Tỷ lệ loãng xương ở bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm điều trị nội tiết tại bệnh viện quân y 175

Vớimong muốn đóng góp vào công tác xây dựng phác đồ của bệnh viện trong dựphòng loãng xương và nâng cao giáo dục sức khỏe xương cho bệnh nhân ung thư vú điều trị nội tiết, chúng t

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

… …

HUỲNH THỊ THANH GIANG

TỶ LỆ LOÃNG XƯƠNG Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ GIAI ĐOẠN SỚM ĐIỀU TRỊ NỘI TIẾT TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 175

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

… …

HUỲNH THỊ THANH GIANG

TỶ LỆ LOÃNG XƯƠNG Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ GIAI ĐOẠN SỚM ĐIỀU TRỊ NỘI TIẾT

TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 175

CHUYÊN NGÀNH: SẢN PHỤ KHOA

MÃ SỐ: CK 62 72 13 03

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan danh dự về công trình nghiên cứu khoa học của riêngTôi thực hiện tại Bệnh viện Quân Y 175, các kết quả nghiên cứu được trìnhbày trong luận văn là trung thực, khách quan

Thành phố Hồ Chí Minh, ngày 01 tháng 12 năm 2022

Tác giả luận văn

Huỳnh Thị Thanh Giang

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN i

MỤC LỤC ii

MỞ ĐẦU 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Ung thư vú: 4

1.2 Mật độ xương, loãng xương và các yếu tố nguy cơ loãng xương 10

1.3 Nghiên cứu liệu pháp nội tiết trong điều trị UTV và sức khỏe của xương ở Việt Nam và thế giới: 22

1.4 Giới thiệu địa điểm nghiên cứu 25

CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 Thiết kế nghiên cứu: 27

2.2 Đối tượng nghiên cứu: 27

2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 28

2.4 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu 28

2.5 Phương pháp nghiên cứu 29

2.6 Biến số nghiên cứu 33

2.7 Phương pháp phân tích và xử lý số liệu 40

2.8 Y đức trong nghiên cứu 40

CHƯƠNG III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42

3.1 Đặc điểm dịch tễ của đối tượng nghiên cứu 42

3.2 Đặc điểm mắc ung thư vú và điều trị ung thư vú 49

3.3 Tỷ lệ loãng xương của đối tượng nghiên cứu 54

3.4 Yếu tố liên quan đến loãng xương ở phụ nữ mắc ung thư vú 55

3.5 Yếu tố nguy cơ gãy xương theo mô hình FRAX 63

CHƯƠNG IV BÀN LUẬN 65

4.1 Bàn luận về phương pháp nghiên cứu 65

4.2 Tỷ lệ loãng xương ở phụ nữ mắc ung thư vú 68

4.3 Yếu tố liên quan đến tỷ lệ thiếu xương, loãng xương ở bệnh nhân ung thư vú 72

4.4 Yếu tố nguy cơ gãy xương theo mô hình FRAX 90

4.5 Ứng dụng của nghiên cứu 92

4.6 Hạn chế của nghiên cứu 92

KẾT LUẬN 93

KIẾN NGHỊ 94

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1 Phiếu câu hỏi thu thập dữ liệu

PHỤ LỤC 2 Yếu tố nguy cơ gãy xương theo mô hình FRAX

nghiên cứu

PHỤ LỤC 4 Danh sách người bệnh tham gia nghiên cứu

PHỤ LỤC 5 Quyết định công nhận tên đề tài và người hướng dẫn

PHỤ LỤC 6 Quyết định thông qua của hội đồng đạo đức

PHỤ LỤC 7 Xác nhận đơn xin thu thập số liệu

PHỤ LỤC 8 Quyết định thành lập hội đồng bảo vệ luận văn

PHỤ LỤC 9 Bản nhận xét của phản biện 1

PHỤ LỤC 10 Bản nhận xét của phản biện 2

PHỤ LỤC 11 Kết luận của Hội đồng chấm luận văn

PHỤ LỤC 12 Giấy xác nhận hoàn thành chỉnh sửa luận văn

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TIẾNG ANH

IL Interleukin

QCT Quantitative Computed Tomography

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH VIỆT

American Society of Clinicall

Oncology

Hội ung bướu học lâm sàng Hoa Kỳ

Colony-forming units -granulocyte

macrophage

Đơn vị tạo cụm dòng bạch cầu hạtđại thực bào

European Society for Medical

Oncology

Hiệp hội ung bướu nội khoa châu Âu

High resolution – quantitative

computed tomography

Chụp cắt lớp vi tính độ phân giải cao

Macrophage colony- stimulating factor Yếu tố kích thích tạo cụm đại thực

bào

Receptor activator of nuclear factor Chất kích hoạt thụ thể của con

kappa- B ligand đường nhân tố-kappa B

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1: Đặc điểm dân số - xã hội 42

Bảng 3.2: Đặc điểm nghề nghiệp và trình độ 43

Bảng 3.3: Đặc điểm tiền sử thai sản 44

Bảng 3.4: Đặc điểm tiền sử kinh nguyệt 45

Bảng 3.5: Đặc điểm quá trình tập luyện 46

Bảng 3.6: Đặc điểm quá trình ăn uống 46

Bảng 3.7: Tiền sử dụng chất kích thích 47

Bảng 3.8: Tiền sử bệnh 48

Bảng 3.9: Vị trí và kích thước u vú 49

Bảng 3.10: Đặc điểm thụ thể u vú 51

Bảng 3.11: Đặc điểm dân số - xã hội 52

Bảng 3.12: Đặc điểm hóa trị - xạ trị 52

Bảng 3.13: Đặc điểm sử dụng thuốc nội tiết 53

Bảng 3.14: Mật độ xương BMD 54

Bảng 3.15: Yếu tố liên quan giữa loãng xương ở phụ nữ mắc ung thư vú và đặc điểm nhân khẩu học 55

Bảng 3.17: Yếu tố liên quan giữa loãng xương ở phụ nữ mắc ung thư vú và tiền sử kinh nguyệt 56

Bảng 3.18: Yếu tố liên quan giữa loãng xương ở phụ nữ mắc ung thư vú và tiền sử sinh hoạt 57

Bảng 3.19: Yếu tố liên quan giữa loãng xương ở phụ nữ mắc ung thư vú và tiền sử dụng chất kích thích 58

Bảng 3.20: Yếu tố liên quan giữa loãng xương ở phụ nữ mắc ung thư vú và tiền sử bệnh 59

Bảng 3.21: Yếu tố liên quan giữa loãng xương ở phụ nữ mắc ung thư vú và đặc điểm mắc ung thư vú 60

Bảng 3.22: Yếu tố liên quan giữa loãng xương ở phụ nữ mắc ung thư vú và

đặc điểm điều trị ung thư vú 61

Bảng 3.23: Mô hình hồi quy đa biến 62

Bảng 4.1: So sánh tỷ lệ loãng xương giữa các nghiên cứu 71

Bảng 4.2: So sánh độ tuổi trung bình giữa các nghiên cứu 72

DANH MỤC BIỂU ĐỒ - SƠ ĐỒ - HÌNH ẢNH

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Giai đoạn ung thư vú 50

Biểu đồ 3.2: Kết quả giải phẫu bệnh 51

Biểu đồ 3.3: Phân bố thời gian sử dụng thuốc nội tiết điều trị ung thư vú 53

Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ loãng xương ở phụ nữ mắc ung thư vú 54

Biểu đồ 3.5: Nguy cơ loãng xương lớn trong vòng 10 năm theo mô hình FRAX 63

Biểu đồ 3.6: Phân bố nguy cơ gãy xương hông trong vòng 10 năm 64

DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1: Quy trình nghiên cứu 32

DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1 Tỉ lệ mắc mới ung thư ở giới nữ theo GLOBOCAN 2020 4

