Nghiên cứu sự thay đổi nồng độ ca 15 3 huyết tương ở bệnh nhân ung thư vú được điều trị bằng tamoxifeen tại bệnh viện k từ năm 2019 đến năm 2022

Nghiên cứu được thực hiện với mục tiêu đánh giá mối liên quan giữa CA 15-3 huyết tương ở bệnh nhân ung thư vú trước điều trị và sau 15-3, 6 tháng được điều trị bằng tamoxifen với một số

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO - BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y TẾ CÔNG CỘNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO - BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y TẾ CÔNG CỘNG

NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ CA 15-3 HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ

ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG TAMOXIFEN TẠI BỆNH VIỆN K TỪ NĂM 2019 ĐẾN 2022

LUẬN VĂN THẠC SĨ KỸ THUẬT XÉT NGHIỆM Y HỌC

MỤC LỤC

MỤC LỤC i

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT iv

DANH MỤC BẢNG v

DANH MỤC BIỂU ĐỒ vi

DANH MỤC HÌNH vii

TÓM TẮT NGHIÊN CỨU viii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 4

1.1 Dịch tễ học và những yếu tố nguy cơ gây ung thư vú 4

1.1.1.Dịch tễ học 4

1.1.2.Những yếu tố nguy cơ gây ung thư vú: 5

1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng UTV 5

1.2.1 Đặc điểm lâm sàng 5

1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 6

1.3 Chẩn đoán, phân loại ung thư vú 9

1.3.1 Chẩn đoán xác định 9

1.3.2 Chẩn đoán phân biệt 10

1.3.3 Chẩn đoán mô học, hoá mô miễn dịch và sinh học phân tử 10

1.4 Điều trị ung thư vú Error! Bookmark not defined 1.4.1 Điều trị phòng bệnh 12

1.4.2 Phẫu thuật 12

1.4.3 Xạ trị 12

1.4.4 Điều trị toàn thân 12

1.4.5 Điều trị UTV với Tamoxifen 14

1.5 Dấu ấn sinh học CA 15-3 trên bệnh nhân UTV 16

1.5.1 Tiêu chuẩn của một dấu ấn ung thư 16

1.5.2 CA15-3 trong ung thư vú 17

HUPH

1.5.3 Một số nghiên cứu biến đổi nồng độ Ca 15-3 18

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Đối tượng nghiên cứu 21

2.2 Thời gian thu thập số liệu và địa điểm nghiên cứu 22

2.3 Thiết kế nghiên cứu 22

2.4 Cỡ mẫu 23

2.5 Trình bày phương pháp chọn mẫu 24

2.6 Trình bày phương pháp thu thập số liệu 24

2.7 Các biến số nghiên cứu 24

2.8 Các khái niệm, quy trình kỹ thuật, kiểm soát chất lượng, thước đo, tiêu chuẩn đánh giá Error! Bookmark not defined 2.9 Phương pháp phân tích số liệu 29

2.10.Vấn đề đạo đức của nghiên cứu 29

2.11 Hạn chế của nghiên cứu, sai số và biện pháp khắc phục sai số Error! Bookmark not defined Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30

3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị 30

3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 30

3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 34

3.2 Nồng độ CA 15-3 huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 34

3.2.1 Nồng độ CA 15-3 huyết tương 34

3.2.2 Liên quan giữa CA 15-3 huyết tương với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 36

Chương 4: BÀN LUẬN 41

4.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 41

4.1.1 Đặc điểm lâm sàng 41

4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 43

4.2 Nồng độ CA 15-3 huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 43

HUPH

4.2.1 Nồng độ CA 15-3 huyết tương 43

4.2.2 Mối liên quan giữa nồng độ CA 15-3 huyết tương với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 45

KẾT LUẬN 49

KIẾN NGHỊ 51

TÀI LIỆU THAM KHẢO 54

PHỤ LỤC 57

HUPH

CA15-3 Cancer Antigen 15-3

CEA

CĐHA

Carcinom Embryonic Antigen Chẩn Đoán Hình Ảnh

HER2 Human Epidermal growth factor Receptor type 2 TTNT Thụ thể nội tiết

UT

BN

CS

Ung thư Bệnh nhân Cộng sự

HUPH

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1.Cách đánh giá kết quả ER, PR 8

Bảng 1.2 Phân nhóm UTV theo St Gallen và các đặc tính (34) 11

Bảng 3.1 Tuổi bệnh nhân nghiên cứu 31

Bảng 3.2 Vị trí u vú 31

Bảng 3.3: Tính chất khối u 32

Bảng 3.4 Tình trạng thụ thể nội tiết 34

Bảng 3.5 Kết quả nồng độ CA 15-3 trước điều trị 34

Bảng 3.6 Kết quả nồng độ CA 15-3 trước điều trị theo giá trị tham chiếu 35

Bảng 3.7 Kết quả nồng độ CA 15-3 sau 3 tháng điều trị 35

Bảng 3.8 Kết quả nồng độ CA 15-3 sau 6 tháng điều trị 35

Bảng 3.9 Biến đổi nồng độ CA 15-3 huyết tương sau 3 và 6 tháng điều trị 36

Bảng 3.10 Tương quan giữa CA 15-3 với tuổi 36

Bảng 3.11 Biến đổi CA 15-3 và tình trạng hạch sau 3 tháng điều trị 37

Bảng 3.12 Kết quả chụp XQ sau 3, 6 tháng điều trị 39

HUPH

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 1.1 Số ca mắc mới ung thư ở phụ nữ năm 2020 tại Việt Nam Error!

Bookmark not defined

Biểu đồ 3.1 Phân bố nhóm kích thước u ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu 33

Biểu đồ 3.2 Đặc điểm phẫu thuật của bệnh nhân nghiên cứu 33

Biểu đồ 3.3 Liên quan giữa CA 15-3 với kích thước khối u (cm) 37

Biểu đồ 3.4 Liên quan giữa CA 15-3 và hạch sau 3 tháng điều trị 38

Biểu đồ 3.5 Liên quan giữa CA 15-3 và hạch sau 6 tháng điều trị 38

Biểu đồ 3.6.Liên quan giữa CA 15-3 và kết quả chụp X Quang sau 6 tháng 39

HUPH

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Phân bố tỷ lệ mắc ung thư vú trên thế giớiError! Bookmark not defined

Hình 1.2 Phân bố tỷ lệ tử vong do ung thư vú trên thế giới 4 Hình 1.3 Ung thư vú nhuộm hoá mô miễn dịch ER (+), nhân tế bào bắt màu nâu 8 Hình 1.4 Thang điểm mô học Allred tính điểm ER, PR 8

HUPH

TÓM TẮT NGHIÊN CỨU

Ung thư vú là loại ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ nhiều nước trên thế giới và

là một trong những nguyên nhân gây tử vong do ung thư nhiều nhất ở phụ nữ Theo thống kê của Tổ chức y tế thế giới (WHO), Tamoxifen là thuốc được sử dụng nhiều nhất trong điều trị ung thư vú do tính hiệu quả và ít độc tính của nó Để đánh giá hiệu quả của phác đồ điều trị các nhà lâm sàng dựa vào sự thay đổi các triệu chứng lâm sàng, hình ảnh X quang, siêu âm và các dấu ấn ung thư đặc biệt là CA 15-3 sau mỗi chu kì điều trị là những tiêu chí cơ bản, quan trọng

Nghiên cứu được thực hiện với mục tiêu đánh giá mối liên quan giữa CA

15-3 huyết tương ở bệnh nhân ung thư vú trước điều trị và sau 15-3, 6 tháng được điều trị bằng tamoxifen với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng Thiết kế nghiên cứu hồi cứu trên 102 bệnh nhân ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính được điều trị bằng Tamoxifen tại Bệnh viện K, thu thập các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng tại trước

và sau khi điều trị 3 tháng, 6 tháng từ đó phân tích các biến số nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu cho thấy đối tượng nghiên cứu thường xuất hiện khối u ở

vị trí phổ biến nhất là ở 1/4 trên ngoài (chiếm 43,1%) Khối u có thể gây đau hoặc không, đa số khối u có mật độ chắc chiếm 57,7%, ranh giới không rõ chiếm 60,2%

và có di động.Tình trạng thụ thể nội tiết ER dương tính là 99,4%, PR dương tính là 91,4 % và cả hai thụ thể dương tính là 87,2% Đa số bệnh nhân phẫu thuật Patay (93,7%) Nồng độ CA 15-3 trước điều trị cao hơn sau điều trị tại thời điểm 3, 6 tháng Kết quả CA 15-3 tại ba thời điểm này phân tán quanh giá trị trung vị lần lượt là 16,3 U/mL, 14,26 U/mL và 14,01 U/mL Chưa tìm được mối liên quan giữa CA 15-3 tại

ba thời điểm : trước điều trị, sau điều trị 3 tháng, 6 tháng với tuổi, kích thước, tình trạng hạch và hình ảnh chụp X quang Do thời gian của nghiên cứu còn hạn chế nên nhóm nghiên cứu kiến nghị cần tiếp tục nghiên cứu sâu hơn và thời gian hơn nhiều hơn về nồng độ chất chỉ điểm ung thư CA 15-3 và ung thư vú để đưa ra những chỉ số, bằng chứng nhận định về điều trị ung thư vú cho bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính

