogen

N h i ề u n g h i ê n cứ u v ừ a ch ỉ r õ sự có m ặ t của m A R N của ER

đ ộ t b i ế n trong các m ẫ u sinh t h i ế t v à các d ò n g t ế b à o u n g t h ư v ú

ở n g ư ờ i Trong k h i c h ư a b i ế t rõ là n ê u các m A R N n à y được

t r u y ề n i n vivo, m ộ t sô protei n giôn g ER được d ự b á o k h ô n g có

m ộ t số v ù n g b i ể u h i ệ n n h ữ n g chức n ă n g bị b i ê n đôi hoặc bị phong toa hoạt động t r u y ề n hoạt hoa của ER l o ạ i hoang d ạ i Mức m A R N của m ộ t số b i ê n t h ể của ER vừa được chứng m i n h là

có t ă n g trong t i ế n t r i ể n của ung t h ư vú C ũ n g vừa chứng m i n h được là một b i ê n t h ể của ER bị cắt ngắn exon 4 liên quan với

t i ê n lượng x ấ u Các b i ế n t h ể của ER n à y h ì n h n h ư giữ vai t r ò quan t r ọ n g trong sự t i ế n t r i ể n của ung t h ư v ú t ừ phenotyp p h ụ thuộc hormon sang phenotyp k h ô n g p h ụ thuộc hormon Đ á n g

c h ú ý là các b i ế n t h ể của m A R N của ER được p h á t h i ệ n h ằ n g định trong mô v ú b ì n h t h ư ờ n g

Nhiều cách cắt nghĩa đã được đề nghị để giải thích cho sự

m â u t h u ẫ n giữa mức ER v à sự đ á p ứng với đ i ề u t r ị hormon:

• Khả năng ER điều hoa sự bộc lộ gen khi thiếu phổi tử của

nó, 17p-estradiol (E2);

• K h ả n ă n g ER gắn phôi t ử n h ư n g k h ô n g điều hoa sự bộc l ộ gen;

• Sự t ă n g tổng hợp các protein điều hoa estrogen n h ư PR k h i

Đã có ghi nhận là trong những nghiên cứu lâm sàng, sản

p h ẩ m của gen u erbB-2 k h i bộc l ộ q u á mức có liên quan đ ế n sự

n à y g i ả m xuống tới 17% N g u y ê n n h â n của h i ệ n tượng n à y c h ư a được b i ế t rõ Tuy n h i ê n những n g h i ê n cứu thực n g h i ệ m vừa chỉ rõ liên quan giữa các đường tín h i ệ u giữa ER và erbB-2 Ví d ụ đã chứng m i n h được r ằ n g estradiol điều hoa giảm erbB-2 trong các

t ế b à o bộc l ộ q u á mức erbB-2 v à ER c ầ n t h i ế t cho h i ệ n tư ợ n g này Khoảng 70% t ấ t cả các bệnh n h â n vói u v ú di căn d ư ơ n g t í n h vối

ER và PR sẽ được hưởng lợi ích của điều trị tamoxifen T u y n h i ê n

p h ầ n lớn những bệnh n h â n n à y sẽ t á i p h á t Có một số ít những

mô h ì n h thực nghiệm trong đó cả sự đ ạ t được v à sự đảo ngược của sự đ ề k h á n g k h á n g estrogen vừa được n g h i ê n cứu

Các số l i ệ u của một p h ò n g t h í n g h i ệ m cho t h ấ y việc xử lý các

t ế b à o u n g t h ư v ú d ư ơ n g t í n h vói ER v à erbB-2 b ằ n g H R G gây

h ậ u q u ả bộc l ộ ER g i ả m , t r á i l ạ i xử lý b ằ n g E2 g â y bộc l ộ g i ả m của erbB-2 Các số l i ệ u n à y cũng chỉ rõ r à n g H R G phong toa

c ả m ứng E2 của PR, đ i ề u đó gợi ý r ằ n g h o ạ t hoa erbB-2 đ i ể u

b i ế n chức n ă n g của ER N h ữ n g n g h i ê n cứ u mói c ũ n g chỉ r õ r ă n g trong k h i E2 đ i ể u hoa g i ả m bộc l ộ của erbB-2, các c h ấ t k h á n g estrogen (ví d ụ t a m o x i í e n ) k í c h t h í c h sự bộc l ộ của nó t r o n g các