Hình 1.2: Bệnh viện Quân Y 175 25

MỞ ĐẦU

Ung thư vú (UTV) bệnh ung thư phổ biến và là nguyên nhân hàng đầugây tử vong liên quan đến ung thư ở phụ nữ trên toàn thế giới nói chung và ởViệt Nam nói riêng Điều trị UTV đòi hỏi sự kết hợp đa mô thức giữa cácphương pháp như phẫu thuật, hóa trị, xạ trị, liệu pháp nhắm trúng đích và điềutrị nội tiết tố Mặc dù tỷ lệ mắc UTV có xu hướng tăng trong những năm gầnđây, nhưng tỷ lệ tử vong do bệnh từng bước được cải thiện nhờ có nhữngchiến lược trong tầm soát, phát hiện bệnh sớm, chẩn đoán và điều trị hiệu quả.Hiện nay tỷ lệ sống sót sau 5 năm ở phụ nữ mắc ung thư vú giai đoạn đầu lớnhơn 90% Vì vậy, nhu cầu chăm sóc toàn diện và lâu dài cho các bệnh nhân

Khoảng 75% các khối u vú được chẩn đoán có thụ thể estrogen (ER) vàđược gọi là ung thư vú dương tính với ER Estrogen kích thích sự phát triển

và tăng sinh của tế bào ung thư vú Điều trị bằng liệu pháp nội tiết trong ungthư vú làm ngăn chặn sự phát triển của các khối u vú nhạy cảm với nội tiếtbằng cách tác động lên thụ thể nội tiết trên bề mặt các tế bào ung thư, ngăntổng hợp estrogen, đã trở thành nền tảng trong điều trị ung thư vú hơn một thế

kỷ qua Ngoài tác dụng đối với các tế bào ung thư vú, estrogen còn đóng mộtvai trò quan trọng trong một số cơ chế sinh lý bao gồm điều hòa chuyển hóaxương

Điều trị nội tiết bổ trợ làm giảm đáng kể nguy cơ tái phát ung thư vú,tăng khả năng điều trị khỏi nhưng do tác dụng toàn thân lên estrogen nên cótác dụng phụ không mong muốn đối với sức khỏe hệ xương Sử dụng đồngthời các chất tương tự hormone giải phóng gonadotropin (GnRH) vớiTamoxifen hoặc chất ức chế Aromatase (AIs) ở phụ nữ tiền mãn kinh và chất

ức chế aromatase ở phụ nữ sau mãn kinh gây mất xương nhanh và tăng nguy

cơ gãy xương Tamoxifen, một chất điều biến thụ thể estrogen có chọn lọc,gây mất xương ở phụ nữ tiền mãn kinh nhưng lại có tác dụng bảo vệ xương ởphụ nữ sau mãn kinh Trong dân số nói chung, gãy xương ảnh hưởng xấu đếnchất lượng cuộc sống, làm tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong và có liên quan đếngánh nặng kinh tế xã hội cao Do đó, giảm thiểu sự mất xương và cuối cùng làngăn ngừa gãy xương là một vấn đề sống còn quan trọng cần được giải quyết

2

Tại Bệnh viện Quân Y 175, việc tư vấn, sàng lọc, điều trị và dự phòngloãng xương trên bệnh nhân ung thư vú chưa được thực hiện thường quy Vớimong muốn đóng góp vào công tác xây dựng phác đồ của bệnh viện trong dựphòng loãng xương và nâng cao giáo dục sức khỏe xương cho bệnh nhân ung

thư vú điều trị nội tiết, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Tỷ lệ loãng

xương ở bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm điều trị nội tiết tại Bệnh viện Quân Y 175”

Câu hỏi nghiên cứu chúng tôi đặt ra: “Tỷ lệ loãng xương ở phụ nữ mắc

ung thư vú giai đoạn đầu dương tính với ER được điều trị nội tiết là bao nhiêu?”

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

2 Đánh giá yếu tố nguy cơ gãy xương theo mô hình FRAX

1.1.1 Tình hình mắc UTV trên thế giới và Việt Nam:

Vú, 21 555 (25.8%)

Phổi, 7577 (9.1%) Đại trực tràng, 7539 (9%)

Dạ dày, 6847 (8.2%)

Gan, 6162 (7.4%)

Các loại khác, 33 967 (40.6%)

Hình 0.1 Tỉ lệ mắc mới ung thư ở giới nữ theo GLOBOCAN 2020

(Nguồn: GLOBOCAN 2020 4 )

Total: 83 647

UTV (UTV) là ung thư thường gặp nhất ở nữ trong các loại ung thư và

GLOBOCAN 2020 của Tổ chức Y tế Thế giới, có khoảng 2,3 triệu trườnghợp UTV ở nữ mới được chẩn đoán, chiếm 11,8 % trong các loại ung thư ở cả

mắc UTV cao nhất ở Úc / New Zealand, Bắc Âu (ví dụ: Vương quốc Anh,Thụy Điển, Phần Lan và Đan Mạch), Tây Âu (Bỉ - với tỷ lệ cao nhất trên toàn

Tại Việt Nam, theo GLOBOCAN 2020, số ca mắc mới UTV là 21555

ca, cao thứ 3 trong các loại ung thư ở cả 2 giới nhưng là ung thư có tỷ lệ cao

1.1.2 Liệu pháp nội tiết trong UTV:

Điều trị nội tiết được chỉ định khi bướu có thụ thể nội tiết dương tính

tiết gồm các chất điều hòa chọn lọc thụ thể estrogen (Selective EstrogenReceptor modulators: SERMS), thuốc ức chế Aromatase, thuốc đồng vậnGnRH (Gonadotropine Releasing Hormone agonist) ngăn cản sản xuất

Cơ chế của liệu pháp nội tiết bổ trợ trong UTV:

Các liệu pháp nội tiết bổ trợ, ức chế tác dụng tăng sinh của tín hiệuestrogen trong mô vú theo một trong hai cách: ức chế cạnh tranh sự gắn kếtcủa estrogen với ER trong mô vú (chất điều hoà thụ thể estrogen chọn lọc(SERMs), phổ biến nhất là Tamoxifen hoặc làm giảm nồng độ của estrogen

Việc lựa chọn liệu pháp nội tiết phụ thuộc vào tình trạng mãn kinh, đặcđiểm ung thư và chống chỉ định đối với một loại điều trị cụ thể Ở phụ nữ tiềnmãn kinh, hơn 90% estrogen lưu hành đến từ buồng trứng, ức chế chức năngbuồng trứng (Ovarian Functional Suppression-OFS) bằng: phẫu thuật cắtbuồng trứng hai bên, xạ trị vào buồng trứng hoặc sử dụng các chất đồng vậnGnRH giúp ức chế sự tiết gonadotropin của tuyến yên, làm giảm sản xuấtestrogen của buồng trứng Ở phụ nữ mãn kinh, nồng độ thấp của các estrogenlưu hành từ não bộ, mạch máu, gan, xương, da, mô mỡ vẫn đủ để phát huy tácdụng sinh học đối với các tế bào ung thư vú biểu hiện dương tính với thụ thểnội tiết AIs có thể ngăn chặn nồng độ aromatase ngoài buồng trứng và ngănchặn nồng độ các estrogen đang lưu hành ở mức gần như không thể phát hiệnđược Ở phụ nữ tiền mãn kinh, việc sử dụng AIs đơn thuần dẫn đến giảmtương đối ban đầu lượng estrogen lưu hành, ức chế phản hồi âm lên trục hạđồi-tuyến yên-tuyến sinh dục Điều này gây ra sự kích hoạt trục dưới đồi-tuyến yên-tuyến sinh dục, do đó làm tăng cả sản xuất androgen của buồngtrứng và hoạt động của men aromatase, cuối cùng làm tăng nồng độ estrogen.