HUPH

HUPH

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vú (UTV) là loại ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ nhiều nước trên thế giới và là một trong những nguyên nhân gây tử vong do ung thư nhiều nhất ở phụ nữ Theo GLOBOCAN 2020, số ca mắc mới của UTV trên toàn thế giới là cao nhất 2.261.419 chiếm 11,7% và số ca tử vong vì UTV là 684.966 (đứng thứ 5 trong số các nguyên nhân tử vong do UT sau phổi, đại trực tràng, gan, dạ dày) (1) Tại Việt Nam, theo số liệu thống kê năm 2020 có 21.555 phụ nữ mới mắc UTV, trong đó có 9.345 người tử vong do UTV (1)

Bệnh UTV có liên quan tới nội tiết, chủ yếu là với nồng độ estrogen (ER) và progesteron (PR) Bệnh nhân UTV có thụ thể nội tiết (TTNT) ER và PR dương tính thì ung thư phát triển phụ thuộc vào nội tiết một cách đáng kể (2-4) Chính vì vậy, việc điều trị UTV có thụ thể nội tiết dương tính ngoài phẫu thuật triệt căn cần phải phối hợp với điều trị nội tiết bao gồm loại bỏ chức năng của buồng trứng và điều trị Tamoxifen bổ trợ Phương thức điều trị này đã được áp dụng trên toàn thế giới đem lại hiệu quả cao cho bệnh nhân Theo thống kê của Tổ chức y tế thế giới (WHO), Tamoxifen là thuốc được sử dụng nhiều nhất trong điều trị UTV do tính hiệu quả và

ít độc tính của nó Các nhà khoa học ước tính Tamoxifen giảm được 50% tỷ lệ tái phát và 26 % tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân UTV có TTNT dương tính (2) Điều trị Tamoxifen đơn thuần được áp dụng cho những bệnh nhân UTV giai đoạn sớm, đối với UTV giai đoạn muộn, phác đồ thường dùng là hoá trị liệu kết hợp Tamoxifen (5)

Sự thay đổi các triệu chứng lâm sàng, hình ảnh X quang, siêu âm và các dấu

ấn ung thư (DAUT) sau mỗi chu kì điều trị là những tiêu chí cơ bản, quan trọng để đánh giá hiệu quả của phác đồ điều trị Các DAUT trong huyết tương như CA 15-3 (viết tắt của cacbonhydrate antigen 15-3): một mucin biểu mô đa hình phân bố nhiều

ở màng tế bào, vùng ngoại bào và dịch bào có vai trò quan trọng đối với UTV giúp định hướng chẩn đoán, đặc biệt là tiên lượng bệnh nhân và theo dõi hiệu quả điều trị bệnh CA 15-3 được chỉ định định kỳ theo thời gian để theo dõi hiệu quả điều trị và phát hiện tái phát ở bệnh nhân UTV CA15-3 trước phẫu thuật tăng lên có mối tương

HUPH

quan với sự tái phát sớm và tử vong do bệnh Ở những bệnh nhân điều trị hoá chất

và Tamoxifen CA 15-3 tăng sẽ có nguy cơ cao hơn đáng kể đối với tái phát và tử vong do bệnh Kết quả CA 15-3 là một tiên lượng độc lập cho khả năng sống không bệnh và tử vong do bệnh ở bệnh nhân ung thư vú (6)

Nghiên cứu của J Wojtacki và cộng sự (2001) đã khẳng định làm xét nghiệm

CA 15-3 định kì đối với bệnh nhân UTV sau điều trị là cần thiết Các nghiên cứu về dấu ấn sinh học trong UTV ở nước ta chưa nhiều Nghiên cứu của Phạm Thị Thu Hạnh (2003) đã bước đầu chứng minh vai trò của CA 15-3 trong định hướng chẩn đoán, điều trị cũng như mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân UTV Tuy nhiên sự biến đổi của chúng sau 3 tháng và 6 tháng điều trị hoá chất ở bệnh nhân UTV được điều trị nội tiết bằng tamoxifen như thế nào còn chưa được nghiên

cứu Do vậy, đề tài “Nghiên cứu sự thay đổi nồng độ CA 15-3 huyết tương ở bệnh nhân ung thư vú được điều trị bằng tamoxifen tại bệnh viện K từ năm 2019 đến năm 2022” được nghiên cứu với các mục tiêu sau:

HUPH

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư vú trước điều trị

2 Đánh giá mối liên quan giữa CA 15-3 huyết tương ở bệnh nhân ung thư vú trước điều trị và sau 3, 6 tháng được điều trị bằng tamoxifen với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

HUPH

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1 Dịch tễ học và những yếu tố nguy cơ gây ung thư vú

1.1.1 Dịch tễ học

Theo GLOBOCAN năm 2020, trong các loại ung thưhay gặp, ung thư vú có

tỷ lệ mắc cao nhất và là nguyên nhân gây tử vong thứ 5 sau ung thư phổi, đại trực tràng, gan, dạ dày Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi theo vùng miền khác nhau trên thế giới với tỷ lệ mắc cao ở các nước phát triển như: Bắc Mỹ (281.591 ca), Nam Mỹ (156.472 ca), Tây Âu (169.061 ca), Đông Á (551.636 ca), trong khi đó tỷ lệ này lại thấp hơn ở các nước chậm và đang phát triển như: Nam Phi (16.526 ca), Trung Phi (17.896 ca)(1)

Hình 1.1 Phân bố tỷ lệ tử vong do ung thư vú trên thế giới (1)

Tại Việt Nam, theo số liệu thống kê năm 2020 có 21.555 phụ nữ mới mắc ung thư vú đứng hàng thứ ba ở cả hai giới sau ung thư gan và phổi (chiếm 11,8% tổng số bệnh nhân bị ung thư ở cả hai giới) và đứng hàng đầu về số ca mới mắc ung thư ở nữ giới (chiếm 25,8%) Trong đó có 9.345 người tử vong do UTV, đứng hàng thứ 3 về nguyên nhân gây tử vong sau ung thư gan, phổi ở cả 2 giới và là nguyên nhân hàng đầu chết do ung thư ở nữ giới (1)

Tỷ lệ tử vong do ung thư vú trên thế giới

Không áp dụng

1.1.2 Những yếu tố nguy cơ gây ung thư vú:

- Tuổi : Nguy cơ mắc UTV tăng dần theo tuổi UTV rất hiếm gặp ở lứa tuổi dưới

30, đặc biệt là dưới 20 Tỷ lệ mới mắc bệnh tăng gấp đôi sau mỗi 10 năm tuổi cho đến tuổi mãn kinh (8) Vào năm 2017, khoảng 97,4% và 71,5% tổng số ca tử vong liên quan đến ung thư vú ở Mỹ được báo cáo lần lượt ở phụ nữ trên 40 tuổi và 60 tuổi (9, 10) Vì vậy, cần phải tầm soát ung thư vú cho phụ nữ từ 40 tuổi trở lên

- Tiền sử gia đình: Phụ nữ trong gia đình có người bị UTV thì nguy cơ mắc căn

bệnh này tăng gấp 1,5 – 3 lần so với phụ nữ bình thường Nguy cơ cao nhất khi mẹ

bị UTV trước thời kỳ mãn kinh với 50% trong số họ mắc căn bệnh này (11)

- Tiền sử sản khoa: Phụ nữ có kinh sớm, mãn kinh muộn là yếu tố làm tăng nguy

cơ UTV cao hơn những phụ nữ khác Phụ nữ không mang thai có nguy cơ mắc ung thư vú cao 1,4 lần so phụ nữ mang thai (8)