t ế b à o u n g t h ư v ú dươn g t í n h v ố i ER n h ư n g k h ô n g k í c h t h í c h sự

bộ l ộ n à y ở những t ế b à o ung t h ư v ú â m t í n h với ER N h ữ n g số

l i ệ u n à y gợi ý r ằ n g có sự đ i ề u hoa t í n h i ệ u â m chặt chẽ giữa erbB-2 và ER

Sự liên quan của bộc lộ quá mức erbB-2 với sự chuyển dạng

ác tính của các tê bào

Cơ chế theo đó sự bộc lộ quá mức erbB-2 gây chuyển dạng

của t ế b à o c h ư a được b i ế t rõ N g ư ờ i ta t i n r ằ n g một k h ả n ă n g là

sự di me hoa t h ụ t h ể Trong t r ư ờ n g hợp n à y hai t h ụ t h ể cần t h i ế t

t ư ơ n g tác l ẫ n nhau đế t r u y ề n t í n h i ệ u cho bước t i ế p theo trong

q u á t r ì n h t r u y ề n t í n h i ệ u C h ú n g có t h ể l à ha i t h ụ t h ể giống

n h a u (dime hoa đồng loại) hoặc có t h ê là hai t h ụ t h ê k h á c nhau (dime hoa k h á c loại) n h ư erbB-2 - erbB-3 M ộ t cơ c h ê k h á c là cảm ứng phối tử của hoạt hoa t h ụ t h ê Ở đ â y t h ụ t h ể bị b ấ t h o ạ t

cho đ ế n k h i nó gắn với phối t ử đặc h i ệ u M ộ t thay đ ổ i cấu t r ú c

x ả y ra t r ê n sự gắn p h ố i t ử gây hoạt hoa t h ụ t h ế

Mặc dù nhiều cố gắng nhằm xác định phôi tử với erbB-2, nó

v ẫ n c h ư a được b i ế t rõ M ộ t số tác giả vừa chỉ rõ r ằ n g erbB-2 có

t h ê t r ả i qua sự phosphoryl hoa qua việc gắn của H R G với

erbB-3 và erbB-4 Tuy n h i ê n đã chứng m i n h được r ằ n g sự bộc l ộ của erbB-2 kích t h í c h ái lực của HRG với erbB-3 Thực ra củng đ ã chứng m i n h được r ằ n g erbB-2 có t h ể tạo t h à n h các dime dị loại với m ỗ i t h ụ t h ể giống EGF Tuy n h i ê n h ầ u h ế t các dime k h á c loại hoạt động là n h ữ n g t h ể được h ì n h t h à n h giữa các t h ụ t h ể erbB-2 và erbB-3 Đó là vì mặc d ù erbB-3 k h ô n g có k h ả n ă n g

t r u y ề n t í n h i ệ u , n ó l à m ộ t t h ụ t h ê của kinase k h ô n g h o à n ch ỉ nh

N h ữ n g n g h i ê n cứu đ ã chỉ rõ r ằ n g erbB-2 có t h ê t r ả i qua hoạt hoa bởi các phôi t ử dị l o ạ i n h ư EGF, nó gây n ê n dime hoa k h á c loại giữa EGFR v à erbB-2, gây h ậ u quả hoạt hoa erbB-2 Sự bộc

lộ erbB-2 kích t h í c h ái lực gắn của của EGF và HRG qua việc

k ì m h ã m tỷ l ệ t á c h phôi tử Hơn nữa việc l ấ y erbB-2 t ừ bê m ặ t

tê bào h ầ u n h ư huy bỏ h o à n t o à n việc gắn phối tử do l à m t ă n g

sự p h â n t á c h của hai y ế u t ố p h á t t r i ể n H ậ u q u ả động học là do

sự kích t h í c h và k é o d à i của M A R K và c-jun kinase (JNK) Vì vậy h ì n h n h ư erbB-2 là t i ể u đơn vị của erbB của các t h ụ t h ể dime hoa k h á c l o ạ i ái lực cao với EGF và HRG