Do đó, chống chỉ định sử dụng AIs ở phụ nữ tiền mãn kinh, trừ khi có OFSđồng thời Tamoxifen, chất điều biến thụ thể estrogen chọn lọc được sử dụngphổ biến nhất, hoạt động như một chất đối kháng ER trong mô vú và có hiệuquả bất kể nồng độ estrogen lưu hành Do đó, nó có thể được sử dụng nhưmột liệu pháp đơn trị liệu ở cả phụ nữ trước và sau mãn kinh

Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ, cùng với các hiệp hội quốc tếkhác, khuyến cáo sử dụng liệu pháp nội tiết ở tất cả phụ nữ bị ung thư vú giaiđoạn đầu dương tính với ER Có hai cân nhắc quan trọng khi đưa ra quyếtđịnh điều trị nội tiết bổ trợ: (1) lựa chọn loại thuốc nào khi bắt đầu điều trị nộitiết (dự định cho thời gian 5 năm) và (2) liệu có nên kéo dài liệu pháp nội tiếtsau 5 năm hay không, và nếu vì vậy, có nên tiếp tục cùng một loại thuốc hay

chuyển đổi Việc kéo dài liệu pháp nội tiết bổ trợ trên 5 năm đang trở thànhtiêu chuẩn chăm sóc cho một số bệnh nhân, mặc dù việc xác định những bệnhnhân có nguy cơ tái phát muộn vẫn đang được tiếp tục nghiên cứu.

Ở phụ nữ sau mãn kinh, AIs được ưu tiên hơn so với Tamoxifen vàđược sử dụng như liệu pháp đơn trị liệu hoặc liệu pháp tuần tự sauTamoxifen Trong một phân tích tổng hợp trên 9855 phụ nữ bị ung thư vú giaiđoạn đầu dương tính với ER, tỷ lệ tử vong do ung thư vú trong 10 năm thấphơn ở phụ nữ được điều trị AIs trong 5 năm so với phụ nữ được điều trịTamoxifen trong 5 năm (12,1% so với 14,2%, tương đối nguy cơ (RR) 0,85;KTC 95% 0,75–0,96) Sự khác biệt về lợi ích tử vong giữa AIs và Tamoxifen

là khiêm tốn so với sự khác biệt lớn hơn 9,2% về tỷ lệ tử vong do ung thư vútrong 15 năm giữa Tamoxifen và giả dược (RR 0,70; KTC 95% 0,64–0,75)

Do đó, Tamoxifen vẫn là một lựa chọn thay thế hợp lý khi AIs bị chống chỉđịnh hoặc không được dung nạp

Tamoxifen được sử dụng trong 10 năm so với 5 năm thường được sửdụng hơn do cải thiện khả năng sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ.Nhiều bằng chứng gần đây từ nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đãgiải quyết câu hỏi liệu việc kéo dài liệu pháp AIs thêm 5 năm nữa có làmgiảm nguy cơ tái phát ở những phụ nữ được điều trị bằng AIs trong 5 năm đầuđiều trị bổ trợ hay không Kết quả từ các thử nghiệm MA.17R, DATA vàNSABP B-42 đều cho thấy sự cải thiện về tỷ lệ sống còn không bệnh từ 2–4%

mà không có sự khác biệt về tỷ lệ sống còn toàn bộ Dựa trên các phân tíchtập hợp dưới nhóm, những phụ nữ có nguy cơ tái phát cao theo các đặc điểmbệnh học lâm sàng của họ thu được lợi ích lớn hơn những phụ nữ có nguy cơthấp Ở những phụ nữ được điều trị bằng AIs kéo dài, tăng nguy cơ tác dụngphụ do AIs gây ra, dẫn đến giảm khả năng tuân thủ Trong nghiên cứuMA.17R, tỷ lệ loãng xương tăng gần gấp đôi (11% so với 6%) và tỷ lệ gãy

xương tăng tuyệt đối 3,5%, mặc dù cứ 2 phụ nữ thì có khoảng 1 phụ nữ đượcđiều trị bằng Bisphosphonate Những phát hiện này phù hợp với một đánh giá

hệ thống gần đây trên 16.349 phụ nữ, chứng minh tỷ lệ gãy xương tăng lên (tỷ

số chênh lệch (OR) 1,34; KTC 95% 1,16–1,55%) với điều trị AI sau 5 năm(Goldvaser và cộng sự 2018) Do đó, việc sử dụng liệu pháp Ais sau 5 năm,chỉ được xem xét ở những phụ nữ mắc bệnh nguy cơ cao hoặc ở những ngườicó độc tính tối thiểu do Ais

Lựa chọn các phương pháp điều trị nội tiết tùy thuộc vào tình trạngmãn kinh và các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân Đối với bệnh nhân còn kinhnguyệt, có thể điều trị Tamoxifen đơn thuần hoặc kết hợp với cắt hoặc dùngthuốc ức chế buồng trứng Nghiên cứu TEXT (Tamoxifen and ExemestaneTrial) kết luận Exemestane đem lại hiệu quả cao hơn Tamoxifen khi phối hợpvới cắt hoặc ức chế buồng trứng ở bệnh nhân UTV chưa mãn kinh có thụ thểnội tiết dương tính Tổng hợp kết quả nghiên cứu SOFT (Suppression ofOvarian Function Trial) và TEXT cho thấy việc kết hợp thêm cắt hoặc thuốc

ức chế buồng trứng không làm tăng thêm hiệu quả của Tamoxifen trên bệnhnhân UTV trong nhóm nghiên cứu nói chung, nhưng khi phân tích dưới nhómthì việc phối hợp đem lại hiệu quả cao hơn điều trị Tamoxifen đơn thuần ởnhững bệnh nhân có nguy cơ cao: có chỉ định hóa trị, bệnh nhân dưới 35 tuổi,bệnh nhân còn kinh nguyệt sau điều trị hoá trị Như vậy việc điều trị nội tiếttrên bệnh nhân còn kinh nguyệt tùy thuộc vào đặc điểm, mong muốn của mỗibệnh nhân Các bác sỹ cùng bệnh nhân bàn bạc để đưa ra phương án điều trịtối ưu trên từng người bệnh Đối với bệnh nhân đã mãn kinh, có thể điều trịnội tiết AIs (aromatase inhibitor) ngay từ đầu, Tamoxifen 2-3 năm sau đóchuyển sang AIs hoặc dùng Tamoxifen đơn thuần Thời gian điều trị nội tiếtbổ trợ có thể là 5 năm hoặc 10 năm tùy phác đồ điều trị nội tiết cụ thể, có thểđiều trị 10 năm Tamoxifen hoặc 5 năm Tamoxifen + 5 năm AIs Các bác sỹ

cân nhắc lợi ích, tác dụng phụ trên từng người bệnh để lựa chọn phác đồ điềutrị tối ưu Chỉ định hóa chất bổ trợ đối với khối u kích thước từ 1 cm trở lên,cân nhắc lựa chọn phác đồ hóa chất bổ trợ dựa trên các yếu tố nguy cơ (kíchthước u, di căn hạch, phân độ mô bệnh học, tình trạng thụ thể nội tiết, Her-2),tuổi, thể trạng, bệnh kèm theo và mong muốn của bệnh nhân Các trường hợpcó Her 2 dương tính có chỉ định kết hợp hóa chất với điều trị đích