- Dùng thuốc tránh thai và điều trị Hormon thay thế: Việc sử dụng các thuốc

tránh thai trên 4 năm trước khi mang thai lần đầu làm gia tăng nguy cơ UTV thời kỳ tiền mãn kinh (8)

- Các yếu tố khác: Chế độ dinh dưỡng, yếu tố môi trường, yếu tố virus và các

gen gây ung thư, cũng được biết đến là yếu làm tăng nguy cơ UTV

1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và phân loại UTV

1.2.1 Đặc điểm lâm sàng

UTV ở giai đoạn đầu, triệu chứng lâm sàng thường rất nghèo nàn Ở giai đoạn muộn, triệu chứng phong phú, dễ chẩn đoán

- Đặc điểm khối u: Trong đa số các trường hợp, triệu chứng đầu tiên của UTV

là bệnh nhân tự sờ thấy khối u Ở giai đoạn sớm, triệu chứng thường nghèo nàn, thường chỉ thấy có u nhỏ ở vú, bề mặt gồ ghề không đều, mật độ cứng chắc, ranh giới không rõ ràng Giai đoạn muộn, u xâm lấn rộng ra xung quanh, vào thành ngực, di động hạn chế hoặc không di động Vị trí khối u hay gặp ở 1/4 trên ngoài của vú (13)

- Thay đổi da trên vị trí khối u: Thường gặp nhất là dính da, co rút da Dính da

ở thời kì đầu khó phát hiện Dính da là một đặc điểm lâm sàng quan trọng để chẩn đoán UTV Khi khối u phát triển lớn có thể xuất hiện nổi tĩnh mạch dưới da Khi u xâm lấn da gây thâm nhiễm, vỡ loét chảy máu, chảy dịch UTV có thể làm cho da sần

HUPH

như vỏ cam, vị trí trên khối u đỏ và nóng tại chỗ, có khi nóng đỏ toàn bộ vú

- Thay đổi hình dạng núm vú: Khối u xâm lấn gây co kéo tổ chức xung quanh

Khi khối u ở gần núm vú có thể gây tụt núm vú, lệch númvú Một số trường hợp UTV như Paget gây loét núm vú Nếu không được chẩn đoán và điều trị sớm, tổ chức ung thư phát triển gây lở loét mảng lớn ở núm vú, bầu vú, có thể gây mất núm vú (13)

- Chảy dịch đầu vú: UTV đôi khi gây chảy dịch đầu vú Dịch chảy ra có thể là

dịch không màu, dịch nhày nhưng thường là dịch máu

- Đau vùng vú: UTV giai đoạn đầu thường không đau, đôi khi có đau vùng vú,

đau nhấm nhứt không thường xuyên

- Hạch nách sưng to: Giai đoạn sớm, hạch nách thường nhỏ, mềm khó phát hiện

trên lâm sàng Giai đoạn muộn, hạch nách to, cứng chắc, đôi khi dính nhau, dính tổ chức xung quanh nên di động hạn chế Ung thư di căn tới hạch nách phá vỡ vỏ hạch, xâm lấn ra ngoài da, gây vỡ loét da vùng nách

- Biểu hiện UTV giai đoạn cuối: bệnh nhân có thể di căn hạch nách, hạch thượng

đòn, xương, não, phổi, gan gây nên gầy sút, mệt mỏi, đau nhiều, khó thở, liệt UTV giai đoạn cuối có thể xâm lấn gây lở loét, xâm lấn thành ngực gây đau nhiều, hoại tử

ra ngoài da gây chảy dịch, mùi hôi thối

1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng

Thế kỷ 21 chứng kiến việc áp dụng một loạt các công nghệ hiện đại trong chẩn đoán và điều trị : siêu âm, chụp cộng hưởng từ, X quang tuyến vú, tuyến sữa, xét nghiệm maker ung thư, xét nghiệm hoá mô miễn dịch…Các kĩ thuật này cũng đều được áp dụng trong phân tích chẩn đoán những tổn thương của tuyến vú

- Chụp X quang tuyến vú (Mammography): Là phương tiện khám phá các tổn

thương còn tiềm ẩn mà khám lâm sàng không thấy được, giúp cho khẳng định chẩn đoán, giảm bớt bỏ sót những tổn thương ác tính, làm cơ sở cho việc quyết định phương pháp phẫu thuật và xác định trường chiếu tia xạ sau này nếu có chỉ định Hình ảnh điển hình là tổn thương co kéo tổ chức xung quanh, bờ không đều, tổn thương hình sao, có lắng đọng calci hoặc vi lắng đọng calci trong ung thư thể ống tại chỗ (14)

- Chụp X quang tuyến sữa (Galactography): Được sử dụng trong trường hợp

chảy dịch đầu vú mà lâm sàng không phát hiện thấy khối u

HUPH

- Siêu âm tuyến vú: Có giá trị chủ yếu để phân biệt tổn thương là nang với những

tổn thương đặc của vú (6) Siêu âm vú có mục đích đánh giá tổn thương bất thường của tuyến vú, sau đó từ phân tích tổn thương hướng tới một chẩn đoán sơ bộ giúp định hướng cho các chẩn đoán tiếp theo

- Chẩn đoán tế bào học: Tế bào được lấy từ những tổn thương loét ở vú hay ở

dịch tiết núm vú, khối u hay mảng cứng ở vú Phương pháp chọc hhút bằng kim nhỏ trong chẩn đoán UTV là phương pháp đơn giản, chính xác, thời gian ngắn, chi phí thấp và an toàn cho người bệnh Bệnh nhân sẽ có kết quả sau 30 phút mà không có biến chứng gì đáng kể Đây là xét nghiệm cần làm cho toàn bộ bệnh nhân UTV trước khi tiến hành phẫu thuật

- Các phương pháp sinh thiết: Các kĩ thuật sinh thiết thường được sử dụng là:

sinh thiết kim, sinh thiết định vị, sinh thiết tức thì và sinh thiết mở, trong các kĩ thuật

này thì sinh thiết mở được coi là “tiêu chuẩn vàng” để chẩn đoán UTV (2)

- Xét nghiệm thụ thể nội tiết hoormon Estrogen( ER) và Progesteron( PR)

+ ER và PR là các thụ thể hormone được tìm thấy trên các tế bào tuyến vú nhận tín hiệu hormone dẫn đến tăng trưởng tế bào Ung thư vú được gọi là ER dương tính (ER +) nếu nó có các thụ thể cho hormone estrogen nhận các tín hiệu từ estrogen và thúc đẩy sự phát triển của nó, giống như các tế bào bình thường Tương tự, ung thư

vú dương tính với PR (PR +) nếu nó có các thụ thể đối với hormone progesteron Có khoảng 70-80% phụ nữ ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính UTV có TTNT dương tính thường đáp ứng tốt với điều trị bằng hoormon do đó tỉ lệ tái phát thấp hơn, thời gian sống thêm lâu hơn so với các bệnh nhân có TTNT âm tính (2)

+ Thụ thể ER và PR là hai yếu tố có tiên lượng độc lập UTV có thụ thể ER(+)

có tiên lượng tốt hơn so với ER(-) UTV có ER(+), PR(+) thì tiên lượng lại tốt hơn nhóm ER(+) , PR(-)

+ Để đánh giá sự bộc lộ các thụ thể này người ta dùng phương pháp hoá mô miễn dịch IHC: Hóa mô miễn dịch là kỹ thuật xác định sự hiện diện và vị trí của kháng nguyên trong các thành phần TB như bào tương, màng TB, nhân bằng các phản ứng miễn dịch và hóa học thông qua việc xác định phức hợp kháng nguyên - kháng thể nhờ một kháng thể đặc hiệu Sau đó, nhờ hệ thống khuyếch đại bằng chất phát huỳnh

HUPH

quang (miễn dịch huỳnh quang) hoặc một loại men (miễn dịch men) để phóng đại hệ thống nhận biết, tăng độ nhạy và độ chính xác của phương pháp

Hình 1.2 Ung thư vú nhuộm hoá mô miễn dịch ER (+), nhân tế bào bắt màu nâu

Đánh giá theo tiêu chuẩn của Allred dựa vào điểm tỷ lệ các tế bào dương tính (PS)

và điểm cường độ bắt màu của các tế bào u (IS)

