TỔNG QUAN
Sinh lý sinh dục nữ
Chu kỳ buồng trứng là quá trình gồm các thay đổi của noãn trong buồng trứng, dẫn đến phóng noãn và hình thành hoàng thể, diễn ra theo chu kỳ và được kiểm soát bởi trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng Trong mỗi chu kỳ, chỉ có một noãn thứ cấp duy nhất được chọn lựa để phát triển vượt trội và gây ra phóng noãn Phóng noãn là quá trình giải phóng một noãn có khả năng thụ tinh từ nang noãn, đóng vai trò quan trọng trong quá trình sinh sản.
Vào ngày thứ 14 của chu kỳ kinh, nang noãn đạt được kích thước tối đa khoảng 20-
Dưới tác dụng của đỉnh hormon tạo hoàng thể (LH), noãn hoàn thành các biến đổi cuối cùng và trưởng thành, sau đó nang noãn bị ly giải bởi các enzym, mỏng dần rồi vỡ ra để phóng thích noãn bào Thời gian trung bình để phóng noãn là 34-38 giờ sau khi đỉnh LH bắt đầu, với đỉnh LH kéo dài trong khoảng 48-50 giờ Nồng độ cao của LH cần được duy trì ít nhất trong 14-27 giờ để đảm bảo sự trưởng thành hoàn toàn của noãn và quá trình thụ tinh thành công.
1.1.2 Cơ chế điều hoà hoạt động nội tiết của buồng trứng
Các neuron ở hạ đồi chế tiết Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH) với tính xung động và chu kỳ, đóng vai trò quan trọng trong điều hòa hoạt động hormone sinh sản Trong các pha của chu kỳ kinh nguyệt, GnRH được phóng thích vào hệ thống động mạch cửa hạ đồi – tuyến yên theo từng lượng nhỏ trong pha noãn, với nồng độ gia tăng trước khi rụng trứng nhưng không đạt đỉnh Trong pha hoàng thể, lượng GnRH được phóng thích với cường độ lớn hơn, cho thấy sự liên quan mật thiết giữa dạng xung của GnRH và hoạt động tiết hormone kích thích tạo nang trứng (FSH) và LH của tuyến yên Hoạt động của GnRH còn bị ảnh hưởng bởi các kích thích từ hệ thần kinh trung ương, khi GnRH gắn kết chọn lọc với các thụ thể đặc hiệu tại tuyến yên, kích hoạt hệ thống truyền tin nội bào và tạo ra các chất truyền tin thứ hai như cAMP, từ đó dẫn đến giải phóng calci và kích thích tuyến yên tổng hợp, chế tiết LH và FSH để duy trì chức năng sinh sản.
Tuyến yên chế tiết 2 hormon glycoprotein là FSH và LH 8
FSH là hormone chủ yếu trong quá trình phát triển nang noãn, kích thích sự phát triển của đoàn hệ noãn và dẫn đến sự trưởng thành của nang noãn Hormon này thúc đẩy quá trình thơm hóa androgen thành estrogen qua enzym aromatase và hình thành các thụ thể với LH FSH được tiết ra chủ yếu vào đầu chu kỳ kinh nguyệt, sau đó giảm dần do tác dụng ức chế phản hồi của estradiol lên tuyến yên Nồng độ FSH huyết thanh tăng trở lại để đạt đỉnh vào thời điểm phóng noãn, sau đó giảm dần sau phóng noãn và chỉ từ từ tăng trở lại vào cuối pha hoàng thể.
LH là hormone chịu trách nhiệm thúc đẩy quá trình phóng noãn, với nồng độ rất thấp ở đầu chu kỳ kinh nguyệt Khi đến gần thời điểm rụng trứng, LH được phóng thích đột ngột với lượng lớn, tạo ra đỉnh LH tiền phóng noãn để kích hoạt quá trình rụng trứng.
Sự phát triển và trưởng thành của nang noãn thể hiện qua quá trình tăng cao hormone 17-beta estradiol, làm nồng độ này trong máu vượt quá ngưỡng 200 pg/ml và duy trì ở mức cao trong thời gian đủ dài Nồng độ estradiol cao còn làm tăng độ nhạy cảm của tuyến yên với GnRH, từ đó thúc đẩy sự xuất hiện đỉnh LH quan trọng trong chu kỳ phát triển của nang noãn.
Buồng trứng là cơ quan sinh dục chính của nữ giới, chịu trách nhiệm sản xuất noãn (chức năng ngoại tiết) và tiết ra hai nội tiết tố chính là estrogen và progesteron (chức năng nội tiết) Hoạt động của buồng trứng không độc lập mà được kiểm soát, điều hòa bởi các nội tiết tố do vùng hạ đồi và tuyến yên tiết ra.
17 beta-estradiol là sản phẩm của quá trình thơm hoá androgen diễn ra tại các tế bào hạt dưới tác dụng của FSH, giúp nồng độ estrogen tăng dần theo thể khối và hoạt động chế tiết của tế bào hạt, qua đó tạo ra phản hồi ức chế lên hoạt động tiết FSH của tuyến yên Sau phóng noãn và hình thành hoàng thể, lượng estradiol và progesteron trong huyết tương giảm rồi tăng trở lại, đạt đỉnh thứ hai thấp hơn vào giữa pha hoàng thể Vài ngày trước kỳ kinh, hoàng thể suy thoái khiến estradiol và progesteron huyết tương giảm đột ngột, cho thấy estradiol có khả năng gây ra hai loại phản hồi lên tuyến yên: ức chế đầu chu kỳ và kích thích vào thời điểm phóng noãn.