đã chứng minh kết quả điều trị hiệu quả hơn khi sử dụng OFS đồng thời vớiTamoxifen hoặc ức chế aromatase Bằng chứng cho cách tiếp cận này đến từphân tích kết hợp của hai nhóm nghiên cứu ung thư vú quốc tế quan trọng(IBCSG) đã khởi xướng các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giai đoạnIII (RCTs), SOFT(In the Suppression of Ovarian Function Trial) và TEXT(The Tamoxifen and Exemestane Trial)(Regan và cộng sự 2013) Trongnhững thử nghiệm này, khoảng 6000 phụ nữ tiền mãn kinh được chọn ngẫunhiên trong 5 năm đơn trị liệu Tamoxifen hoặc OFS đồng thời với Tamoxifenhoặc AI (Exemestane) trong SOFT và OFS với Tamoxifen hoặc AI

Các chất ức chế aromatase (AIs) là một thành phần quan trọng trongquá trình điều trị ung thư vú dương tính với thụ thể hormone (HR+) Trongkhi việc bổ sung liệu pháp AIs đã cải thiện kết quả liên quan đến ung thư

trong việc quản lý (HR +) ung thư vú, AIs có liên quan đến các tác dụng phụ

về cơ xương được gọi là hội chứng cơ xương liên quan đến chất ức chếaromatase hạn chế khả năng dung nạp và sử dụng Chất ức chế aromatase chủyếu bao gồm tình trạng mất xương và đau khớp liên quan đến AIs ảnh hưởngđến một nửa số phụ nữ điều trị bằng AIs và tác động bất lợi đến chất lượng

1.2 Mật độ xương, loãng xương và các yếu tố nguy cơ loãng xương

1.2.1 Khái niệm mật độ xương

Mô xương có cấu trúc gồm 2 thành phần cơ bản là tế bào xương và chấtnền xương Mô xương bao gồm xương đặc (chiếm 80%) và xương xốp(chiếm 20%) Mật độ xương là mật độ chất khoáng trong mô xương tính trên

1.2.2 Chu trình chu chuyển xương

₋ Chu chuyển xương là một chu trình xảy ra liên tục, bao gồm 2 quátrình hủy xương và tái tạo xương giúp xương luôn đổi mới Chu chuyển bao

+ Nghỉ ngơi - Hủy xương (các tế bào hủy xương được hoạt hóa)

+ Hoàn tất hủy xương (tạo thành những hốc mất xương)

+ Tạo xương (các tế bào tạo xương được hoạt hóa)

+ Hoàn tất tạo xương (Tạo xương mới, lấp đầy các hốc xương bị hủy,khoáng hóa mô xương)

Chu chuyển xương được một hệ thống sinh học kiểm soát: các tế bàoxương, các hormones (PTH, vitamine D, các steroids ), các cytokines và cácyếu tố tăng trưởng

₋ Sự tạo xương hay quá trình xây dựng: đây là quá trình hoàn chỉnhkhối xương, xảy ra ở trẻ em, lúc này quá trình tạo xương mạnh hơn quá trình

hủy xương, tập trung ở vị trí gần đầu xương, làm cho xương thay đổi kíchthước và tăng trưởng.

₋ Quá trình tái tạo: với tốc độ từ 2 - 10% xương hàng năm, quá trìnhnày xảy ra ở người lớn, để sửa chữa các tổn thương và tái tạo xương

+ Quá trình tạo xương tương đương với quá trình hủy xương

+ Xảy ra ở các vị trí xương bị hủy để lấp đầy các hốc xương bị hủy.+ Xương được sửa chữa nhưng không thay đổi kích thước, không tăngtrưởng

₋ Ở người lớn tuổi

+ Quá trình tạo xương không theo kịp tốc độ của quá trình hủy xương.

+ Hậu quả là các vị trí xương bị hủy không được lấp đầy tạo nên cácđiểm xương yếu và gãy nhỏ (microfracture) trong cấu trúc của xương xốp

+ Xương tuy ít thay đổi kích thước nhưng thay đổi vi cấu trúc

+ Sự thay đổi ngày càng rõ rệt, nặng dần theo tuổi và liên quan tớinhiều yếu tố sinh lý và bệnh lý của người lớn tuổi

1.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa của xương:

Estrogen và testosterone là hai hocmon đóng vai trò quan trọng tronggiai đoạn tạo xương Tác động của estrogen đến xương là thông qua thụ thểestrogen Ảnh hưởng của estrogen đến quá trình tái mô hình là làm giảmlượng tế bào và hoạt động của tế bào hủy xương Estrogen còn tác động đến

sự phát sinh và hình thành các enzyme và protein qua những cơ chế phức tạpliên quan đến các hormone khác Tính trung bình, phụ nữ mất khoảng 50%xương xốp và 35% xương đặc trong quãng đời Nhưng nguyên nhân mấtxương cụ thể do thiếu estrogen, do các yếu tố liên quan đến sự lão hóa haycác yếu tố môi trường là bao nhiêu phần trăm thì chưa được xác định Tuynhiên có ước tính cho rằng khoảng 25% xương xốp và 15% xương đặc bị mất

là do suy giảm estrogen Estrogen tác động đến các tế bào tạo xương và tế bào

hủy xương để ức chế sự phân hủy xương trong mọi giai đoạn trong quá trìnhtái mô hình xương Ngay thời điểm hay sau thời kỳ mãn kinh, estrogen bị suygiảm, và hệ quả là mật độ xương cũng bị suy giảm nhanh chóng, nhất là 5

Testosterone kích thích sự tăng trưởng của cơ, và tác động tích cực đếnquá trình tạo xương Testosterone còn sản sinh ra estrogen trong quá trình tác

testosterone không những đóng vai trò quan trọng trong sức khỏe xương ởnam giới mà còn ở nữ giới Ngược lại, estrogen cũng có vai trò tăng trưởngmật độ xương ở nam giới

1.2.4 Phương pháp chẩn đoán loãng xương

Phương pháp đo mật độ xương (DXA) hiện nay được xem tiêu chuẩnvàng để đo lường MĐX DXA có nhiều ưu điểm so với các phương phápkhác như độ chính xác cao, sai số đo lường thấp, thời gian đo lường ngắn, chiphí tương đối rẻ, độ bức xạ rất thấp,… Nhưng DXA cũng có vài hạn chế nhấtđịnh, như chúng không đo được mật độ xương trên một thể tích, và nếu bệnhnhân mắc các chứng như chồi xương thì các đo lường MĐX không chính xác

Phương pháp đo mật độ xương DXA cung cấp ước tính - tức là mật độchất khoáng trên mỗi diện tích (tính bằng cm vuông) Cụ thể hơn, máy DXAước tính khối lượng chất khoáng, tính diện tích mà khối chất khoáng đo đượcđó và lấy khối lượng chất khoáng chia cho diện tích Vì thế đơn vị đo lườngMĐX đo bằng máy DXA là mg/cm²…

Chẩn đoán loãng xương bằng chỉ số T:

Cơ bản của các tiêu chuẩn chẩn đoán loãng xương là so sánh MĐX hiệntại với MĐX lúc tuổi 20-30 (còn gọi là MĐX tối đa) Kết quả của so sánh này

là chỉ số T (còn gọi là T- score) Chỉ số T trong thực tế là số lệch chuẩn (SD

hay standard deviation) của MĐX hiện tại so với MĐX tối đa ở tuổi 20-30.MĐX tối đa phải được ước tính từ một quần thể mang tính đại diện cao chomột sắc dân (bởi vì MĐX khác biệt giữa các sắc dân) Chỉ số T có thể ướctính theo công thức sau đây:

T=iMDX−mMDX SDTrong đó, iMĐX là mật độ xương của đối tượng i, mMĐX là mật độxương trung bình của quần thể trong độ tuổi 20-30 (còn gọi là peak bonemineral density), và SD là độ lệch chuẩn của mật độ xương trung bình củaquần thể trong độ tuổi 20-30

Tổ chức y tế thế giới tổ chức một hội nghị về vấn đề này và các chuyêngia đề nghị các tiêu chuẩn chẩn đoán loãng xương như sau

là Z- score) Khác với chỉ số T (so sánh MĐX hiện tại với MĐX tối đa ở tuổi20-30), chỉ số Z so sánh MĐX hiện tại với MĐX của những người cùng tuổitrong một quần thể, và đơn vị so sánh vẫn là độ lệch chuẩn SD Nói cáchkhác, chỉ số Z được định nghĩa như sau:

Z= iMDX−tMDX SDTrong đó, iMDX là mật độ xương của đối tượng i, tMDX là mật độxương trung bình của quần thể có cùng độ tuổi với đối tượng, và SD là độ

lệch chuẩn của mật độ xương trung bình của quần thể có cùng độ tuổi với đốitượng.