Bảng 1.1 Cách đánh giá kết quả ER, PR

0 1/100 1/10 1/3 2/3 1 Không Yếu Vừa Mạnh

- Xét nghiệm hoá mô miễn dịch thụ thể HER2

HER2 là một glycoprotein có cấu trúc giống như thụ thể của yếu tố phát triển chuyển dạng có mặt trên các tế bào biểu mô vú bình thường và các mô khác với một nồng độ thấp Khoảng 30 % trường hợp ung thư vú, gen HER2 /neu không hoạt động chính xác và tạo quá nhiều bản sao điều này làm cho tế bào vú phát triển và phân chia một cách mất kiểm soát (15-17) Việc đánh giá sự có mặt của HER2 giúp lâm sàng đưa ra quyết định điều trị phác đồ có dùng thuốc đích hay không với bất kể ER, PR dương tính hay âm tính

- Xét nghiệm hoá mô miễn dịch chỉ số tăng sinh Ki67

Protein Ki - 67 ở người được mã hóa bởi gen MK167, là một trong những chỉ

số đáng tin cậy nhất về tình trạng tăng sinh của tế bào ung thư Trong một phân tích tổng hợp lớn trên 46 nghiên cứu với hơn 12000 BN cho thấy rằng tỉ lệ Ki67 cao liên quan với

+ Nguy cơ tái phát cao ở cả hai nhóm hạch âm tính và nhóm hạch dương tính + Khả năng sống thêm thấp với cả nhóm hạch âm tính và dương tính (18)

1.2.3 Chẩn đoán, phân loại ung thư vú

1.2.3.1 Chẩn đoán ung thư vú

Có nhiều phương pháp chẩn đoán, phân loại UTV thường sử dụng hiện nay là: chẩn đoán xác định, chẩn đoán phân biệt, chẩn đoán theo giai đoạn, chẩn đoán mô học, hoá mô miễn dịch và sinh học phân tử…

- Chẩn đoán xác định: Chẩn đoán UTV dựa trên ba phương pháp kinh điển bao

gồm: thăm khám lâm sàng, kết quả xét nghiệm tế bào và chụp X quang tuyến vú Nếu

cả 3 phương pháp này cùng cho kết quả ung thư thì đủ bằng chứng để chẩn đoán xác định UTV Nếu một trong 3 phương pháp trên nghi ngờ phải sinh thiết tức thì để chẩn đoán xác định hoặc sinh thiết 48 giờ (sinh thiết kim, sinh thiết mở) (19, 20)

Sinh thiết u vú làm giải phẫu bệnh là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định ung thư vú, đánh giá tình trạng TTNT (ER, PR) và HER2, Ki67, P53 nhằm lập kế hoạch điều trị và tiên lượng (21)

HUPH

- Chẩn đoán phân biệt: UTV được chẩn đoán phân biệt với một số bệnh lành tính của tuyến vú như: u xơ tuyến vú, u nhú nội ống tuyến vú, nang vú, nang tuyến sữa…

1.2.3.2 Phân loại ung thư vú

- Phân loại mô học:

Theo phân loại mô bệnh học ung thư vú của Tổ chức Y tế thế giới 2012 (22) Cách phân loại này được áp dụng tại Bệnh viện K và bệnh viện Ung bướu Thành phố Hồ

Chí Minh cho đến nay

+ Không xâm nhập (tại chỗ):

• Ung thư biểu mô nội ống

• Ung thư biểu mô tiểu thùy tại chỗ

• UTBM tế bào khổng lồ dạng hủy cốt bào

• UTBM với hình ảnh carcinoma màng đệm

• UTBM với hình ảnh u hắc tố

• UTBM mặt sàng xâm nhập

• UTBM tế bào toan

• UTBM tế bào túi

• UTBM tế bào sáng giầu glycogen

+ Các loại khác:

• Ung thư biểu mô vi ống xâm nhập

• Các loại đặc biệt khác: u thần kinh nội tiết

Theo các phân loại trên, thể mô bệnh học hay gặp nhất là UTBM xâm nhập chiếm >80% và chủ yếu là UTBM thể ống xâm nhập (21, 23)

- Phân loại theo hoá mô miễn dịch và sinh học phân tử (Phân loại ung thư vú theo St 2013)

Dựa vào đặc điểm sinh học các dấu ấn ER,PR, HER2, Ki 67, theo hội nghị St Gallen năm 2013, UTV chia làm 4 phân nhóm lớn: nhóm Luminal A, nhóm Luminal

B, nhóm HER2 (+) không thuộc Luminal và nhóm Basal-like Đây là phân nhóm có

ý nghĩa giúp các nhà lâm sàng lập kế hoạch điều trị bổ trợ và tiên lượng bệnh (24)

Nhóm Luminal A: đa số các bệnh nhân nhóm này được điều trị nội tiết đơn thuần Tuy nhiên, một số trường hợp nguy cơ cao được chỉ định hóa chất bổ trợ như

độ mô học khối u cao (độ III), hay có hạch nách dương tính, kích thước u > 2cm, bệnh nhân dưới 35 tuổi (25, 26)

Nhóm Luminal B – HER2 (-): Chỉ định điều trị hệ thống cho nhóm này là nội tiết kết hợp hóa chất (27)

Nhóm Luminal B – HER2 (+): Chỉ định điều trị hệ thống cho nhóm này là hóa chất kết hợp với kháng thể đơn dòng và nội tiết (28, 29)

Nhóm HER2 (+) không thuộc Luminal: hóa chất kết hợp thuốc kháng HER2, nhóm này có tiên lượng xấu (28)

Nhóm Basal-like (Triple negative): chỉ định điều trị hệ thống là hóa chất Nhóm này có tiên lượng xấu (27, 29)

1.3 Điều trị ung thư vú

Nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực sinh học phân tử trong 25 năm gần đây đã chứng kiến một sự đảo lộn quan trọng trong điều trị UTV Theo quan điểm trước đây, UTV là một bệnh tại chỗ, tại vùng nên cần phẫu thuật càng rộng càng tốt thì hiện nay bệnh UTV được quan điểm là một bệnh hệ thống, đặc biệt khi hạch nách đã bị xâm lấn cần áp dụng điều trị toàn thân (hoá trị, nội tiết, miễn dịch) để hoàn thiện điều trị

HUPH

tại chỗ (phẫu thuật, xạ trị)

vú kết hợp tạo hình, phẫu thuật lấy rộng u và vét hạch nách phối hợp xạ trị hậu phẫu Tuy nhiên, việc vét hạch nách một cách quá kỹ đặc biệt là xạ trị hậu phẫu vào hố nách

sẽ làm tăng tỷ lệ phù bạch huyết gây nên to tay

1.3.3 Xạ trị

Xạ trị sau phẫu thuật thường quy áp dụng liều 45-50 Gy trong 5 tuần, nâng liều tại giường lên 10-16 Gy khi có các yếu tố nguy cơ cao

1.3.4 Điều trị toàn thân

Hoá trị, điều trị đích và nội tiết là ba phương pháp được áp dụng cho điều trị toàn thân Mục đích điều trị toàn thân trong UTV khác nhau phụ thuộc vào giai đoạn bệnh Đối với giai đoạn sớm: mục đích là loại bỏ vi di căn và phòng tái phát cũng như giảm thiểu tác dụng phụ của hoá chất Đối với giai đoạn muộn: mục đích thường

là hạn chế sự lan tràn của tế bào ung thư, tăng cường chất lượng sống và cải thiện thời gian sống ,do vậy tác dụng phụ lâu dài của hoá chất không đặt ra ở đây mà cái chính là tác dụng phụ trước mắt.Như vậy cần điểu chỉnh thuốc sao cho bệnh nhân có cảm giác thoải mái nhất

1.3.4.1 Hoá trị

Đối với gia đoạn sớm, hoá trị được khuyến cáo dùng cho bệnh nhân tiền mãn kinh và hậu mãn kinh có di căn hạch nách bất kể TTNT âm tính hay dương tính Đối với giai đoạn muộn thì dùng đa hoá trị liệu là sự lựa chọn đầu tiên, bên cạnh đó cân nhắc thêm việc ứng dụng hoá trị liều cao Hoá trị cải thiện được tỷ lệ tái phát, di căn

HUPH

và kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân UTV

1.3.4.2 Điều trị đích

Điều trị đích là phương pháp điều trị sử dụng các thuốc là kháng thể đơn dòng nhắm vào các đích đặc hiệu của tế bào UTV Trastuzumab là một kháng thể IgG1 đơn dòng được chỉ định trong những bệnh nhân UTV giai đoạn di căn có thụ thể Her2 dương tính, được sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với hóa trị liệu Her2 bộc lộ quá mức

là một yếu tố tiên lượng xấu của UTV Trastuzumab là bước tiến mới trong điều trị UTV có thụ thể Her2 bộc lộ quá mức(17, 31)