Progesteron là hormone đặc hữu của hoàng thể, được tiết ra từ cả hai loại tế bào hoàng thể Nồng độ progesteron tăng dần trong chu kỳ và đạt đỉnh vào giữa pha hoàng thể thứ 8, đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì thai kỳ.
1.1.2.4 Trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng
Trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng đóng vai trò then chốt trong việc điều hòa chu kỳ kinh nguyệt và hoạt động sinh sản của phụ nữ Quá trình này diễn ra qua các cơ chế chế tiết nội tiết, tương tác giữa nội tiết tố và thụ thể tại tế bào của các cơ quan đích, cũng như các phản hồi nội tiết phức tạp Nội tiết tố của hạ đồi và tuyến yên được tiết ra theo dạng xung, giúp duy trì cân bằng nội tiết, đặc biệt trong độ tuổi sinh sản Hoạt động điều hòa của trục này đảm bảo buồng trứng thực hiện chức năng nội tiết và ngoại tiết một cách đều đặn, từ đó duy trì chu kỳ kinh nguyệt có tính chu kỳ rõ ràng của phụ nữ.
Tử cung và các cơ quan sinh dục thứ phát
Hình 1 1 Biến động các hormon tuyến yên và steroid sinh dục trong chu kỳ buồng trứng
Thụ tinh trong ống nghiệm
Các cơ chế phản hồi âm đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh hoạt động nội tiết của cơ thể Trong quá trình phát triển của nang noãn, estrogen được tiết ra từ các nang noãn sẽ tăng dần theo sự trưởng thành của chúng dưới tác dụng của FSH Khi estrogen đạt đến mức đủ cao vào giữa pha nang noãn, nó sẽ tạo ra phản hồi âm lên vùng hạ đồi và tuyến yên, qua đó ức chế hoạt động tiết hormone của hai tuyến này Điều này dẫn đến giảm xung chế tiết GnRH từ hạ đồi và làm giảm nồng độ FSH tuyến yên, giúp điều hòa quá trình trưởng thành của nang noãn một cách chính xác.
➢ Cơ chế phản hồi dương
Cơ chế phản hồi dương xuất hiện trong một số tình huống nhất định khi nồng độ estradiol từ nang noãn vượt trội đạt cao trong chu kỳ kinh, tạo điều kiện kích thích vùng hạ đồi và tuyến yên tiết ra lượng lớn GnRH, dẫn đến tăng tiết LH và FSH Đặc biệt, tại thời điểm này, nồng độ LH trong máu tăng đột biến thành đỉnh LH, có tác dụng thúc đẩy trưởng thành nang noãn cuối cùng và phóng noãn Đây là ví dụ điển hình về cơ chế phản hồi dương giúp kích thích quá trình rụng trứng diễn ra chính xác và hiệu quả.
Thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) là quá trình phức tạp giúp xử lý khả năng sinh sản của phụ nữ Trong quy trình này, trứng của người phụ nữ được chọc hút nhẹ nhàng để lấy ra khỏi buồng trứng Sau đó, tinh trùng được kết hợp với trứng trong phòng thí nghiệm để tạo thành phôi Cuối cùng, phôi được chọn lọc và chuyển trở lại tử cung của người phụ nữ nhằm tăng khả năng thụ thai thành công.
Kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm ( IVF ) được chỉ định cho các trường hợp tinh trùng chồng yếu nặng, bất sản ống dẫn tinh hoặc cần xin tinh trùng khi chồng không có tinh trùng Phương pháp này còn phù hợp cho các trường hợp dị tật ống tai vòi, vợ lớn tuổi hoặc giảm dự trữ buồng trứng sớm, giúp tăng khả năng thụ thai thành công Ngoài ra, IVF cũng được sử dụng trong các trường hợp xin trứng do suy buồng trứng sớm và những lần bơm tinh trùng thất bại nhiều lần, mang lại hy vọng cho các cặp vợ chồng hiếm muộn.
1.2.2 Quy trình thụ tinh trong ống nghiệm
Kích thích buồng trứng là quá trình phối hợp các loại thuốc theo nhiều phác đồ khác nhau nhằm thúc đẩy sự phát triển tối ưu của nang noãn, từ đó gia tăng khả năng có thai trong một chu kỳ điều trị Việc kiểm soát số lượng nang noãn phát triển rất quan trọng, vì sự phát triển quá nhiều nang có thể gây biến chứng như quá kích buồng trứng, trong khi số lượng ít có thể làm giảm cơ hội thành công Do đó, trước khi bắt đầu quá trình kích thích, cần thực hiện đánh giá bệnh nhân kỹ lưỡng để lựa chọn phác đồ và thuốc phù hợp, đảm bảo tối ưu hóa kết quả điều trị.
1.2.2.2 Theo dõi sự phát triển của nang noãn
Việc theo dõi sự phát triển của các nang noãn trong chu kỳ giúp điều chỉnh liều thuốc kích thích buồng trứng nhằm tối ưu hóa phản ứng buồng trứng, giảm thiểu biến chứng và nâng cao tỷ lệ thành công trong thụ tinh ống nghiệm Sử dụng siêu âm và đo nội tiết trong quá trình kích thích buồng trứng là cần thiết để đánh giá hiệu quả thuốc, xác định liều gonadotropin phù hợp, theo dõi phản ứng của buồng trứng và lựa chọn thời điểm tiêm thuốc gây phóng noãn (hCG) Điều này đảm bảo quá trình kích thích diễn ra hiệu quả, an toàn và đạt kết quả cao hơn trong điều trị vô sinh.