Nếu chỉ số Z là -2 hay thấp hơn, đó là dấu hiệu cho thấy đối tượng cóMĐX thấp hơn (2SD) so với những người cùng độ tuổi, và cần phải xem xétthêm Ngoài ra, chỉ số Z còn sử dụng ở trẻ em để đánh giá tăng trưởng củaxương trong thời kỳ dậy thì

1.3 Ung thư vú và mất xương

Liệu pháp điều trị vú ung thư có thể ức chế buồng trứng sớm và do đótăng nguy cơ loãng xương và gãy xương

1.3.1 Ức chế buồng trứng bằng chất đồng vận GnRH:

Chất đồng vận GnRH là một nhóm hợp chất (bao gồm Goserelin,Nafarelin, Triptorelin và Leuprolide) có tác dụng kích thích các thụ thể GnRHở thùy trước tuyến yên Việc dùng GnRH đồng vận liên tục sẽ gây ra hiệntượng nội hoá các thụ thể của GnRH tại tuyến yên, dẫn đến việc giải mẫn cảmkéo dài của tuyến yên với GnRH Tuyến yên bị giải mẫn cảm không còn khảnăng phóng thích FSH, dẫn đến hệ quả là không còn gây ra được phát triểnnang noãn tại buồng trứng do đó triệt tiêu nguồn estrogen nội sinh Các thuốcnày được sử dụng điều trị bệnh lý: lạc nội mạc tử cung, u xơ tử cung, và điềuhòa buồng trứng trước khi kích thích rụng trứng Trong chuyên ngành ungthư, chúng được điều trị: ung thư tuyến tiền liệt và ung thư vú ở phụ nữ tiềnmãn kinh

Hầu hết các thông tin liên quan đến tác dụng của GnRH đồng vận lênkhung xương được rút ra từ các nghiên cứu ở phụ nữ tiền mãn kinh mắc cácbệnh lành tính Ở đây, bệnh nhân được điều trị có trạng thái giống như mãnkinh, với các triệu chứng rối loạn khí sắc điển hình và sự gia tăng nhanhchóng chu chuyển xương dẫn đến giảm khối lượng xương Hầu hết các

nghiên cứu cho thấy trong 6 tháng đầu điều trị, mật độ xương cột sống thắtlưng mất khoảng 4–5% Tuy nhiên ở nhóm bệnh lành tính, điều trị GnRH,điều trị được giới hạn một vài tháng nên không có kết quả nghiên cứu thôngtin về mất xương lâu dài và tỷ lệ gãy xương Khi ngừng điều trị, có sự phụchồi chức năng buồng trứng và phục hồi phần lớn xương bị mất Một số liệupháp đã được được chứng minh là làm giảm sự mất xương liên quan đến chấtđồng vận GnRH ở phụ nữ tiền mãn kinh Chúng bao gồm estrogen thay thế:Tibolone, Raloxifene, Etidronate và axit Zoledronic.

Theo nghiên cứu ZEBRA (The Zoladex Early Breast Cancer ReseachAssociation), trong số 1640 phụ nữ nhận Goserelin điều trị ở bệnh nhân ungthư vú giai đoạn sớm, mật độ xương được đo ở 53 phụ nữ được điều trị vớiGoserelin và so sánh với 43 phụ nữ được điều trị theo hoá trị tiêu chuẩn bằngCyclophosphamide, Methotrexate, và Fluorouracil (CMF) Vào cuối năm đầutiên, nhóm được điều trị bằng Goserelin giảm 8,2% mật độ xương từ cột sốngthắt lưng và 4,5% từ cổ xương đùi Giảm mật độ xương cột sống thắt lưngliên quan đến goserelin lớn hơn đáng kể so với nhóm được điều trị với hóa trịliệu (4,5%), nhưng tỷ lệ mất xương đùi là như nhau trong hai nhóm điều trị.Sau 2 năm, sự mất xương nhiều hơn đáng kể ở nhóm Goserelin ở cả hai địađiểm đo lường so với nhóm đang hóa trị (cột sống: –10,5% so với –6,5%; cổxương đùi: –6,4% so với –4,5%) Sau năm thứ hai điều trị, Goserelin đã bịdừng, theo yêu cầu của phác đồ Kinh nguyệt trở lại trong 72,7% người nhậnGoserelin khi ngừng điều trị, và điều này có liên quan đến việc phục hồi mộtphần mật độ xương sau 3 năm, trong khi vô kinh là vĩnh viễn trong phần lớn ởnhóm hoá trị (76,5% bệnh nhân sau 3 năm) Kết quả là, không có sự khác biệtđáng kể về MĐX giữa nhóm điều trị Goserelin và những người được hóa trịtại thời điểm đánh giá 3 năm (cột sống: –6,2% so với –7,2%; cổ xương đùi: –3,1% so với –4,6%)

Trong một thử nghiệm nhỏ, ngẫu nhiên, có đối chứng, kết quả mật độxương được đánh giá ở 13 bệnh nhân được điều trị bằng Goserelin đơn độc,

và so với 14 bệnh nhân dùng Goserelin kết hợp với Tamoxifen, 18 bệnh nhânchỉ dùng Tamoxifen, và 21 bệnh nhân không nhận được bất kỳ liệu pháp nộitiết nào Khi kết thúc thời gian điều trị 2 năm, nhóm điều trị Goserelin đã mất5% tổng mật độ xương cơ thể so với 0,3% trong nhóm không được điều trị

được điều trị bằng Goserelin cộng với Tamoxifen bị mất xương 1,4% Sau khingừng sử dụng Goserelin, có 1,5% phục hồi khối lượng xương 1 năm sau khikết thúc điều trị

Gần đây hơn, một nghiên cứu lớn hơn điều tra sự kết hợp Goserelin vàTamoxifen cho thấy sự mất xương nhanh chóng trong năm đầu, tiếp tục mấtvới tốc độ chậm hơn trong năm 2 và năm 3, ước tính mất 11,6% mật độxương cột sống thắt lưng sau 3 năm điều trị So sánh với tỷ lệ mất xương sau

3 năm, nếu được điều trị Goserelin được kết hợp với chất ức chế aromataseAnastrozole là 17.3% Mất xương ở cả hai nhóm này đã được ngăn chặn bằngviệc phối hợp điều trị với axit Zoledronic, liều ban đầu được đưa là 8 mgbằng cách truyền tĩnh mạch mỗi 6 tháng, nhưng ở những nghiên cứu trước đóliều dùng là 4 mg mỗi 6 tháng Mật độ xương có thay đổi nhưng ít rõ rệt ởxương đùi Sự hồi phục được thấy khi ngừng sử dụng Goserelin và điều trị