Tác động tắt của thụ thểestrogen trong sự phát triển của ung thư vú

M ộ t con đường t ắ t của tác động ER đã được b á o cáo M ớ i đ â y

đã có n g h i ê n cứu chỉ rỏ r ằ n g k h á n g estrogen là chủ v ậ n (agonist) mạch của sự p h i ê n m ã p h ụ thuộc protein hoạt hoa Ì (AP-1) và các

h i ệ u quả chủ v ậ n của t a m o x i í e n là có t h ể do sự hoạt hoa của con đường t ắ t n à y Á P - 1 là phức hợp của yêu t ố p h i ê n m ã của các dime k h á c l o ạ i c-jun hoặc dime k h á c loại c-jun - c-fos Phức hợp

n à y gắn với chuỗi A D N heptameric có m ặ t trong n h i ề u loại gen

và khởi động sự p h i ê n m ã Đ ã có gợi ý là trong con đường t ắ t ,

35

ER t ư ơ n g t á c vói một protein đích c h ư a được xác đ ị n h v à gây

n ê n m ộ t chuỗi các sự k i ệ n l à m t ă n g hoạt động p h i ê n m ã cua jun-fosi đó là sự hoạt hoa phức hợp protein jun-fos, cho p h é p nó gắn với A D N và hoạt hoa sự p h i ê n m ã của gen đích M ộ t con

đ ư ơ n g k h á c được gợi ý là ER có t h ể kích t h í c h hoạt động của các đường t r u y ề n t í n h i ệ u l à m t ă n g t i ề m n ă n g p h i ê n m ã của j u n , chẳng h ạ n n h ư J N K - 1 N g ư ờ i ta cũng vừa chứng m i n h được là

H R G gây bộc l ộ của fos v à j u n t r o n g các t ế b à o ung t h ư v ú đ á p

ứ n g với ER và H R G ức c h ế sự đ i ề u hoa estrogen của t h ụ t h ể erbB-2 cũng n h ư sự cảm ứ n g của PR

N g ư ờ i ta cũng vừa chứng m i n h được là hoạt động p h i ê n m ã của ER có t h ể gây n ê n bởi các y ế u t ố p h á t t r i ể n (yếu t ố p h á t

t r i ể n b i ể u bì [EGF] và y ế u t ố p h á t t r i ể n giống i n s u l i n [IGF])

H ì n h n h ư t á c động n à y do t r u n g gian của M A R K , nó k í c h t h í c h hoạt động của ER AF-1 b ằ n g việc kích t h í c h việc phosphoryl hoa của Ser 118 Cũng vừa có b á o cáo là erbB-2 bộc l ộ q u á mức trong m ộ t số ung t h ư b i ể u mô v ú d ẫ n đ ế n k h u y ế c h đ ạ i việc

t r u y ề n t í n h i ệ u của ras v à có t h ể gâ y n ê n mộ t phenotyp x â m

l ấ n H ơ n nữa các đột b i ế n của ras vừa được t ì m t h ấ y ỏ t ầ n số

t h ấ p trong các u v ú t i ê n p h á t và k h ố i lượng t ă n g của protein ras vừa được t ì m t h ấ y trong các mô v ú ác t í n h Tuy n h i ê n đ ã có gợi

ý là m ấ t đ i ể u hoa của Ser 118 đ ã phosphoryl hoa trong ER có

t h ể t h a m gia vào t á c động đảo ngược của các y ế u t ố p h á t t r i ể n

v à các gen u trong ung t h ư v ú

Tác động của các tế bào mô đệm đến sự phát triển của ung thư vú

Sự t ư ơ n g t á c giữa b i ể u mô v à mô đ ệ m xung quanh k h ô n g

p h ả i là một k h á i n i ệ m mới T ầ m quan t r ọ n g của sự t ư ơ n g t á c

b i ể u m ô - mô đ ệ m trong sự p h á t t r i ể n của phôi đ ã được b i ế t rõ Thực ra m ỗ i cơ quan trong cơ t h ể bao gồm hai l o ạ i mô rõ r ệ t ,

b i ể u mô v à t r u n g mô Các t ế b à o b i ể u mô là các t ế b à o được t ổ chức hoa cao, k ế t hợp chặt chẽ với nhau và t ư ơ n g đ ố i cố định