Hút noãn qua siêu âm đầu dò âm đạo được thực hiện sau khi tiêm hCG 36-38 giờ 11
1.2.2.4 Tiêm tinh trùng vào bào tương của noãn
Tiêm tinh trùng vào bào tương của noãn là kỹ thuật vi thao tác giúp tiêm trực tiếp tinh trùng vào bào tương của noãn, nâng cao khả năng thụ tinh hiệu quả Ngoài ra, các phương pháp hỗ trợ sinh sản khác như hỗ trợ phôi thoát màng, trưởng thành noãn non và chẩn đoán di truyền trước chuyển phôi đóng vai trò quan trọng trong quá trình điều trị hiếm muộn Các kỹ thuật này giúp tối ưu hóa tỷ lệ thành công và tăng khả năng sinh sản thành công cho các cặp đôi mong muốn có con.
Chuyển phôi là quá trình đưa phôi vào buồng tử cung một cách nhẹ nhàng, không gây sang chấn, bằng kỹ thuật tiêm định hướng siêu âm để đảm bảo vị trí làm tổ tối ưu Quá trình này thường được thực hiện sau khi hút noãn thành công, sử dụng phương pháp chuyển phôi tươi hoặc chuyển phôi trữ đông để nâng cao khả năng thụ thai thành công.
1.2.2.6 Hỗ trợ pha hoàng thể
Hỗ trợ hoàng thể bằng nội tiết ngoại sinh là hoạt động cần thiết để bổ sung đầy đủ progesteron và duy trì cân bằng giữa nồng độ estradiol và progesteron trong pha hoàng thể Sự kết hợp của hai loại nội tiết này giúp thúc đẩy sự phát triển của nội mạc tử cung, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình làm tổ của phôi thai Việc điều trị thường quy nhằm đảm bảo nội mạc tử cung có cấu trúc phù hợp, góp phần nâng cao khả năng thụ thai thành công.
Kích thích buồng trứng trong thụ tinh ống nghiệm
1.3.1 Nguyên lý kích thích buồng trứng
Sự tuyển chọn nang noãn vào nhóm nang phát triển vượt trội không phụ thuộc vào sự phát triển của tuyến yên, mà có thể liên quan đến các yếu tố nội tại trong buồng trứng Quá trình phát triển của các nang noãn tiếp theo phù hợp với đầu chu kỳ kinh, dựa chủ yếu vào hormone FSH từ tuyến yên Vào đầu chu kỳ, mức FSH bắt đầu giảm, tạo điều kiện cho quá trình chọn lọc và phát triển nang noãn vượt trội diễn ra Việc sử dụng thuốc tăng FSH nội sinh hoặc FSH ngoại sinh có thể giúp nâng cao số lượng nang trưởng thành và khả năng phóng noãn trong mỗi chu kỳ, hỗ trợ tối ưu hóa khả năng sinh sản.
1.3.1.1 Vai trò của gonadotropin trong kích thích buồng trứng
FSH và LH xuất phát từ tuyến yên, được tổng hợp và tiết ra bởi một loại tế bào dưới tác động của GnRH, đóng vai trò thiết yếu trong quá trình phát triển của nang noãn Trong giai đoạn đầu của quá trình tuyển chọn nang noãn, còn gọi là giai đoạn tiền hốc, hoạt động của gonadotropin không ảnh hưởng Khi nang noãn đạt đường kính khoảng 0,25 cm, chúng bắt đầu chịu tác động trực tiếp và phụ thuộc vào FSH FSH thúc đẩy sự phát triển và biệt hóa của tế bào hạt, kích hoạt hệ thống thơm hoá trong tế bào hạt và sinh tổng hợp estrogen để hỗ trợ sự trưởng thành của nang noãn.
FSH kích thích hình thành thụ thể LH trên tế bào hạt, làm cho nang trưởng thành nhạy cảm hơn với FSH và LH Nang noãn có tế bào hạt đáp ứng mạnh nhất với FSH, trở thành nang noãn đầu tiên có khả năng tiết estrogen và phản hồi âm lên tuyến yên để ức chế FSH Thời gian bán huỷ của FSH trong huyết thanh là 149 phút, gấp 5 lần so với LH, khiến FSH không thể tăng hoặc giảm nhanh như LH.
LH tác động lên tế bào hạt qua thụ thể LH để duy trì sản xuất androgen trong suốt quá trình pha nang noãn, giúp hoá tổng hợp estradiol quan trọng cho quá trình phát triển của nang LH điều khiển trực tiếp chức năng tế bào hạt thông qua các thụ thể đặc biệt, dần xuất hiện và giúp các nang trưởng thành phản ứng tốt hơn với FSH và LH Ngoài ra, LH còn đóng vai trò trong sự phát triển của các nang vượt trội và thúc đẩy quá trình thoái hoá của các nang nhỏ hơn 10 mm, góp phần điều chỉnh sự phát triển phù hợp của quá trình rụng trứng.
Nang noãn nhạy cảm nhất với FSH nằm ở giai đoạn đầu chu kỳ, là nang noãn đầu tiên sản xuất estrogen và có thụ thể LH trên tế bào hạt Nhờ những thụ thể này và khả năng phản ứng với nồng độ thấp của FSH, nang noãn trưởng thành vẫn có thể phát triển vượt trội trong khi các nang nhỏ hơn không đạt được điều này Đỉnh LH giữa chu kỳ giúp kích thích quá trình phóng noãn và hoàng thể hoá, diễn ra khoảng ngày thứ 10 của chu kỳ.