Ngoài trastuzumab còn những thuốc đích khác được sử dụng hiện nay như: thuốc ức chế thụ thể tysrosin kinase (lapatinib), ado-trastuzumab emtansine (T- DM1), Pertuzumab

1.3.4.3 Điều trị nội tiết

Điều trị nội tiết áp dụng cho những bệnh nhân có TTNT estrogen hoặc progesterol dương tính Ở phụ nữ tiền mãn kinh, sự phát triển của các tế bào UTV được hỗ trợ bởi các chế phẩm estrogen tiết ra từ buồng trứng Cơ sở của phương pháp này là làm giảm lượng estrogen hoặc làm cho estrogen không gắn được với TTNT hoặc làm giảm lượng TTNT của tế bào u Điều trị nội tiết không được chỉ định cho bệnh nhân mang thai Điều trị nội tiết cũng không phải là phương pháp điều trị thích hợp cho bệnh nhân di căn não, phổi, đa ổ do thời gian đáp ứng quá lâu so với thời gian sống còn của người bệnh (32)

Đối với bệnh nhân còn kinh và có yếu tố nguy cơ cao (dựa trên kích thước khối

u, di căn hạch, độ mô học, tuổi người bệnh….) phương pháp điều trị nội tiết thường dùng là phối hợp ức chế buồng trứng hoặc cắt buồng trứng( bằng phẫu thuật hoặc xạ trị) với tamoxifen

Các phương pháp điều trị nội tiết thường dùng hiện nay:

- Cắt buồng trứng: Phương pháp này lần đầu tiên được Albert Schinzinger báo cáo tại hội nghị ngoại khoa của Đức năm 1889 và đã được áp dụng rộng rãi đến bây giờ Sau này, người ta còn tiến hành cắt buồng ứng bằng tia xạ

- Các thuốc điều hoà thụ thể estrogen chọn lọc (selective estrogen receptor

HUPH

modulator - SERM): Tamoxifen được phát hiện năm 1962, đến năm 1971 được Mary Cole và CS sử dụng để điều trị UTV giai đoạn muộn trên phụ nữ đã mãn kinh

- Thuốc đối vận estrogen: Fulvestrant, một thuốc đối vận thụ thể estrogen mà không có tính chất đồng vận với estrogen như Tamoxifen Thuốc có chỉ định hiệu quả cho UTV đã kháng với các liệu pháp điều trị nội tiết khác

- Các thuốc ức chế aromatase (AI): Thuốc ức chế men aromatase không có tác động tới sản xuất estrogen tại buồng trứng ở phụ nữ chưa mãn kinh vì vậy chỉ được chỉ định ở phụ nữ đã mãn kinh (6) Các thuốc AI đã trải qua 3 thế hệ Thế hệ 1 và 2

là aminoglutethimide formestane, fadrozole có hiệu quả nhưng nhiều tác dụng phụ nên hiện ít được sử dụng AI thế hệ thứ ba bao gồm anastrozole, letrozole, vorozole

và exemestane

- Thuốc ức chế CDK4/6: Một số thuốc nội tiết mới được nghiên cứu và chứng minh hiệu quả trong điều trị ung thư vú di căn như Palbociclib, Ribociclib, Abemeciclib kết hợp với thuốc nội tiết khác được chỉ định điều trị trên bệnh nhân UTV tái phát, di căn

- Thuốc ứng chế mTOR: Thuốc everolimus là một thuốc ức chế mTOR được chỉ định trên bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn có thụ thể nội tiết dương tính, đã kháng với các thuốc nội tiết khác

1.3.5 Điều trị UTV với Tamoxifen

Tamoxifen là thuốc hay được dùng nhất trong các phác đồ điều trị nội tiết Năm 1971, nghiên cứu lâm sàng đầu tiên sử dụng Tamoxifen điều trị ung thư vú giai đoạn muộn trên phụ nữ đã mãn kinh đã được tiến hành Kể từ khi đó, thuốc Tamoxifen

đã đánh dấu một mốc mới trong điều trị nội tiết bệnh ung thư vú, trở thành tiêu chuẩn vàng cho bệnh nhân ung thư vú đã mãn kinh và chưa mãn kinh, cả cho giai đoạn sớm

và giai đoạn muộn

Tamoxifen là chất kháng estrogen không steroid Tamoxifen đã được dùng điều trị ung thư vú trong suốt hơn 30 năm qua Tamoxifen hoạt động chủ yếu bằng cách kìm hãm sự hoạt động của nội tiết tố nữ (hormone estrogen) trong tế bào ung thư Vì lý do này nên Tamoxifen thường có tên gọi “kháng estrogen”, “liệu pháp hormone” hoặc “điều trị theo phương pháp ngăn chặn hormone” Cơ chế tác dụng

HUPH

của Tamoxifen là tranh chấp ER và PR với estrogen và progesteron làm hai hormon này không đến được tế bào đích trong đó có tế bào biểu mô tuyến vú và do đó chúng không gây được tác dụng sinh học tại mô vú Chính vì vậy việc sử dụng phối hợp Tamoxifen sau khi cắt buồng trứng có tác dụng làm giảm nguy cơ tái phát, tử vong, giảm nguy cơ phát sinh ung thư mới ở vú đối diện Ngay cả khi đã di căn, Tamoxifen cũng có tác dụng nâng đỡ tích cực ở tất cả các giai đoạn Bằng cách này, Tamoxifen giúp ngăn chặn các vi tế bào còn xót lại Tamoxifen sẽ không có tác dụng ngăn ngừa ung thư nếu như tế bào ung thư không có nhân tố estrogen hoặc progesterone (thường được gọi ER hay PR âm tính) Ít nhất phải có 1 loại cụ thể (ER dương tính hoặc PR dương tính) (33)

Theo Nancy Y.Yu và cộng sự tiến hành một phân tích thứ cấp của thử nghiệm Stockholm Tamoxifen (STO-3) năm 2019 trên 462 bệnh nhân sau mãn kinh bị UTV

có hạch bạch huyết âm tính cho kết quả Tamoxifen có thể mang lại lợi ích lâu dài cho những bệnh nhân có hạch bạch huyết âm tính và ER (+) ở nhóm bệnh nhân Luminal

A và lợi ích ngắn hạn hơn so với nhóm Luminal B (34)

Một nghiên cứu trên diện rộng tại Hàn Quốc của Ki -Tae Hwang cùng các tác giả và Hiệp hội Ung thư vú Hàn Quốc (2018) với mục tiêu xác định vai trò tiên lượng tác dụng điều trị của Tamoxifen đối với bệnh nhân ung thư biểu mô ống dẫn sữa tại chỗ cho kết quả phân nhóm Luminal A (ER/PR+, HER2−) cho thấy tỷ lệ sống sót

( P = 009) cao hơn so với phân nhóm basal-like Nhóm điều trị bằng tamoxifen cho thấy khả năng sống sót cao hơn ( p <0,001) so với nhóm không điều trị bằng

tamoxifen Liệu pháp tamoxifen cho thấy bệnh nhân có tỷ lệ sống sót cao hơn ở các

phân nhóm có ER dương tính ( p = 0,006), PR dương tính ( p = 0,009) và HER2 âm tính ( p < 0,001) Trong phân nhóm Luninal A, liệu pháp tamoxifen cho thấy tỷ lệ nguy cơ (HR) thấp hơn so với liệu pháp không dùng tamoxifen (HR, 0,420; p = 001)

(35)

Nguyễn Bá Đức và các tác giả tổng hợp từ các nghiên cứu từ tập kỉ 70 của thế

kỷ XX với trên 37000 bệnh nhân đã rút ra các kết luận:

HUPH

- Tamoxifen giảm được 50% tỷ lệ tái phát và 26% tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân UTV

có TTNT dương tính

- Tamoxifen có hiệu quả trên cả bệnh nhân tiền và hậu mãn kinh

- Thời gian dùng thuốc 5 năm cho hiệu quả tốt hơn so với nhóm bệnh nhân dùng dưới

Bệnh nhân điều trị nội tiết với Tamoxifen được chỉ định liều lượng và cách dùng như sau: Tamoxifen được uống mỗi ngày 1 viên 20 mg