Không có nghiên cứu nào trong số những nghiên cứu này có quy mô đủlớn hoặc được theo dõi một cách đầy đủ để cho phép bất kỳ đánh giá về tỷ lệgãy xương trong hoặc sau liệu pháp GnRH Hơn nữa, phương pháp điều trịnày chủ yếu nhằm vào phụ nữ tiền mãn kinh có khả năng bắt đầu với nguy cơgãy xương tuyệt đối thấp Tuy nhiên, so sánh với những phát hiện ở nhữngngười đàn ông lớn tuổi được điều trị với chất đồng vận GnRH cho bệnh ung

thư tuyến tiền liệt, thay đổi mật độ xương chỉ ra rằng gãy xương tuyệt đối gia

1.3.2 Ức chế buồng trứng do hóa trị liệu

Hóa trị gây độc tế bào được sử dụng trong điều trị ung thư vú có thểdẫn đến vô kinh tạm thời, đặc biệt là ở những phụ nữ tiền mãn kinh gây tổnthương buồng trứng không thể phục hồi, dẫn đến suy buồng trứng sớm Mặcdù có không có định nghĩa thống nhất về suy buồng trứng do hóa trị liệunhưng vô kinh không hồi phục kéo dài trong vài tháng (6–12 tháng) sau hóa

Một số nghiên cứu xác định ảnh hưởng của thời kỳ mãn kinh sớm liênquan đến hóa trị liệu ung thư vú Tuy nhiên, trong bệnh Hodgkin và ung thưhạch, nghiên cứu đã chứng minh rằng mãn kinh sớm có liên quan đến giảmmật độ xương, đặc biệt là ở những người không nhận được liệu pháp nội tiếtmãn kinh (MHT)

Trong ung thư vú, những thay đổi mật độ xương kết quả từ mãn kinh

do hóa trị liệu cũng tương tự như gặp trong các bệnh lý khác Trong mộtnghiên cứu thuần tập gồm 27 phụ nữ với ung thư vú giai đoạn đầu đã đượchóa trị bổ trợ tại ít nhất 2 năm trước đó, 11 người bị vô kinh

Sự mất xương nhanh chóng và đáng kể đã được chứng minh ở phụ nữung thư vú được điều trị bổ trợ bằng hoá trị Trong một nghiên cứu thuần tậptiền cứu để xác định mức cơ bản các yếu tố dự báo suy buồng trứng ở phụ nữtiền mãn kinh ban đầu với bệnh ung thư vú, 35 trong số 49 bệnh nhân được

Một số nghiên cứu đã xem xét tác động của thời kỳ mãn kinh sớm dohóa trị liệu có thể được loại bỏ như thế nào, mặc dù các Bisphosphonat được

cho là có vai trò nhất định Saarto và cộng sự báo cáo trên 113 phụ nữ tiềnmãn kinh trước khi hóa trị Trong số này, 38% trở nên vô kinh trong năm đầutiên, 36% kinh nguyệt không đều và chỉ 22% kinh nguyệt bình thường Vôkinh tăng dần theo tuổi Trong thử nghiệm này có tổng cộng 148 bệnh nhânđược chọn ngẫu nhiên để nhận Clodronate uống hoặc giả dược (mặc dùphương pháp ngẫu nhiên thiếu rõ ràng và kết quả là với số lượng không bằngnhau), nhưng sau 2 năm theo dõi, sự mất xương giảm ở nhóm dùngBisphosphonate Clodronate: cột sống thắt lưng (giả dược: –5,9%, clodronate:–2,2%; p = 0,005) và cổ xương đùi (giả dược: –2,0%, clodronate: + 0,9%; p =0,017) Những phụ nữ vô kinh giảm mật độ xương ở cả hai nhóm điều trị,nhưng mất xương ít hơn đáng kể ở nhóm nhận được Clodronate (cột sống thắtlưng: 9,5% so với 5,9%; cổ xương đùi: 4,6% so với 0,4%).

Một thử nghiệm đối chứng, ngẫu nhiên nhỏ nhưng được tiến hành tốtđược thực hiện ở 53 phụ nữ mãn kinh giả tạo và tuổi trung bình là 47 tuổi đãđánh giá tác động của phác đồ không tiêu chuẩn của Risedronate, 30 mg /ngày trong 2 tuần 3 tháng một lần Trong số 53 phụ nữ, 36 người đã đượcđiều trị trước với Tamoxifen Mật độ xương được duy trì ở xương cột sốngthắt lưng và hông ở những phụ nữ được điều trị bằng Risedronate, trong khiđó nhóm giả dược mật độ xương bị mất đáng kể Tại thời điểm 2 năm, trungbình sự khác biệt giữa hai nhóm điều trị là 2,5% ở cột sống thắt lưng và 2,6%ở cổ xương đùi Tỷ lệ tái hấp thu và hình thành xương giảm trong nhómRisedronate so với nhóm giả dược BMD giảm trong năm thứ ba theo dõi, khi

Một phân tích thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng kéo dài 12 tháng,

đã được tiến hành ở 87 phụ nữ bị ung thư vú đã trải qua thời kỳ mãn kinh sớmhơn trung bình từ 3,2 đến 3,4 năm Trong phân tích này, Risedronate 35 mghàng tuần có liên quan đến tăng BMD ở cột sống thắt lưng (+ 1,2%) và toàn

bộ hông (+ 1,3%), so với mất xương trung bình ở nhóm dùng giả dược (cộtsống thắt lưng: –0,9%; toàn bộ xương hông: –0,8%), sự khác biệt giữa hainhóm là đáng kể (p <0,01) Hơn nữa, các chất đánh dấu xương (N-telopeptidetrong nước tiểu của collagen loại 1 (NTX) và procollagen loại 1 N-propeptidetrong huyết thanh (P1NP) đã giảm đáng kể trong điều trị bằng Risedronate

1.3.3 Ức chế buồng trứng do phẫu thuật cắt buồng trứng

Cắt buồng trứng trước khi mãn kinh

Ở phụ nữ tiền mãn kinh, ảnh hưởng của việc cắt bỏ buồng trứng lênmật độ xương đã được chứng minh trong hai nghiên cứu hồi cứu Đầu tiên làmột nghiên cứu bệnh chứng trên 146 bệnh nhân với giá trị trung bình tuổi cắt

bỏ buồng trứng là 25 tuổi, nguy cơ gãy xương tăng gấp đôi khi so sánh vớinhóm chứng phù hợp với tuổi Cụ thể là tăng nguy cơ gãy xương hông hoặc

Ở nghiên cứu thứ hai, mô tả một nhóm thuần tập gồm 463 bệnh nhânvới độ tuổi trung bình là 43,8 tuổi, đã tăng lên đáng kể nguy cơ phát gãyxương đốt sống (tiêu chuẩn hóa tỷ lệ bệnh tật (RR 1,9; KTC 95% 1,3–2,8)hoặc gãy xương cẳng tay (RR 1,4; KTC 95% 1,0–2,0) Không có nguy cơ giatăng về gãy xương hông Tuy nhiên, yếu tố gây nhiễu là 60% phụ nữ đã sửdụng liệu pháp nội tiết mãn kinh (MHT) vào một thời điểm nào đó, với 80%làm như vậy trong lần đầu tiên năm sau phẫu thuật cắt bỏ vòi trứng Phụ nữ