1.3.1.2 Khái niệm về giá trị ngưỡng và giá trị trần của LH và FSH
➢ Giá trị ngưỡng của FSH
Lượng FSH cần thiết để hỗ trợ sự phát triển của nang noãn là yếu tố quan trọng trong quá trình sinh sản Mỗi nang noãn trong cùng một nhóm có giá trị ngưỡng FSH khác nhau, và để kích thích nhiều nang noãn cùng phát triển, cần cung cấp lượng FSH vượt qua ngưỡng của những nang ít nhạy cảm nhất với hormone này Vì vậy, việc tăng lượng FSH trong giai đoạn đầu của chu kỳ là yếu tố then chốt trong quá trình tuyển chọn và phát triển các nang noãn.
Sự phát triển của nang noãn diễn ra liên tục khi nồng độ FSH duy trì ở mức cao hơn ngưỡng cần thiết Việc duy trì FSH vượt ngưỡng này tạo điều kiện cho nang noãn phát triển đến giai đoạn cuối, đóng vai trò quan trọng trong quá trình kích thích buồng trứng.
Lượng LH cần thiết để thúc đẩy quá trình sinh noãn vô cùng nhỏ, do chỉ có ít hơn 1% thụ thể LH trên nang noãn yêu cầu để tối đa hóa tổng hợp steroid Các nghiên cứu chỉ ra rằng, việc cung cấp một lượng rất nhỏ LH là đủ để kích hoạt quá trình sinh noãn hiệu quả, góp phần tối ưu hóa khả năng sinh sản.
Sự phát triển của nang noãn phụ thuộc vào kích thích của hormone LH Khi LH vượt quá ngưỡng tối đa, quá trình tăng trưởng của nang noãn sẽ chậm lại và gây ra sự thoái hóa ở các nang chưa trưởng thành, đồng thời thúc đẩy quá trình hoàng thể hóa sớm ở các nang trước phóng noãn Nang noãn trưởng thành có khả năng kháng lại tác động của LH cao hơn so với nang nhỏ, do đó trong quá trình kích thích buồng trứng, liều LH không nên vượt quá mức trần của đa số các nang noãn trưởng thành để đảm bảo hiệu quả điều trị và tránh gây tác dụng phụ không mong muốn.
1.3.2 Phác đồ kích thích buồng trứng
1.3.2.1 Phác đồ dài (down-regulation)
Phác đồ kích thích buồng trứng sử dụng GnRH đồng vận nhằm ngăn ngừa đỉnh LH sớm, giảm thiểu khả năng giảm cơ hội thụ thai do phóng noãn trước thời điểm chọc hút trứng Trong phương pháp dài, GnRH đồng vận bắt đầu được sử dụng ít nhất 2 tuần trước khi bắt đầu kích thích buồng trứng và tiếp tục đến khi kích thích phóng noãn hoàn tất.
Khi bắt đầu sử dụng GnRH đồng vận, thuốc kích thích tuyến yên tăng tiết LH và FSH gây ra hiện tượng flare-up Sau một thời gian, tuyến yên giảm sản xuất FSH và LH dần dẫn đến hiện tượng trơ hóa, ngưng tiết hormone do tuyến yên mất khả năng phản ứng với GnRH Hiện tượng này thường xảy ra khoảng 14 ngày sau khi bắt đầu điều trị, do quá trình bão hòa thụ thể GnRH trên bề mặt tuyến yên, còn gọi là hiện tượng down-regulation hoặc trơ hóa không gắn kết với thụ thể GnRH.
Các bước tiến hành trong phác đồ dài, GnRH đồng vận bao gồm 11 :
- GnRH đồng vận bắt đầu được tiêm từ ngày thứ 21 của chu kỳ kinh trước (thuốc được tiêm liên tục trong 12-14 ngày).
- Xét nghiệm LH, estradiol máu và siêu âm nếu down regulation đạt yêu cầu thì bắt đầu sử dụng gonadotropin.
- Gonadotropin được tiêm liên tục cho đến khi nang noãn trưởng thành.
- Tiêm hCG khi có ít nhất 3 nang ≥ 17 mm.
- Chọc hút trứng 36-38 giờ sau tiêm hCG.
1.3.2.2 Phác đồ GnRH đối vận
Phác đồ kích thích buồng trứng sử dụng GnRH đối vận nhằm ức chế tuyến yên hiệu quả GnRH đối vận sẽ gắn kết và làm bão hòa các thụ thể của GnRH trên bề mặt tế bào tiết gonadotropin của tuyến yên, khiến chúng mất khả năng tiết hormone, đặc biệt là LH Trong quá trình điều trị, GnRH đối vận được đưa vào sau khi buồng trứng đã được kích thích bằng gonadotropin, trước khi đạt đỉnh LH nội sinh để kiểm soát quá trình rụng trứng Phương pháp này giúp tối ưu hóa quá trình điều trị hỗ trợ sinh sản, nâng cao khả năng thành công.
Chú thích: - SA: Siêu âm - hCG: thuốc gây phóng noãn.
Hình 1 2 Chu kỳ kích thích buồng trứng theo phác đồ dài
Gonadotropin kích thích tạo nang trứng được đưa vào cơ thể sẽ xảy ra hiện tượng giảm LH, ngăn chặn sự xuất hiện của đỉnh
LH là kết quả của phản hồi dương tính với nồng độ cao vượt ngưỡng và kéo dài của estradiol 11
Hình 1 3 Chu kỳ kích thích buồng trứng theo phác đồ GnRH đối vận
Các bước tiến hành trong phác đồ GnRH đối vận bao gồm 11 :
- Gonadotropin bắt đầu sử dụng từ ngày thứ 2 hoặc thứ 3 của chu kỳ kinh.
GnRH đối vận bắt đầu từ ngày thứ 6 của chu kỳ kinh hoặc khi đường kính nang lớn nhất đạt 14 mm Quá trình này được duy trì liên tục cho đến khi tiêm hCG để gây phóng noãn, nhằm thúc đẩy quá trình rụng trứng hiệu quả trong điều trị hỗ trợ sinh sản.