1.4 Dấu ấn sinh học CA 15-3 trên bệnh nhân UTV

Dấu ấn sinh học khối u là các chất được tổng hợp từ tế bào khối u hoặc từ các

tế bào tham gia vào quá trình đáp ứng của cơ thể với khối u Các chất này có thể được phát hiện trong máu, nước tiểu hoặc trong các mô của cơ thể và nồng độ các chất này thay đổi trong bệnh ung thư

1.4.1 Tiêu chuẩn của một dấu ấn ung thư

Một dấu ấn ung thư lý tưởng phải là những phân tử được tạo ra từ các khối u ung thư có các tiêu chuẩn sau:

- Khác biệt với các phân tử được tạo ra từ tổ chức lành tính bình thường, tức là phải có tính đặc hiệu của tổ chức tế bào ung thư

HUPH

- Phải có tính đặc hiệu về cơ quan tổng hợp ra, tức là có tính đặc hiệu cơ quan, chỉ điểm được cơ quan bị ung thư

- Được giải phóng từ các tế bào khối u vào các dịch thể dễ thu nhận, tức là được phân bố trong các bệnh phẩm như huyết thanh, nước tiểu

- Nồng độ của nó trong bệnh phẩm phải phản ánh được tình trạng và tiến triển của khối u (kích thước, sự phát triển, có hay không có di căn, kết quả điều trị…)

- Phát hiện được ở những nồng độ rất thấp, tức là có khả năng chẩn đoán, phát hiện sớm ung thư

- Có độ đặc hiệu và độ nhạy cao, xấp xỉ 100%

Tóm lại, các dấu ấn ung thư phải đặc hiệu cho ung thư, nồng độ tỷ lệ với kích thước khối u, phát hiện từ giai đoạn sớm của bệnh và đo được một cách chính xác

1.5.2 CA15-3 trong ung thư vú

- Cấu trúc :

Kháng nguyên ung thư CA15-3 là phần protein quyết định kháng nguyên (epitope) của một glycoprotein xuyên màng lớn, có khối lương phân tử khoảng 300 kDa, có tên là protein MUC1, được sinh tổng hợp từ gen MUC1(36) CA 15-3 còn được biết như là một mucin biểu mô đa hình hoặc kháng nguyên màng biểu mô, được phân bố nhiều ở vùng ngoại bào, màng tế bào và dịch bào CA15-3 thường biểu hiện quá mức và bị glycosyl hóa một cách bất thường ở vùng ngoại bào trong ung thư vú (36-38)

- Vai trò :

Bình thường, CA 15-3 có thể tham gia vào sự kết dính tế bào bằng cách làm giảm mức độ chất nền (matrix) nằm giữa tế bào - ngoại bào và làm giảm các tương tác tế bào - tế bào xi Sự biểu hiện quá mức của nó có mối liên quan đến sự xâm lấn

và di căn của ung thư (36-38)

Kháng nguyên CA 15-3 là sự thể hiện của các mucin và thường biểu hiện quá mức ở các tế bào tuyến ác tính như tế bào ung thư vú CA 15-3 thường được sản xuất tăng bởi các tế bào ung thư, đi vào máu, trở nên hữu ích như một dấu ấn ung thư, đặc biệt là giúp theo dõi sự phát triển của ung thư, đáp ứng điều trị và tái phát của ung thư vú

HUPH

- Ý nghĩa trong chẩn đoán và theo dõi điều trị ung thư vú:

Giá trị bình thường của CA 15-3 ở những phụ nữ khỏe mạnh là ≤ 28 U/mL

CA 15-3 được chỉ định định kỳ theo thời gian để theo dõi hiệu quả điều trị và phát hiện tái phát ở bệnh nhân ung thư vú có CA 15-3 tăng CA15-3 trước phẫu thuật tăng lên có mối tương quan với sự tái phát sớm (CA 15-3; p = 0,0003) và tử vong

do bệnh (CA15-3; p = 0,0001) Ở những bệnh nhân CA15-3 giảm hơn 33%, nguy

cơ cao hơn đáng kể đối với tái phát và tử vong do bệnh CA15-3 được chứng minh là một yếu tố tiên lượng độc lập Kết quả CA15-3 là một tiên lượng độc lập cho khả năng sống không bệnh và tử vong do bệnh ở bệnh nhân ung thư vú (39) CA 15-3 được chỉ định kết hợp với dấu ấn ung thư khác, như CEA, CA 27-9, CA125, CEA (40, 41) Sự kết hợp các dấu ấn ung thư này có khả năng phát hiện ung thư vú ở giai đoạn sớm, khi bệnh nhân còn chưa có biểu hiện triệu chứng lâm sàng, chưa phát hiện khối u khi chụp vú (mammography) và khám thực thể còn chưa phát hiện khối u

1.5.3 Một số nghiên cứu biến đổi nồng độ CA 15-3

1.5.3.1 Trên thế giới

CA 15-3 giúp cho việc phát hiện và chẩn đoán Ung thư Nghiên cứu của Wang

G và cộng sự (2014) về giá trị của dấu ấn sinh học TSGF, CA15-3, CEA, CA125 huyết thanh trên bệnh nhân ung thư vú kết quả cho thấy nồng độ huyết thanh của CA15-3 ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến vú cao hơn đáng kể so với phụ nữ bình thường và phụ nữ mắc bệnh vú lành tính Ngoài ra, nồng độ CA15-3 trong huyết thanh cho thấy mối tương quan tích cực với cấp độ khối u, giai đoạn lâm sàng, di căn hạch, và tái phát khối u (41) Nghiên cứu của Song X và công sự (2020) về giá trị của siêu âm mạch kết hợp với các dấu ấn TSGF, CA15-3 và CEA trong phát hiện và chẩn đoán ung thư, thực hiện trên 2 nhóm (103 bệnh nhân ung thư vú và 50 bệnh nhân tổn thương vú lành tính) cho thấy nồng độ các dấu ấn CA15-3 ở nhóm bệnh nhân ung thư vú cao hơn có ý nghĩa thống kê với nhóm bệnh vú lành tính với p<0,001

Cụ thể trong CA 15-3 tương ứng của nhóm bệnh nhân ung thư vú và nhóm tổn thương

vú lành tính là 72,61 ± 23,40 U/ml và 14,67 ± 8,76 U/ml Bên cạnh đó, nghiên cứu cũng khẳng định nồng độ của các dấu ấn này có liên quan đến giai đoạn ung thư vú,

cụ thể: nồng độ dấu ấn CA15-3 tương ứng 110,83 ± 36,12 U/ml ở giai đoạn III và IV

HUPH

cao hơn có ý nghĩa thống kê so với giai đoạn I và II (46,92 ± 12,29 U/ml; 23,58 ± 10,12 ng/ml; 120,53 ± 36,12 U/ml) có ý nghĩa thống kê với p < 0,01 Đồng thời, nồng

độ các dấu ấn này ở nhóm di căn xa cao hơn đáng kể so với nhóm không di căn xa (p

< 0,01)(42)

Các dấu ấn chỉ điểm ung thư bên cạnh giúp cho việc phát hiện và chẩn đoán ung thư vú mà còn có vai trò trong tiên lượng và theo dõi điều trị Nghiên cứu của Zhao C và cs (2016) về ảnh hưởng của hóa chất bổ trợ lên nồng độ TSGF, CA15-3

và CA125 ở bệnh nhân ung thư vú cho thấy nồng độ TSGF, CA15-3 và CA125 đều giảm đáng kể ở cả hai nhóm sau khi điều trị so với trước khi xử lý, và nhóm quan sát nhận hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật giảm nhiều hơn đáng kể so với nhóm chứng sau điều trị (p < 0,01)(43) Nghiên cứu của Yang Y và cs (2017) về nồng độ CA15-3, CEA huyết thanh trong điều trị để dự đoán đáp ứng kém của bệnh nhân ung thư

vú giai đoạn muộn cho thấy có mối tương quan thuận giữa sự gia tăng nồng độ các dấu ấn CA15-3 và CEA với sự xâm lấn và di căn của khối u, khi CA15-3 tăng > 15 U/ml sau chu kì điều trị thứ 2 có tương quan với thời gian sống sót không tiến triển (PFS) trở nên ngắn lại và đáp ứng với điều trị kém hơn, với p < 0,0001(44) Tác giả Li X và cs (2020) thực hiện nghiên cứu thuần tập về thời gian sống ở bệnh nhân ung thư vú và nồng độ CA15-3, CA125 và CEA huyết thanh, khi thực hiện trên 10.836 bệnh nhân nữ ung thư vú đánh giá dựa trên 2 tiêu chí là sống sót sau ung thư vú (BCSS) và sống không bệnh (DFS), cho kết quả trong số tất cả các bệnh nhân, CA15-3 tăng cao làm giảm BCSS có ý nghĩa thống kê so với những người

có CA15-3 bình thường (CA15-3: HR 1,54, 95 % CI 1,01 – 2,34;) Các mẫu tương tự của mối liên quan được quan sát thấy đối với DFS (CA15-3: HR2.09, KTC 95 % 1,44 – 3,02 Hơn nữa, ung thư vú loại luminal A (ER+/PR+/HER2-, mức CA15-3 cao có liên quan đến giảm BCSS (CA15-3: HR4,47, 95 % CI 2,04 - 9,81;) và DFS (CA15-3: HR 4,06, 95 % CI 2,29 – 7,18,)(45)