C á c tê b à o n à y tạo t h à n h m ộ t lớp đơn vây quanh các cơ quan v à lợp các ống trong cơ t h ể T r u n g mô gồm một t ậ p hợp các t ế b à o

p h á t t r i ể n của các t ê b à o ác t í n h Việc t h ô n g t i n giữa các tê bào

xơ có t h ê là h ậ u q u ả của các t í n h i ệ u t ừ các tê b à o b i ế u mô u ở gần Tenascin là m ộ t glycoprotein của chất cơ b ả n ngoài tê bào,

k h ô n g giông n h ư các protein của các v ậ t l i ệ u ngoài tê b à o k h á c bộc l ộ một cách đặc h i ệ u mô và đặc h i ệ u p h á t t r i ể n , n h ư trong

mô đ ệ m v â y quanh b i ể u mô đ a n g p h á t t r i ể n , b i ể u mô phôi và các mô ác t í n h N ó n g ă n cản sự d í n h tê b à o và có t h ể t h a m gia

v à o sự di c h u y ể n b i ể u m ô trong q u á t r ì n h p h á t t r i ể n b ì n h

t h ư ơ n g hoặc trong q u á t r ì n h các tê b à o u m ấ t các đặc đ i ể m d í n h

b ì n h t h ư ờ n g v à d i c ă n tói các vị t r í k h á c Chiquet-Ehrisman và

c s đ ã chứng m i n h r ằ n g môi t r ư ờ n g được tạo n ê n t ừ các t ế b à o

M C F - 7 gâ y c h ế t i ế t tenascin bởi n g u y ê n bà o phô i gà, m ộ t h i ệ u

q u ả có t h ể bị phong toa bởi k h á n g t h ê vói T G F - p i , một sản

p h ẩ m của tê b à o b i ế u m ô u vú M ộ t g i ả t h u y ế t có t h ê là T G F - p i gây sản x u ấ t tenascin bởi mô đ ệ m , chất n à y sẽ kích t h í c h sự

p h â n t á c h t ế b à o và di c ă n Trong các thực n g h i ệ m được thực

h i ệ n trong cả mô b ì n h t h ư ờ n g và mô u, tenascin l ắ n g đọng ở các

vị t r í t ư ơ n g t á c b i ế u m ô - mô đ ệ m và vì vậy là một ví d ụ hay của

37

sự t ư ơ n g t á c giữa các tê b à o k h á c nhau t r o n g việc c ấ u t r ú c l ạ i

mô h ì n h mô Các tê b à o b i ể u mô và m ô đ ệ m cũng t ư ơ n g t á c với các tê b à o n ộ i mô đ ể kích t h í c h tạo h u y ế t q u ả n , m ộ t t h à n h p h ầ n

t h i ế t y ế u của sự p h á t t r i ể n u

Ảnh hưởng của các yếu tố phát triển do mô đệm sản xuất

đ ế n s ự p h á t t r i ể n c ủ a u n g t h ư b i ể u m ô v ú

Yêu tô gieo rắc (SF - Scatter factor hoặc yêu tố phát triển tê

b à o gan), m ộ t cytokin được tổng hợp v à c h ê t i ế t c h ủ y ê u bởi các

t ê b à o t r u n g m ô có t h ể t h a m gia v à o n h i ề u đặc đ i ể m của sự p h á t

t r i ể n u v à di c ă n T h ụ t h ể g i ả đ ị n h của nó là một sản p h ẩ m của protein t i ề n gen u c-met được bộc l ộ chủ y ê u t r ê n các t ê b à o b i ể u