- Tiêm hCG khi có ít nhất 3 nang ≥ 17 mm.
- Chọc hút trứng 36-38 giờ sau tiêm hCG.
1.3.3 Các loại thuốc được sử dụng trong kích thích buồng trứng
Gonadotropin là các chất có hoạt tính giống hormone thùy trước tuyến yên, hiện diện trong nước tiểu của phụ nữ mang thai hoặc phụ nữ mãn kinh Các hormone này được phân lập chủ yếu từ nước tiểu của phụ nữ mãn kinh và chứa các thành phần chính là LH và FSH Sau đó, nhiều sản phẩm gonadotropin đã được phát triển để ứng dụng trong lĩnh vực y học, giúp điều trị các vấn đề liên quan đến sinh sản và hormone.
Gonadotropin kích thích tạo nang trứng
Chú thích: - SA: Siêu âm - hCG: thuốc gây phóng noãn.
Human menopausal gonadotropin (hMG) chứa 75IU FSH và 75IU LH hoặc 150IU FSH và 150IU LH, với sự đa dạng lên đến 5 loại đồng hormone FSH và 7 loại LH khác nhau, tạo ra các đáp ứng khác nhau của bệnh nhân khi sử dụng hMG.
- Purified follicle stimulating hormone (pFSH – FSH tinh khiết): FSH tinh khiết là sản phẩm cùng nguồn gốc hMG đã loại bỏ LH, còn 5 năm 40 (31,5%) Đặc điểm cận lâm sàng
Chỉ số AMH ban đầu (ng/ml) 3,21 (2,38-4,75)
Phân nhóm chỉ số AMH ban đầu
Dự đoán đáp ứng buồng trứng kém (≤ 1,8 ng/ml) 17 (13,4%)
Dự đoán đáp ứng buồng trứng phù hợp (1,8-4,73 ng/ml)
Dự đoán đáp ứng buồng trứng cao (≥ 4,73 ng/ml) 32 (25,2%)
Chỉ số AFC ban đầu (nang) 15 (11-22)
Phân nhóm chỉ số AFC ban đầu
Dự đoán đáp ứng buồng trứng kém (≤ 7 nang) 7 (5,5%)
Dự đoán đáp ứng buồng trứng phù hợp ((7 – 14 nang)
Dự đoán đáp ứng buồng trứng cao (≥ 14 nang) 65 (51,2%) Dân số nghiên cứu có độ tuổi phân bố từ 19 tuổi đến 47 tuổi, với trung vị là 31 (28-
34), trong đó nhóm tuổi dưới 35 chiếm 78% Đa số dân số nghiên cứu có chỉ số khối cơ thể trong giới hạn bình thường.
Chỉ định thụ tinh ống nghiệm chủ yếu do chồng chiếm tỷ lệ 58,3%, phản ánh vai trò quan trọng của nam giới trong các trường hợp vô sinh Trong số các bệnh lý kèm theo, có 14,2% trường hợp mắc các bệnh lý như buồng trứng đa nang, u xơ tử cung, lạc nội mạc tử cung hoặc u buồng trứng, góp phần ảnh hưởng đến khả năng thụ thai Đa số các trường hợp hiếm muộn thuộc nhóm nguyên phát, chiếm tỷ lệ 70,9%, cho thấy phần lớn các bệnh nhân vô sinh chưa có thai lần nào Thời gian chẩn đoán vô sinh trung bình là 4 năm (từ 2 đến 6 năm), phản ánh quá trình theo dõi và xác định vấn đề kéo dài của các bệnh nhân.
Dựa trên chỉ số AMH ban đầu, kết quả đánh giá dự trữ buồng trứng cho thấy 13,4% đối tượng có tiên lượng đáp ứng buồng trứng kém và 25,2% có nguy cơ phản ứng quá mức Đồng thời, dựa vào chỉ số AFC ban đầu, có đến 51,2% đối tượng được dự đoán sẽ có phản ứng buồng trứng quá mức trong quá trình điều trị.
Đặc điểm về việc sử dụng thuốc nội tiết
3.2.1 Đặc điểm sử dụng thuốc kích thích buồng trứng
Bảng 3 2 Đặc điểm về việc sử dụng thuốc kích thích buồng trứng (n = 127) Đặc điểm Giá trị
Loại gonadotropin được chỉ định rFSH + hMG 72 (56,7%) rFSH + hp-hMG 28 (22,0%) rFSH 14 (11,0%) rFSH + rLH 11 (8,7%) hp-hMG 2 (1,6%)
Liều FSH khởi đầu (IU) 300 (225-300)
Khoảng liều FSH khởi đầu (IU)
Tổng liều FSH được chỉ định (IU) 3.385,63 ± 887,59
Tổng thời gian kích thích buồng trứng (ngày) 11 (10-11)
Gonadotropin được sử dụng chủ yếu trong kích thích buồng trứng với rFSH chiếm tỷ lệ 98,4%, thể hiện mức độ ưu tiên cao trong điều trị Trong đó, đa số các trường hợp chỉ định sử dụng rFSH kết hợp với các loại gonadotropin khác, đạt tỷ lệ 87,4%, nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị Ngoài ra, phần lớn đối tượng nghiên cứu được bắt đầu điều trị bằng liều FSH từ 300 IU trở lên, chiếm 59,0%, phù hợp với các hướng dẫn về liều lượng ban đầu nhằm đạt được phản ứng buồng trứng hiệu quả.
Tổng liều FSH trung bình được sử dụng trong quá trình kích thích buồng trứng của đối tượng nghiên cứu là 3.385,63 ± 887,59 IU.