1.5.3.2 Trong nước

Tại Việt Nam, Lê Thanh Bình và cộng sự (2012) về vai trò sàng lọc UT của

CA 15-3 trong các khối u vú tại bệnh viện Phụ sản Hải Phòng cho thấy CA 15-3 trung bình của nhóm UT vú là 16,82 U/mL cao hơn của nhóm u vú lành tính với X= 11,38

HUPH

U/mL Các chỉ số sàng lọc UTV của CA 15-3 trong nghiên cứu: Độ nhậy (Se) = 22,72%; độ đặc hiệu (Sp) = 95,58%; giá trị tiên đoán dương tính (PPV) = 45,45%;

giá trị tiên đoán âm tính (NPV) = 88,43%; khả năng chẩn đoán đúng ( AC) = 85,43

Nghiên cứu của Vương Thị Ngân (2019) nghiên cứu về nồng độ và giá trị của TSGF, CA 15-3, CEA và CA 12-5 ở bệnh nhân UTV thì nồng độ CA 15-3 ở các giai đoạn IA, IIA, IIIA, IIIB và IV lần lượt là 20,16 ± 3,72, 16,12 ± 3,05, 18,74 ± 3,68, 49,83

± 18,56, 8,75 ± 1,75 U/mL và thấy có mối liên quan về nồng độ dấu ấn CA15-3 với giai đoạn bệnh IIIA - IIIB và IIIB – IV (p < 0,05)

Nghiên cứu của Vũ Hô tại Bệnh viện đa khoa Trung ương Thái Nguyên từ 1998-2005 trên 40 BN được cắt buồng trứng và điều trị Tamoxifen 20mg/ngày trong 3-5 năm cho tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 2 năm 92,5% và sau 3 năm là 85% (46)

Giới thiệu Bệnh viện K

Bệnh viện K là cơ sở đầu ngành của cả nước về phòng chống và điều trị ung thư Bệnh viện được thành lập ngày 17/7/1969 theo quyết định 711/QĐ-BYT từ tiền thân là viện Curie Đông Dương Bệnh viện có 3 cơ sở khám chữa bệnh với nhiều trang thiết bị hiện đại sánh ngang với các quốc gia trong khu vực là điểm đến tin tưởng của nhiều người dân khi lựa chọn cơ sở khám và điều trị các bệnh ung bướu nói chung và bệnh nhân ung thư vú nói riêng

Khoa Sinh hóa- Miễn dịch tiền thân là Phòng Sinh hóa thành lập từ năm 1969, trải qua hơn 50 năm phát triển, khoa Sinh hóa-Miễn dịch, Bệnh viện K đã và đang cung cấp những dịch vụ xét nghiệm Y tế có chất lượng cao và tốt nhất cho người sử dụng, trở thành trung tâm hàng đầu về cung cấp dịch vụ các xét nghiệm hóa sinh và miễn dịch trong chuyên ngành ung bướu Khoa triển khai thực hiện gần như toàn bộ các maker dùng trong chẩn đoán và theo dõi các bệnh ung thư như AFP, CEA, CA 15.3, CA 12.5, Cyfra 21.1, CA 19.9, CA 72.4, SCC, Pro-GRP, NSE…, các xét nghiệm về nội tiết: FSH, LH, Estradion, Progesteron, GH, ACTH…,các marker trong các bệnh tim mạch: Troponin I hs, Pro-BNP, CK, CK-MB…, các xét nghiệm trong các bệnh nhiễm trùng: Pro-calcitonin, CRP…

HUPH

Các bệnh nhân Ung thư vú đến khám và đặc biệt là những bệnh nhân theo dõi tiến trình điều trị hầu hết được chỉ định làm xét nghiệm CA 15-3 vì CA 15-3 đã được chứng minh giúp ích cho quá trình phát hiện, theo dõi hiệu quả điều trị, khả năng tái phái và tiên lượng bệnh

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân có chẩn đoán xác định ung thư vú, được điều trị nội tiết bằng Tamoxifen tại Bệnh viện K từ năm 2019 đến tháng 9/2022 và theo dõi liên tục ít nhất 6 tháng

- Tiêu chuẩn chọn mẫu: Hồ sơ bệnh án đáp ứng được những tiêu chuẩn sau: + Bệnh nhân > 18 tuổi

+ Có chẩn đoán mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến vú

HUPH

+ Có xét nghiệm hóa mô miễn dịch xác định ER hoặc PR dương tính + Được phẫu thuật triệt căn và cắt buồng trứng 2 bên

+ Không mắc các bệnh ung thư khác ngoài UTV

+ Dùng Tamoxifen 20mg/ngày liên tục từ 6 tháng trở lên

+ Bệnh nhân được tái khám định kỳ

+ Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ trong quá trình điều trị tại bệnh viện

- Tiêu chuẩn loại trừ

+ Đã được điều trị hoá chất trước đó

+ Có chống chỉ định điều trị nội tiết

+ Lấy mẫu làm xét nghiệm CA 15-3 > 15 ngày so với ngày hẹn

+ Không theo dõi được

2.2 Thời gian thu thập số liệu và địa điểm nghiên cứu

- Thời gian thu thập số liệu: từ tháng 6/2022 đến tháng 9/2022

- Thời gian nghiên cứu: từ tháng 5/2019 đến tháng 9/2022

- Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện K cơ sở 1, số 9, Phan Chu Trinh, Hoàn Kiếm,

Hà Nội

2.3 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu thuần tập

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

HUPH

Hình 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 2.4 Cỡ mẫu

Áp dụng theo công thức cỡ mẫu cho việc ước tính một tỷ lệ trong quần thể

Chọn p = 0,452 là tỷ lệ UTV có thụ thể ER và/hoặc PR dương tính và được điều

trị bằng tamoxifen theo nghiên cứu trước đó (47)

sơ bệnh án của bệnh nhân được điều trị băng Tamoxifen đủ tiêu chuẩn lựa chọn Cỡ mẫu này áp dụng cho cả mục tiêu 1 và mục tiêu 2

Cận lâm sàng + Thụ thể nội tiết

Lâm sàng + Tuổi + Vị trí u

Nồng

độ CA 15-3 sau 3

và 6 tháng

Cận lâm sàng + Hạch + X quang

HUPH

2.5 Phương pháp chọn mẫu

Tại bệnh viện K cơ sở 1, từ tháng 5/2019 đến tháng 9/2022 có 96 hồ sơ bệnh

án của bệnh nhân được chẩn đoán xác định là ung thư vú, có phác đồ điều trị bằng Tamoxifen đơn thuần đủ tiêu chuẩn lựa chọn, vì vậy, nhóm nghiên cứu lấy toàn bộ các bệnh án này vào nghiên cứu

2.6 Phương pháp thu thập số liệu

Nghiên cứu viên chuẩn bị Hồ sơ bệnh án đủ tiêu chuẩn lựa chọn và ghi chép chính xác lại thông tin vào mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất với hồ sơ bệnh án Mẫu bệnh án nghiên cứu này là phần trích lục trực tiếp thông tin từ hồ sơ bệnh án gốc của bệnh nhân trong đó chứa những thông tin cần thu thập cho cả mục tiêu 1 và mục tiêu 2

2.7 Các biến số nghiên cứu

Phương pháp thu thập

1 Thông tin chung

Nhóm tuổi Tuổi của người bệnh được chia

thành 3 nhóm: < 40, 41-50 và > 50 tuổi

Danh mục

Ghi chép thông tin từ

hồ sơ bệnh

án theo mẫu bệnh án nghiên cứu

Tiền sử gia đình Tiền sử gia đình có mẹ/dì/chị/em gái

mắc UTV hoặc ung thư buồng trứng

Ghi chép thông tin từ

HUPH

không? Có chả dịch đầu vú không?