m ô SF có n h i ê u h i ệ u q u ả t r ê n các tê b à o b i ể u m ô có t h ể góp

p h ầ n v à o việc tạo t h à n h phenotyp x â m n h ậ p và di c ă n , bao gồm

cả việc p h â n t á c h của các tê b à o b i ể u mô, v ậ n động của tê b à o

b i ể u m ô v à x â m n h ậ p v à o chất cơ b ả n n g o à i tê bào

N h i ề u n g h i ê n cứ u v ừ a chỉ r õ r ằ n g cá c t ê b à o un g t h ư b i ể u m ô sản x u ấ t các yêu t ố cảm ứ n g SF (SF-inducing factors - SF-Ifs), các y ê u t ố n à y kích t h í c h các tê b à o mô đ ệ m sản x u ấ t n h i ê u SF

h ơ n ; vì v ậ y u gây ả n h h ư ở n g tói các tê b à o k h á c t h a m gia v à o sự

p h á t t r i ể n v à gieo rắc của c h ú n g

Một yếu tố phát triển khác được cho là tham gia vào thông

t i n t ế b à o t ế b à o là y ế u t ố p h á t t r i ể n t ế b à o sừng ( K G F keratinocyte grovvth factor hoặc FGF-7), m ộ t t h à n h v i ê n của

-n h ó m các y ế u t ố p h á t t r i ể -n -n g u y ê -n b à o xơ gắ-n hepari-n K G F được sản x u ấ t trước h ế t bởi các n g u y ê n b à o xơ trong m ô đ ệ m v à

t h ụ t h ể của nó KGFR-2 được bộc l ộ trước h ế t t r ê n b ề m ặ t của các t ế b à o b i ể u mô và được cho là h o ạ t động n h ư m ộ t c h ấ t t r u n g gian cận t i ế t của t h ô n g t i n b i ể u m ô - t r u n g mô K G F t h a m gia

v à o n h i ề u l o ạ i t ư ơ n g tác b i ể u m ô - t r u n g m ô trong tạo p h ô i t h a i

v à h à n gắn v ế t t h ư ờ n g và có t h ể l à m c h ậ m q u á t r ì n h ác t í n h

t r o n g ung t h ư

Các chuỗi nối tiếp nhau trong phát triển di căn ung thư vú

B ệ n h sinh của di c ă n ung t h ư v ú có t h ể được chia t h à n h h à n g loạt các bước n ố i t i ế p nhau Các t ế b à o p h ả i t r ả i qua n h i ề u h à n g

r à o g i ả i p h ẫ u n h ư m à n g đ á y v à m ô đ ệ m xun g quanh , x â m n h ậ p vào h ệ t h ố n g t u ầ n h o à n v à sau đó l ạ i vượt qua t h à n h m ạ c h đê

tụ t ậ p ở m ô xung quanh Việc vượt qua m à n g đ á y p h ụ thuộc vào

k h ả n ă n g của các t ê b à o p h â n huy các protein là t h à n h p h ầ n tạo

n ê n h à n g r à o n à y

Các yếu tố phân huy các chất cơ bản ngoài tê bào

Sự p h â n huy c h ấ t m ầ m gian b à o là bước quan t r ọ n g của q u á

t r ì n h di c ă n - x â m n h ậ p Có b ô n loại protease c h í n h :

• Aspartyl protease n h ư cathepsin D;

• Cystein proteinase n h ư cathepsin B;

• L-serine proteinase n h ư y ê u t ố hoạt hoa plasminogen v à

• Metalloproteinase của c h ấ t cơ b ả n (MMP) n h ư collagenase typ ì v à I V v à stromelysin

Việc tổng hợp n h i ề u M M P được cho là bị hoạt hoa trong các

t ế b à o m ô đ ệ m l â n c ậ n bởi c h í n h các t ế b à o u N h ữ n g n g h i ê n cứu

đ ã chỉ rõ đó là m ô đ ệ m v â y quanh b i ể u mô x â m n h ậ p bộc l ộ collagenase loại I V v à stromelysin-3

Các protease p h â n h u y c h ấ t cơ b ả n n h ư collagenase của mô

k ẽ c ũ n g c ầ n t h i ế t cho việc tạ o mạch , mộ t y ế u t ố k h á c của phenotyp x â m n h ậ p v à di c ă n Còn có ít h i ể u b i ế t v ề h o ạ t hoa