Bảng 3 3 Loại gonadotropin được chỉ định theo tuổi, AMH, AFC (n = 127)
Loại gonadotropin được chỉ định p rFSH rFSH + rLH rFSH + hMG rFSH + hp-hMG hp- hMG Nhóm tuổi
Phân nhóm chỉ số AMH ban đầu
Dự đoán đáp ứng buồng trứng kém
Dự đoán đáp ứng buồng trứng phù hợp
Dự đoán đáp ứng buồng trứng cao
Phân nhóm chỉ số AFC ban đầu
Dự đoán đáp ứng buồng trứng kém
Loại gonadotropin được chỉ định p rFSH rFSH + rLH rFSH + hMG rFSH + hp-hMG hp- hMG
Dự đoán đáp ứng buồng trứng phù hợp
Dự đoán đáp ứng buồng trứng cao
Loại gonadotropin được chỉ định có sự khác biệt rõ rệt giữa các phân nhóm tuổi, dựa trên chỉ số AMH ban đầu và AFC ban đầu Dạng kết hợp rFSH + hMG được ưu tiên chọn cho các nhóm đối tượng nghiên cứu, trong khi đó, dạng kết hợp rFSH + rLH thường được lựa chọn cho nhóm tuổi từ 35 trở lên hoặc những bệnh nhân có tiên lượng đáp ứng buồng trứng kém.
Bảng 3 4 Khoảng liều FSH khởi đầu được chỉ định theo tuổi, AMH, AFC
Khoảng liều FSH khởi đầu
≤ 150 IU 150-300 IU ≥ 300 IU p Nhóm tuổi
Phân nhóm chỉ số AMH ban đầu
Dự đoán đáp ứng buồng trứng kém
Dự đoán đáp ứng buồng trứng phù hợp
Khoảng liều FSH khởi đầu
Dự đoán đáp ứng buồng trứng cao
Phân nhóm chỉ số AFC ban đầu
Dự đoán đáp ứng buồng trứng kém
Dự đoán đáp ứng buồng trứng phù hợp
Dự đoán đáp ứng buồng trứng cao
Khoảng liều FSH khởi đầu có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm tuổi, phân nhóm AMH ban đầu và phân nhóm AFC ban đầu Trong đó, liều FSH khởi đầu ≥ 300 IU thường được lựa chọn chỉ định chủ yếu cho các nhóm đối tượng nghiên cứu Tuy nhiên, nhóm đối tượng có dự đoán đáp ứng buồng trứng cao thường được chỉ định liều cao hơn để tối ưu hóa hiệu quả điều trị.
Bảng 3 5 Tổng liều FSH được chỉ định theo đặc điểm của đối tượng nghiên cứu (n = 127)
Trung bình ± SD Nhóm tuổi
Nhóm chỉ số khối cơ thể
Nguyên nhân chỉ định thụ tinh ống nghiệm
Do vợ và chồng 3.264,29 ± 905 2.852,11-3.676,46 0,561 Không rõ nguyên nhân 3.250,00 ± 1.047 2.444,44-4.055,56 0,651
Phân nhóm chỉ số AMH ban đầu
Dự đoán đáp ứng buồng trứng kém 3.789,71 ± 509 3.528,13-4.051,28
Dự đoán đáp ứng buồng trứng phù hợp 3.529,81 ± 817 3.345,65-3.713,97 0,47
Dự đoán đáp ứng buồng trứng cao 2.819,53 ± 969 2.470,22-3.168,85 < 0,001
Phân nhóm chỉ số AFC ban đầu
Dự đoán đáp ứng buồng trứng kém 3.771,43 ± 596 3.219,83-4.323,02
Dự đoán đáp ứng buồng trứng phù hợp 3.891,82 ± 589 3.732,57-4.051,07 0,916
Dự đoán đáp ứng buồng trứng cao 2.915 ± 874 2.699,16-3.132,38 0,013
Loại gonadotropin chỉ định rFSH 2.423,21 ± 870 1.920,77-2.925,66 rFSH + rLH 4.002,27 ± 713 3.523,06-4.481,48 < 0,001 rFSH + hMG 3.597,57 ± 678 3.438,15-3.756,98 < 0,001
Trung bình ± SD rFSH + hp-hMG 3.206,25 ± 941 2.841,07-3.571,42 0,019 hp-hMG 1612,5 ± 371 - 1.722,88-4.947,88 0,629
Loại thuốc gây phóng noãn rhCG 3.460,68 ± 835 3.297,44-3.623,92
Tổng liều FSH trung bình được chỉ định ở nhóm tuổi ≥ 35 tuổi cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm tuổi < 35 tuổi (p < 0,001).
Kết quả nghiên cứu cho thấy, tổng liều FSH trung bình ở nhóm dự đoán đáp ứng buồng trứng kém cao hơn so với nhóm đáp ứng buồng trứng phù hợp, với ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Điều này phản ánh rằng những bệnh nhân dự đoán có khả năng đáp ứng buồng trứng kém thường cần liều FSH cao hơn để kích thích buồng trứng Ngoài ra, nhóm dự đoán đáp ứng buồng trứng kém cũng có tổng liều FSH trung bình cao hơn so với nhóm dự đoán đáp ứng buồng trứng phù hợp theo phân nhóm dựa trên chỉ số AMH ban đầu, cho thấy yếu tố dự đoán như AMH ảnh hưởng đến liều FSH cần thiết trong quá trình điều trị.
Tổng liều FSH trung bình được chỉ định có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các loại gonadotropin, với liều trung bình cao hơn ở các đối tượng nhận điều trị bằng kết hợp rFSH cùng rLH, hMG hoặc hp-hMG so với nhóm chỉ định rFSH đơn thuần (p < 0,05).