Có đau tại vú không?

hồ sơ bệnh

án theo mẫu bệnh án nghiên cứu

Kích thước u Kích thước khối u được tính bằng

đơn vị cm, thể hiện mức độ khối u

đã phát triển sâu vào các mô xung quanh

Danh mục

Vị trí u Vị trí nguyên phát của ung thư vú

được mô tả theo góc phần tư của vú:

¼ trên ngoài, ¼ trên trong, ¼ dưới ngoài, ¼ dưới trong và trung tâm

Danh mục

Mật độ u Đặc tính của khối u trên một đơn vị

thể tích

Danh mục Ranh giới Sự phân giới hạn giữa hai bên: mô u

và mô lành tính

Danh mục

Di động Sự chuyển động của khối u khi thăm

khám

Danh mục Đau Cảm giác của người bệnh khi thăm

khám ấn vào khối u

Nhị phân

HUPH

Đặc điểm phẫu

thuật

- Phẫu thuật bảo tồn: là phương

pháp chỉ cắt bỏ khối u và một phần nhu mô tuyến vú bao quanh khối u (cách khối u khoảng 1 - 2cm), đủ để không còn tế bào ung thư tại diện cắt nên vẫn giữ được tuyến vú với kích thước gần như bình thường

- Phẫu thuật Patey: phẫu thuật

cắt toàn bộ tuyến vú kết hợp nạo vét hạch nách có bảo tồn cơ ngực lớn,

cơ ngực bé, thần kinh ngực giữa, thần kinh ngực dài và thần kinh ngực lớn

Danh mục

Ghi chép thông tin từ

hồ sơ bệnh

án theo mẫu bệnh án nghiên cứu

3 Đặc điểm cận lâm sàng

CA 15-3 CA 15-3 là một mucin biểu mô đa

hình được phân bố nhiều ở vùng ngoại bào, màng tế bào và dịch bào

Nồng độ CA 15-3 tại các thời điểm sau 3 và 6 tháng điều trị với Tamoxifen được ghi chép lại

Liên tục Ghi chép

thông tin từ

hồ sơ bệnh

án theo mẫu bệnh án nghiên cứu Thụ thể nội tiết

estrogen và

progesterol

Là các protein ở bên trong hoặc ở bên trên bề mặt của các tế bào mà có thể gắn với một số chất nhất định có trong máu Một số tế bào ung thư vú

có các thụ thể gắn với hormon estrogen và progesterol và chúng phát triển phụ thuộc vào các thụ thể này Nghiên cứu ghi lại các bệnh

Nhị phân

HUPH

nhân ung thư vú trong nghiên cứu có tình trạng thụ thể nội tiết âm hay dương tính

Siêu âm ổ bụng Siêu âm ổ bụng là kỹ thuật sử dụng

một đầu dò phát ra sóng âm ở tần số cao để khảo sát các cơ quan trong ổ bụng Đầu dò siêu âm được đặt trên

da, sóng siêu âm di chuyển vào cơ thể đến các cơ quan và cấu trúc bên trong Thông qua bộ chuyển đổi xử

lý các sóng phản xạ, sau đó được máy tính chuyển đổi sóng âm thành hình ảnh của các cơ quan hoặc mô trong vùng bụng Nghiên cứu ghi nhận các bệnh nhân có điểm gì bất thường khi siêu âm không

Nhị phân

Xquang tim phổi Chụp X-quang tim phổi là chụp lại

hình ảnh của tim, phổi, đường thở, hạch bạch huyết bằng tia X thông qua máy chụp X-quang nhằm phát hiện những điểm bất thường bên trong lồng ngực Khi có điểm bất thường( hình ảnh nốt mờ, điểm , nghi di căn sẽ được ghi nhận lại trên phi chụp Xquang

phủ tạng, ổ bụng cho tới các phần mềm dưới da

2.8 Quy trình sử dụng trong nghiên cứu

Quy trình xét nghiệm CA 15-3

- Nguyên lý kỹ thuật

CA 15-3 được định lượng bằng phương pháp miễn dịch sandwich sử dụng công nghệ điện hóa phát quang trên máy Cobas E 601 CA 15-3 có trong mẫu thử đóng vai trò kháng nguyên được kẹp giữa hai kháng thể, kháng thể thứ nhất là kháng thể đơn dòng đặc hiệu kháng CA 15-3 đánh dấu biotin, kháng thể thứ hai là kháng thể đơn dòng đặc hiệu kháng CA 15-3 đánh dấu ruthenium (chất có khả năng phát quang) tạo thành phức hợp miễn dịch kiểu sandwich Cường độ phát quang tỷ lệ thuận với nồng độ CA 15-3 có trong mẫu thử

- Lấy mẫu xét nghiệm:

+ Lấy máu vào thời điểm bất kì, không cần nhịn ăn

+ Lấy 2ml máu toàn phần vào mỗi ống có chống đông bằng Liheparin, K2EDTA và K3EDTA

+ Ly tâm các mẫu trước khi thực hiện xét nghiệm Tách lấy huyết tương thực hiện xét nghiệm định lượng CA15-3 Không sử dụng các mẫu bị bất hoạt bởi nhiệt Không sử dụng mẫu thử và mẫu chứng được ổn định bằng azide Đảm bảo nhiệt độ của các mẫu bệnh phẩm, mẫu chuẩn và mẫu chứng ở 20‐25°C trước khi tiến hành

đo Do có khả năng xảy ra các hiệu ứng bay hơi, các mẫu bệnh phẩm, mẫu chuẩn và mẫu chứng trên các thiết bị phân tích phải được đo trong vòng 2 giờ Bảo quản mẫu bệnh phẩm 48 giờ ở 20-25°C, 5 ngày ở 2-8°C, 90 ngày ở -20°C (± 5 °C) Chỉ đông lạnh một lần

- Các bước tiến hành

+ Thời kì ủ đầu tiên: 6 µl mẫu thử, kháng thể đơn dòng đặc hiệu kháng

CA 15-3 đánh dấu biotin, và kháng thể đơn dòng đặc hiệu kháng CA 15-3 đánh dấu

HUPH

phức hợp ruthenlum phản ứng với nhau tạo thành phức hợp bắt cặp

+ Thời kì ủ thứ hai: Sau khi thêm các vi hạt phủ streptavidin, phức hợp miễn dịch trên trở nên gắn kết với pha rắn thông qua sự tương tác giữa biotin và streptavidin

+ Hỗn hợp phản ứng được chuyển tới buồng đo, ở đó các vi hạt đối từ được bắt giữ trên bề mặt của điện cực Những thành phần không gắn kết sẽ bị thải ra ngoài buồng đo bởi dung dịch Procell M Cho điện áp vào điện cực sẽ tạo nên sự phát quang hóa học được đo bằng bộ khuyếch đại quang tử

+ Các kết quả được xác định thông qua một đường chuẩn xét nghiệm trên máy được tạo nên bởi xét nghiệm 2 điểm chuẩn và thông tin đường chuẩn chính qua

mã vạch trên hộp thuốc thử hoặc mã vạch điện tử

- Đánh giá kết quả các dấu ấn ung thư: Giá trị bình thường các DAUT theo giá trị tham chiếu của và khuyến cáo của hãng sản xuất kít thử.CA15-3: bình thường < 28 U/mL, tăng khi ≥ 28 U/mL theo máy Cobas 6000

- Kiểm soát chất lượng: xét nghiệm CA 15-3 được kiểm tra chất lượng hàng ngày bằng nội kiểm và ngoại kiểm định kì hàng tháng theo đúng chương trình đã đăng kí

2.9 Phương pháp phân tích số liệu

- Số liệu được mã hóa, nhập liệu, quản lý và xử lý bằng phần mềm SPSS 22.0

- Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị sử dụng

thuật toán mô tả đơn biến, biến định lượng và biến định tính trên phần mềm SPSS 22.0

- Đánh giá mối liên quan sử dụng 2 kiểm định Test Chi -square và T – test dùng

để kiểm định 2 tỷ lệ hoặc 2 giá trị trung bình với mức ý nghĩa thống kê được xác định

p < 0,05

2.10 Vấn đề đạo đức của nghiên cứu

- Tuân thủ các nguyên tắc, các bước của Hội đồng đạo đức trường Đại học Y tế Công cộng đã được thông qua mã số 022-248/DD-YTCC

- Tất cả các kết quả số liệu nghiên cứu cá nhân các đối tượng được bảo mật tuyệt đối

HUPH