M M P ; t u y n h i ê n sự t i ế p x ú c trực t i ế p t ế b à o u - t ế b à o mô đ ệ m

g â y bộc l ộ M M P t r o n g t ế b à o mô đ ệ m Có sự k h á c b i ệ t rõ r ệ t giữa b i ể u mô b ì n h t h ư ờ n g v à b i ể u mô u và đó là sự k h á c b i ệ t

g i ú p xác định u C ũ n g có sự k h á c b i ệ t giữa n g u y ê n b à o xơ của

m ô đ ệ m b ì n h t h ư ờ n g v à các n g u y ê n b à o xơ b ê n t r o n g và xung quanh k h ố i u Các t ế b à o b ì n h t h ư ớ n g c h ế t i ế t hormon peptid

I G F - 1 , t r o n g k h i c á c n g u y ê n b à o xơ b ê n tron g v à g ầ n k h ố i u ch ê

39

t i ế t I G F - 2 N h i ề u n h ó m các n h à n g h i ê n cứ u vừa chứn g m i n h sự

k h á c b i ệ t về phenotyp giữa các n g u y ê n b à o xơ của u và n g u y ê n

b à o xơ của n h ó m k i ê m t r a b ì n h thường Các n g u y ê n b à o xơ cua

b à o t h a i v à u v ú di chuyển vào chất cơ b ả n gel tạo keo xa hớn so

v ố i n h ữ n g t ế b à o t ư ơ n g đồng b ì n h t h ư ờ n g của c h ú n g Picarlo và

c s vừa t i n h c h ế một y ế u t ố hoa tan được gọi là y ế u t ố k í c h t h í c h

di chuyển (MSF - migration s t i m u l a t i n g íactor) được sản x u ấ t bởi các n g u y ê n b à o xơ bào t h a i v à n g u y ê n b à o xơ của b ệ n h n h â n ung t h ư , n h ư n g k h ô n g p h ả i bởi các n g u y ê n b à o xơ của người

t r ư ở n g t h à n h b ì n h thường

Các protease có vai trò trong xâm nhập u

N h i ề u n h ó m protease được cho l à có va i t r ò tron g x â m nhậ p u

M M P , serine protease và cysteine proteinase là những protein

t h a m gia vào việc cấu t r ú c l ạ i m à n g chất cở b ả n ngoài t ế bào Các

M M P l à mộ t n h ó m gồm ít n h ấ t 5 endopeptidase bao gồm collagenase, stromelysin, metalloproteinase của chất cơ b ả n loại

m à n g ( M T - M M P - membrame-type matric metalloproteinase) và gelatinase, các enzym n à y k h i k ế t hợp với nhau có t h ể p h â n huy

t ấ t cả các t h à n h p h ầ n của m à n g chất cơ bản ngoài t ế b à o (ECM)

Sự bộc l ộ của c h ú n g bị k i ể m soát chặt chẽ bởi các y ế u t ố p h á t

t r i ể n các hormon, các gen u và các cytokin MMP-2 (cũng gọi là gelatinase A - collagenase loại IV) và M M P - 9 (gelatinase B -coilagenase loại IV) là hai t h à n h p h ầ n của n h ó m M M P được cho

là có vai t r ò trong x â m nhập u và tạo mạch Các mức của các enzym n à y vừa được tìm t h ấ y cao hơn trong ung t h ư v ú ở người

so v ố i b ệ n h t i ề n ác t í n h hoặc vú b ì n h thường Hơn nữa t i ề m n ă n g

di c ă n của các t ế bào u trong các mô h ì n h thực n g h i ệ m của di c ă n

có liên quan đ ế n sự bộc l ộ và hoạt động của MMP-2 và M M P - 9 Progeỉatinase (pro-MMP-2 hoặc pro-MMP-9) giống n h ư các

t h à n h p h ầ n k h á c của n h ó m M M P được c h ế t i ế t trong m ộ t t h ể

t i ề m t à n g đòi h ỏ i sự hoạ t hoa Vì vậ y sự hoạ t hoa proenzy m là

sự k i ệ n c h í n h trong đ i ể u hoa hoạt động gelatinase và có t h ể là cần t h i ế t cho sự p h â n huy chất m ầ m ngoài t ế b à o trong q u á