3.2.2 Đặc điểm sử dụng thuốc nội tiết trong giai đoạn phóng noãn và chuẩn bị nội mạc tử cung
Bảng 3 6 Đặc điểm về việc sử dụng thuốc trong giai đoạn phóng noãn, chuẩn bị nội mạc tử cung (n = 127) Đặc điểm Giá trị
Loại thuốc gây phóng noãn rhCG 103 (81,1%)
Giai đoạn chuẩn bị nội mạc tử cung Đặc điểm Giá trị
Estradiol dạng uống 123 (96,8%) Estradiol dạng uống + dạng bôi ngoài da 2 (1,6%) Estradiol dạng uống +
Letrozol 2 (1,6%) Đường dùng của progesteron Đặt âm đạo 111 (87,4%)
Thời gian chuẩn bị nội mạc tử cung trung bình là 20 ngày, dao động từ 18 đến 22 ngày Trong giai đoạn phóng noãn, hCG là loại thuốc được chỉ định hàng đầu để thúc đẩy đỉnh LH kích thích quá trình rụng trứng, chiếm tỷ lệ thành công lên đến 81,1%.
Thời gian chuẩn bị nội mạc tử cung để chuyển phôi trữ lạnh trung bình là 20 ngày (từ 18 đến 22 ngày) Trong giai đoạn chuẩn bị này, phác đồ nội tiết ngoại sinh là lựa chọn chính để chuẩn bị nội mạc tử cung, trong đó estradiol dạng uống và progesteron dạng đặt âm đạo là hai loại thuốc nội tiết được sử dụng phổ biến nhất, chiếm tỷ lệ lần lượt là 96,8% và 87,4% Một số ít trường hợp còn sử dụng kết hợp estradiol dạng uống với estradiol dạng bôi ngoài da hoặc dùng Letrozol để tối ưu hóa quá trình chuẩn bị nội mạc tử cung.
Kết quả đáp ứng điều trị
Bảng 3 7 Đáp ứng điều trị ở bệnh nhân thụ tinh ống nghiệm (n = 127) Đặc điểm Giá trị
Nồng độ estradiol ngày khởi động trưởng thành noãn (pg/ml) 4.602 (3.408-6.602)
Số lượng noãn chọc hút 14 (11-18)
Phân loại đáp ứng buồng trứng
Phù hợp (4-15 trứng) 77 (60,6%) Cao (< 4 trứng) 49 (38,6%) Kém (> 15 trứng) 1 (0,8%)
Số lượng noãn chọc hút của đối tượng nghiên cứu có trung vị là 14 (11-18).
Tỷ lệ đáp ứng buồng trứng phù hợp là 60,6% và đáp ứng buồng trứng quá mức là 38,6%.
Bảng 3 8 Đặc điểm kết quả nuôi cấy phôi (n = 127) Đặc điểm Giá trị
Số lượng phôi trữ theo phân loại
Số lượng phôi chuyển 1 phôi 97 (76,4%)
Phôi ngày 2 6 (4,7%) Phôi ngày 3 75 (59,1%) Phôi ngày 5 46 (36,2%) Độ dày nội mạc tử cung ngày chuyển phôi (mm) 10 (10-11)
Sau khi tiêm tinh trùng vào bào tương của noãn, số lượng phôi thu được trung bình là 9, dao động từ 6 đến 13 phôi Trong đó, trung vị của số phôi loại 2 cao nhất với giá trị là 4, so với trung vị của các loại 1 và 3 lần lượt là 2 và 1 Điều này cho thấy phôi loại 2 có khả năng phát triển cao hơn so với các loại còn lại sau quá trình thụ tinh.
Trong các nghiên cứu về chuyển phôi, tỷ lệ chuyển 1 phôi chiếm đến 76,4%, đảm bảo lựa chọn tối ưu cho quá trình thụ tinh nhân tạo Phần lớn các trường hợp chuyển phôi là phôi loại 1, chiếm tỷ lệ 79,5%, góp phần nâng cao khả năng thành công của các quá trình hỗ trợ sinh sản Các đối tượng nghiên cứu thường được chuyển 1 hoặc tối đa 2 phôi để tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu rủi ro cho người bệnh.
Các yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị
3.4.1 Yếu tố liên quan đến số lượng noãn chọc hút
So sánh số lượng noãn chọc hút giữa các nhóm đối tượng sử dụng thuốc nội tiết khác nhau
Bảng 3 9 So sánh số lượng noãn chọc hút với một số đặc điểm về sử dụng thuốc nội tiết (n = 127)
Các yếu tố Số lượng noãn
Trung vị (khoảng tứ phân vị) p Loại gonadotropin được chỉ định rFSH 19 (13,5-25)
0,003 rFSH + hp-hMG 15,5 (13-27,5) rFSH + hMG 13 (10-17) hp-hMG 12,5 (11-12,5) rFSH + rLH 11 (8-17)
Khoảng liều FSH khởi đầu
Trong nghiên cứu, nhóm chỉ định rFSH cho số lượng noãn chọc hút cao hơn các nhóm thuốc khác và sự khác biệt này được xác nhận là có ý nghĩa thống kê Số lượng noãn chọc hút trung bình trong nhóm rFSH thể hiện rõ ưu thế so với các phương pháp điều trị khác, góp phần nâng cao hiệu quả kích thích buồng trứng trong quá trình hỗ trợ sinh sản.
Các trường hợp có chỉ số 19 (13,5-25) có thể được phân loại là đáp ứng buồng trứng quá mức Đa số các phụ nữ sử dụng liều FSH khởi đầu cao từ 300 IU trở lên thu được trung bình 12 noãn, với khoảng giá trị trung vị từ 9 đến 15 noãn.