Ảnh hưởng của MHT đối với hệ xương ở những người đã trải qua cắt

bỏ buồng trứng

Một trăm phụ nữ đã tham gia một thử nghiệm có đối chứng về liệupháp estrogen để ngăn ngừa mất xương sau phẫu thuật cắt bỏ buồng trứng vớithời gian theo dõi trung bình trong 9 năm Chiều cao giảm đáng kể xảy ra

trong nhóm được điều trị bằng giả dược, nhưng không ở nhóm được điều trịbằng Mestranol (trung bình 23 x 3 µg / ngày) Do đó, điều trị bằng estrogenngăn ngừa sự mất xương ở trung tâm, cũng như ngoại vi, và giảm tỷ lệ chèn

ép đốt sống

Những nghiên cứu này đã chỉ ra rằng, sau khi cắt buồng trứng, mật độxương giảm tới 10% ở 3 năm sau đó Tuy nhiên, trong bối cảnh ung thư vú,MHT không được khuyến khích để bảo vệ xương do tác dụng phụ MHT đối

1.3.4 Phương pháp điều trị ung thư vú bổ trợ liên quan đến mất xương 1.3.4.1.Tamoxifen

Năm 1971, nghiên cứu lâm sàng đầu tiên sử dụng Tamoxifen điều trịung thư vú trên phụ nữ đã mãn kinh được tiến hành Kể từ đó, thuốcTamoxifen đã đánh dấu một mốc mới trong điều trị nội tiết bệnh ung thư vú,trở thành tiêu chuẩn vàng cho bệnh nhân ung thư vú đã mãn kinh và chưa

Tamoxifen là một chất kháng estrogen không steroid, ức chế tác dụngcủa estrogen nội sinh bằng cách gắn với thụ thể estrogen Tuy nhiên,Tamoxifen có thể trở thành chất đồng vận và đối vận ở các mô khác nhau Ởbệnh nhân ung thư vú, tại khối u Tamoxifen tác động chủ yếu như một chấtkháng estrogen, ngăn chặn estrogen gắn kết vào thụ thể Đối với xương,Tamoxifen có tác dụng khác biệt ở phụ nữ tiền mãn kinh và mãn kinh Ở phụ

nữ tiền mãn kinh với nồng độ cao của estrogen từ buồng trứng, Tamoxifenchủ yếu có tác dụng kháng estrogen gây giảm mật độ xương trong 1-2 nămđầu tiên điều trị Tuy nhiên, sự giảm này chỉ là khoảng 1–2% và không kéodài quá 5 năm dùng Tamoxifen liệu pháp Ở phụ nữ sau mãn kinh, Tamoxifenđược biết là làm tăng mật độ xương cột sống, hông, nhưng không tăng mật độ

thấy Tamoxifen không ảnh hưởng quá nhiều đến loãng xương ở nhóm tiền

Tóm lại, giảm mật độ xương do Tamoxifen ở phụ nữ tiền mãn kinhkhông có triệu chứng lâm sàng cần dùng thuốc bảo vệ xương và Tamoxifenbảo vệ chống lại sự mất xương ở phụ nữ mãn kinh Tuy nhiên, nếu ức chếbuồng trứng bằng chất đồng vận GnRH, tác dụng đồng vận estrogen củaTamoxifen không đủ để chống lại sự mất xương nhanh chóng

1.3.4.2.Chất ức chế Aromatase

Các thuốc ức chế Aromatase (AIs) với tác dụng ức chế hoạt động củamen aromatase, loại men giúp chuyển các androgen tiết ra ở tuyến thượngthận thành các estrogen là estrone và estradiol Thuốc không có tác động tớisản xuất estrogen tại buồng trứng ở phụ nữ chưa mãn kinh Vì vậy, thuốc chỉđược chỉ định ở phụ nữ mà chức năng buồng trứng đã ngừng hoạt động chếtiết estrogen Các thuốc AI hiện tại đang được sử dụng bao gồm Anastrozole,Letrozole và Exemestane Trong số các thuốc này, hai thuốc đầu thuộc loạikhông steroid, riêng Exemestane thuộc loại steroid Với cơ chế tác dụng trênmen aromatase khác một chút so với các thuốc loại không steroid,

Chất ức chế Aromatase là chất ức chế mạnh sản xuất estrogen, ngănchặn nồng độ estradiol tuần hoàn xuống gần như mức không thể phát hiện Cóthể vì không có tác dụng đồng vận, ức chế aromatase là phương pháp điều trịhiệu quả hơn Tamoxifen Chất ức chế aromatase ức chế enzym aromatase lênđến 96–99% Vì thế, tác dụng phụ không mong muốn của thuốc ức chếaromatase là loãng xương và làm tăng nguy cơ gãy xương

Theo nghiên cứu thử nghiệm ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or

in Combination) cho thấy sự bất lợi Anastrozole, so với tamoxifen là tác dụngtrên hệ cơ xương Trong nhóm điều trị Anastrozole, có nhiều tác dụng phụ về

cơ xương và gãy xương, ảnh hưởng nhiều nhất lên gãy xương cột sống và gãyxương hông và cổ tay Tỷ lệ tất cả các ca gãy xương trong bản cập nhật năm

2007 là 12% trong nhóm Anastrozole và 7,7% trong nhóm Tamoxifen (p

<0,0001)

1.3 Nghiên cứu liệu pháp nội tiết trong điều trị UTV và sức khỏe của xương ở Việt Nam và thế giới:

1.3.1 Tại Việt Nam: hiện tại chúng tôi vẫn chưa tìm thấy đề tài khảo tỷ lệ

loãng xương ở bệnh nhân ung thư vú điều trị nội tiết được công bố tại ViệtNam

1.3.2 Trên thế giới:

Ở phụ nữ sau mãn kinh, nơi nồng độ estradiol nội sinh thấp, Tamoxifenhoạt động như một chất chủ vận một phần trong xương, ngăn ngừa mất xương

và giảm nguy cơ gãy xương Trong một nghiên cứu nhỏ trên 140 phụ nữ saumãn kinh, Tamoxifen làm tăng một cách khiêm tốn mật độ khoáng xương(BMD) cột sống thắt lưng hàng năm lên 0,6% so với mức giảm 1,0% ở nhóm

gia, 13.388 phụ nữ có nguy cơ cao phát triển ung thư vú được chọn ngẫunhiên trong 5 năm dùng Tamoxifen 20 mg mỗi ngày hoặc giả dược Sau thờigian theo dõi 7 năm, những phụ nữ được điều trị bằng Tamoxifen trong 5 năm

đã giảm 32% số ca gãy xương do loãng xương so với giả dược (RR 0,68;KTC 95% 0,51–0,92) Điều này trái ngược với kết quả của một phân tích tổnghợp gần đây báo cáo nguy cơ gãy xương tương tự ở phụ nữ bị ung thư vúđược điều trị và không được điều trị bằng Tamoxifen (tỷ lệ nguy cơ gộp 0,95;

mật độ xương được đo bằng DXA bao gồm: chỉ số xương xốp trabecular

(TBS) và mật độ xương cột sống thắt lưng và mật độ xương đùi ở nhữngngười bệnh sử dụng liệu pháp hormone bao gồm điều trị Tamoxifen ở phụ nữbị ung thư vú Nghiên cứu này khảo sát 119 phụ nữ bị ung thư vú đã trải quaphẫu thuật bảo tồn vú hoặc phẫu thuật cắt bỏ vú, sau đó điều trị Tamoxifencho phụ nữ sau mãn kinh (n = 52,9%) hoặc bằng liệu pháp kết hợp Tamoxifenkết hợp với chất tương tự GnRH cho phụ nữ tiền mãn kinh (n = 47,1%) từtháng 12 năm 2013 đến tháng 12 năm 2017 Trong đó thời gian theo dõi trungbình là 13 tháng So sánh kết quả DXA đầu tiên và theo dõi, BMD ở cột sống

thắt lưng đã giảm đáng kể ở cả Tamoxifen (P  <0,001, chênh lệch trung bình:

- 0,06) và Tamoxifen + GnRH ( P  <0,001, chênh lệch trung bình: - 0,09) Giá trị BMD của cổ xương đùi ( P  = 0,0011, chênh lệch trung bình: - 0,01) và tổng xương đùi ( P  <0,001, chênh lệch trung bình: - 0,03) thay đổi có ý nghĩa

giữa DXA ban đầu và theo dõi ở nhóm Tamoxifen + GnRH Ở nhóm

Tamoxifen, sự thay đổi đáng kể xảy ra ở BMD ở toàn bộ xương đùi ( P

<0,001, chênh lệch trung bình: - 0,030) chứ không phải BMD của cổ xương

đùi ( P  = 0,095, chênh lệch trung bình: - 0,007) Về chỉ số xương xốp (TBS) , không có thay đổi đáng kể nào được tìm thấy trong nhóm Tamoxifen ( P  =

0,574, chênh lệch trung bình: - 0,004), trong khi có sự giảm đáng kể về TBS ở

nhóm Tamoxifen + GnRH ( P <0,001, khác biệt trung bình: - 0,02) nhóm

trong thời gian theo dõi TBS nhạy cảm hơn trong việc phản ánh những thayđổi vi kiến trúc xương của chất chủ vận Tamoxifen hoặc GnRH ở bệnh nhânung thư vú hơn là BMD Phát hiện này chứng minh rằng TBS có thể là mộtthông số hữu ích để phát hiện những thay đổi vi kiến trúc xương trong cácứng dụng lâm sàng

trên phụ nữ được chẩn đoán ung thư vú từ năm 2006 đến năm 2015 Các bệnhnhân được điều trị bằng thuốc ức chế Tamoxifen hoặc Aromatase (với cỡ mẫu

n = 36 472) trong đó các trường hợp này được phân tầng theo nguy cơ gãyxương thấp hoặc cao Ở phụ nữ sau mãn kinh, nguy cơ gãy xương ở nhữngngười dùng chất ức chế aromatase cho thấy HR (tỷ số nguy cơ) 1,40 (KTC95%:1,05 - 1,87), so với Tamoxifen Quan sát bệnh nhân dùng thuốc ức chếaromatase có nguy cơ gãy xương cao, bệnh nhân được điều trị bằngbisphosphonate có HR 0,73 (KTC 95% 0,51 - 1,04) so với không điềutrị Tóm lại là, nguy cơ gãy xương ở phụ nữ sau mãn kinh khi điều trị bằngthuốc ức chế aromatase, trong điều kiện thực tế, là lớn hơn 40% so vớiTamoxifen, chứng thực kết quả thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng trướcđó Ở những bệnh nhân có nguy cơ cao, những người sử dụng bisphosphonatecó tỷ lệ gãy xương cao hơn so với thuốc ức chế aromatase Nên theo dõi nguy

cơ gãy xương và các yếu tố nguy cơ liên quan ở bệnh nhân dùng thuốc ức chếmen aromatase

phụ nữ sống sót sau ung thư vú được tuyển dụng từ quỹ chăm sóc sức khỏe

"Leumit", những người được chẩn đoán mắc bệnh ung thư vú xâm lấn không

di căn nguyên phát từ năm 2002 đến năm 2012 Một nhóm con ngẫu nhiên20% được lấy mẫu ban đầu và tất cả các trường hợp loãng xương đã được xácđịnh Tỷ lệ nguy cơ đã điều chỉnh (HR) với khoảng tin cậy (CI) 95% đượcước tính bằng các mô hình nguy cơ theo tỷ lệ Cox có trọng số Trong số 1692người sống sót sau ung thư vú, 312 người bị loãng xương trong thời gian theodõi trung bình 5 năm Tỷ lệ tích lũy thô của loãng xương tính đến tử vong nhưmột nguy cơ cạnh tranh là 25,7% (KTC 95%, 21,9-29,5%) Trong các phântích đa biến, loãng xương có liên quan tích cực với việc điều trị tuần tự chất

ức chế aromatase (AIs) sau Tamoxifen (HR, 3,14; 95% CI, 1,44-6,88; P =0,004), nhưng loãng xương rõ ràng hơn với việc sử dụng AIs như đơn trị liệu(HR, 5,53; KTC 95%, 1,46-20,88; P = 0,12) Trong phân tích phân nhóm theo

tình trạng mãn kinh, Tamoxifen dường như không mang lại tác dụng bảo vệsức khỏe xương ở bệnh nhân sau mãn kinh Việc tuân thủ các khuyến nghịsàng lọc ở phụ nữ sau mãn kinh được điều trị bằng AIs là chưa tối ưu.Việcgiảm mật độ xương tự nhiên liên quan đến tuổi tác càng trở nên trầm trọnghơn khi điều trị ung thư vú bằng AIs Nghiên cứu trong tương lai nên tậptrung vào việc điều tra sàng lọc, các vấn đề liên quan đến tuân thủ và cácchiến lược hiệu quả để thực hiện phù hợp với các tiêu chuẩn đã thống nhất.

1.4 Giới thiệu địa điểm nghiên cứu

Bệnh viện Quân Y 175 trực thuộc Bộ Quốc phòng Việt Nam là bệnhviện tuyến cuối của quân đội ở khu vực phía nam, có nhiệm vụ khám chữabệnh cho cán bộ trong quân đội, cán bộ Đảng - Nhà nước, và các đối tượngkhác Làm tròn nhiệm vụ của bộ quốc phòng và nhân dân Việt Nam giao phó,Bệnh viện Quân y 175 không chỉ là đơn vị y tế chuyên sâu giữ gìn sức khoẻcho các chiến sĩ bảo vệ biển đảo Tổ Quốc mà còn là bệnh viện đa khoa dànhcho nhân dân Miền Nam Việt Nam

Hình 1.2: Bệnh viện Quân Y 175

Trung tâm Ung bướu Bệnh viện Quân Y 175 là cơ sở uy tín khu vựcphía nam trong lĩnh vực ung bướu, hóa - xạ trị, với đội ngũ bác sĩ quân y cóchuyên môn cao, trang thiết bị hỗ trợ hiện đại và chất lượng đã được khẳngđịnh Sự hợp tác giữ hai đơn vị trong hội chẩn chuyên môn và hỗ trợ điều trịhứa hẹn mang lại tín hiệu tích cực cho người bệnh ung thư.

Hiện tại đơn vị đang theo dõi điều trị cho hơn 150 người bệnh đượcchẩn đoán ung thư vú Với cỡ mẫu 100 người bệnh mắc ung thư vú đang điềutrị nội tiết là hoàn toàn khả thi trong quá trình thu thập số liệu tại Bệnh viện

CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Thiết kế nghiên cứu:

Thiết kế nghiên cứu cắt ngang

2.2 Đối tượng nghiên cứu:

2.2.1 Dân số mục tiêu:

Phụ nữ ung thư vú giai đoạn sớm đang điều trị nội tiết khám bệnh

2.2.2 Dân số nghiên cứu:

Phụ nữ ung thư vú giai đoạn sớm đang điều trị nội tiết khám bệnh tạiphòng khám ngoại trú trung tâm Ung bướu Bệnh viện Quân Y 175

2.2.2 Dân số chọn mẫu:

Phụ nữ ung thư vú đang điều trị nội tiết đến khám bệnh tại phòng khámngoại trú trung tâm Ung bướu Bệnh viện Quân Y 175, thỏa tiêu chí chọn mẫu,trong thời gian nghiên cứu từ tháng 01/12/2021 đến 30/05/2022