Số lượng noãn chọc hút được ở nhóm sử dụng thuốc GnRH đồng vận cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm sử dụng thuốc rhCG.
Phân tích hồi quy tuyến tính đơn biến xác định yếu tố liên quan đến số lượng noãn chọc hút
Bảng 3 10 Kết quả phân tích hồi quy tuyến tính đơn biến yếu tố liên quan đến số lượng noãn chọc hút (n = 127)
Các yếu tố Hệ số gốc beta CI 95% p
Chỉ số AMH ban đầu 1,246 0,851 1,641 < 0,001
Chỉ số AFC ban đầu 0,441 0,332 0,550 < 0,001
Tổng liều FSH kích thích buồng trứng - 0,053 - 0,071 - 0,035 < 0,001
Tổng thời gian kích thích buồng trứng 0,813 - 0,216 1,842 0,120
Nồng độ estradiol ngày khởi động trưởng thành noãn
Số lượng noãn chọc hút của đối tượng nghiên cứu có mối quan hệ thuận với nồng độ estradiol ngày khởi động trưởng thành noãn, chỉ số AMH ban đầu và chỉ số AFC ban đầu (p < 0,05) Nồng độ estradiol ngày khởi động trưởng thành noãn tăng 1 pg/ml tương ứng với sự tăng 0,001 số lượng noãn chọc hút, trong khi chỉ số AMH tăng 1 ng/ml liên quan đến việc tăng 1,246 số lượng noãn chọc hút Đồng thời, chỉ số AFC tăng 1 nang cũng liên quan đến việc tăng 0,441 số lượng noãn chọc hút, cho thấy các yếu tố này đóng vai trò quan trọng trong quá trình dự đoán và quản lý quá trình kích thích buồng trứng.
Số lượng noãn chọc hút của đối tượng nghiên cứu giảm theo tuổi tác, có mối tương quan nghịch với tuổi (p < 0,05) Mỗi năm tăng tuổi làm giảm trung bình 0,296 trứng noãn chọc hút, cho thấy rằng khả năng thu thập noãn giảm khi phụ nữ lớn tuổi hơn Ngoài ra, tổng liều FSH kích thích buồng trứng cũng có ảnh hưởng tiêu cực, khi mỗi 1 IU tăng trong liều FSH làm giảm khoảng 0,053 trứng noãn chọc hút, cho thấy rằng lượng thuốc kích thích cũng là yếu tố ảnh hưởng đến kết quả lấy noãn.
3.4.2 Yếu tố liên quan đến tỷ lệ mang thai lâm sàng
Bảng 3 11.Kết quả phân tích hồi quy logistic đơn biến với tỷ lệ mang thai lâm sàng (n = 127)
Thời gian hiếm muộn 4,44 ± 2,82 4,25 ± 3,02 1,02 0,89-1,17 0,759 Bệnh mắc kèm
Không 26 (23,9%) 83 (76,1%) 0,627 0,214-1,835 0,394 Phân loại hiếm muộn
Thứ phát 13 (35,1%) 24 (64,9%) 0,494 0,212-1,149 0,101 Chỉ số AMH ban đầu
(ng/ml) 4,18 (2,40) 4,02 (3,06) 1,019 0,890-1,170 0,784 Chỉ số AFC ban đầu
(nang) 18,0 (8,19) 17,9 (10,3) 0,990 0,935-1,054 0,810 Loại gonadotropin được chỉ định rFSH 5 (35,7%) 9 (64,3%) 1 rFSH + hMG 3 (27,3%) 8 (72,7%) 0,654 0,121-3,767 0,675 rFSH + hMG 14 (19,4%) 58 (80,6%) 0,187 0,126-1,500 0,434 rFSH + hp-hMG 9 (32,1%) 19 (67,9%) 0,817 0,221-3,291 0,853 hp-hMG 1 (50%) 1 (50%) 0,699 0,091-35,424 1,800
Tổng liều FSH được chỉ định 251 ± 67,6 252 ± 64,3 1,00 0,994-1,006 0,936 Tổng thời gian kích thích buồng trứng 10,9 ± 1,24 10,9 ± 1,28 0,961 0,696-1,327 0,810 Loại thuốc gây phóng noãn rhCG 26 (25,2%) 77 (74,8%) 1
Estradiol dạng uống + dạng bôi ngoài da
Nồng độ estradiol ngày khởi động trưởng thành noãn
2 phôi 6 (20,0%) 24 (80,0%) 0,469 0,538-3,986 0,453 Ngày tuổi phôi chuyển
Ngày 3 18 (14,2%) 24 (76%) 0,00 0,00-0,00 0,999 Ngày 5 14 (30,4%) 32 (69,6%) 0,722 0,317-1,642 0,437 Thời gian chuẩn bị nội mạc tử cung 20,0 ± 2,81 20,4 ± 2,91 0,960 0,836-0,103 0,566 Độ dày nội mạc tử cung trước chuyển phôi
10,5 ± 0,91 10,3 ± 1,15 1,214 0,848-1,736 0,289 Đường dùng của progesteron Đặt âm đạo 28 (25,2%) 83 (74,8%) 1
Tỷ lệ mang thai lâm sàng của đối tượng nghiên cứu có liên quan mật thiết đến loại và chất lượng của phôi được chuyển Cụ thể, nếu chuyển phôi loại 1, khả năng mang thai lâm sàng sẽ tăng gấp 5,07 lần so với việc chuyển phôi loại 2, cho thấy rõ tầm quan trọng của việc lựa chọn phôi chất lượng cao trong quá trình thụ tinh nhân tạo.