Bài 8 thuốc trị rối loạn tâm thần (bản mới)

MỤC TIÊU BÀI HỌC 1 Phân loại được các thuốc trị rối loạn tâm thần 2 Giải thích được cơ chế tác dụng của các thuốc trị rối loạn tâm thần 3 Trình bày được tác dụng dược lý, chỉ định, chống chỉ định, dượ.

1 Phân loại được các thuốc trị rối loạn tâm thần.

2 Giải thích được cơ chế tác dụng của các thuốc trị rốiloạn tâm thần

3 Trình bày được tác dụng dược lý, chỉ định, chống chỉđịnh, dược động học và tác dụng không mongmuốn của các thuốc trị rối loạn tâm thần

• Psychosis là một hội chứng, gồm nhiều triệu chứng khác

nhau, có liên quan đến nhiều loại bệnh lý tâm thần

(Psychotic disorders/Psychiatric disorders)

• Các triệu chứng của psychosis làm cho bệnh nhân nhận

thức mọi việc khác với người bình thường, làm suy giảm

khả năng đáp ứng, nhận biết thực tại, giao tiếp và quan hệ

với người xung quanh

I CHỨNG RỐI LOẠN TÂM THẦN (PSYCHOSIS)

• Có những bệnh lý xem psychosis là tiêu chuẩn chẩn đoánnhư: bệnh tâm thần phân liệt (Schizophrenia), bệnh rốiloạn tâm thần do thuốc (Drug-induced psychotic disorder)

• Có những bệnh lý mà psychosis có thể hiện diện nhưngkhông cần thiết để chẩn đoán như: rối loạn lưỡng cực(Bipolar disorder), trầm cảm (Major depression), và một sốbệnh lý rối loạn nhận thức như bệnh mất trí nhớ(Alzheimer’s disease)

I CHỨNG RỐI LOẠN TÂM THẦN (PSYCHOSIS)

• Hai triệu chứng chính của psychosis:

–Ảo giác (Hallucination): người bệnh nghe, nhìn, đôi khicảm giác, ngửi và nếm được những vật không có thật.Nghe thấy âm thanh là triệu chứng phổ biến nhất

–Hoang tưởng (Delusion): người bệnh có niềm tin mãnhliệt vào một sự việc không có thật, thường là tin cóngười đang âm mưu hãm hại mình (hoang tưởng bị hại)

I CHỨNG RỐI LOẠN TÂM THẦN (PSYCHOSIS)

• Những triệu chứng khác của psychosis:

–Sự mất tính tổ chức (Disorganization) trong suy nghĩ, lờinói và hành động: nói nhanh bất thường, thay đổi nhữngchủ đề nói chuyện không liên quan với nhau

–Sự không đáp ứng: giữ nguyên tư thế trong một thờigian dài (Catatonia)

–Mất khả năng tập trung và ghi nhớ, thiếu năng lượng vàđộng lực, giảm biểu lộ cảm xúc

I CHỨNG RỐI LOẠN TÂM THẦN (PSYCHOSIS)

• Một số nguyên nhân gây psychosis:

–Các bệnh lý tâm thần: schizophrenia, bipolar disorder,

depression

–Thuốc và hóa chất: rượu, cannabis, methamphetamine,

amphetamine, cocaine, mephedrone, MDMA, ketamine

–Một số bệnh lý thoái hóa thần kinh như Alzheimer’s

disease, Parkinson’s disease, ung thư não, động kinh

–Đôi khi gặp do tổn thương tâm lý nặng nề (Trauma) hoặc

hậu chấn tâm lý (Posttraumatic Stress Disorder, PTSD)

• Schizophrenia là một rối loạn tâm thần nghiêm trọng vàmãn tính, kéo dài từ 6 tháng trở lên, được đặc trưng bởicác nhóm triệu chứng sau đây:

–Triệu chứng dương tính (Positive Symptoms): ảo giác,hoang tưởng, mất tính tổ chức trong lời nói và hànhđộng, catatonia Đây là nhóm triệu chứng dễ nhận biết

và thường đáp ứng tốt với thuốc điều trị

• Schizophrenia là một rối loạn tâm thần nghiêm trọng và

mãn tính, kéo dài từ 6 tháng trở lên, được đặc trưng bởi

các nhóm triệu chứng sau đây:

–Triệu chứng âm tính (Negative Symptoms): suy giảm khả

năng biểu hiện cảm xúc, vô cảm, lãnh đạm, ngôn ngữ

nghèo nàn, thiếu động lực, thiếu sự yêu thích, không

muốn tạo các mối quan hệ Nhóm triệu chứng này làm

suy giảm chất lượng cuộc sống của bệnh nhân và ít đáp

ứng với thuốc

II BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT (SCHIZOPHRENIA)

• Schizophrenia là một rối loạn tâm thần nghiêm trọng vàmãn tính, kéo dài từ 6 tháng trở lên, được đặc trưng bởicác nhóm triệu chứng sau đây:

–Rối loạn nhận thức (Cognitive Dysfunction): mất khả năngtập trung, ghi nhớ, học hỏi, xử lý thông tin Nhóm triệuchứng này ít đáp ứng với thuốc điều trị nhưng cần đượcnhận biết và kiểm soát vì nó là chỉ điểm tốt nhất cho sựsuy giảm chức năng ở người bệnh tâm thần phân liệt

II BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT (SCHIZOPHRENIA)

III CÁC CON ĐƯỜNG DẪN TRUYỀN DOPAMINE Midbrain

Substantia nigra pars compacta (SNc)

Ventral tegmental area (VTA)

Dorsal (caudate nucleus, putamen)

Ventral (nucleus accumbens, olfactory tubercle)

Striatum

Prefrontal cortex (dorsolateral, ventromedial)

Pituitary gland Hypothalamus

• Mesolimbic pathway (Bó não giữa – hệ viền): liên quan đến

triệu chứng dương tính, sự thưởng (Reward) và sự yêu

thích (Pleasure)

ð Sự gia tăng hoạt tính của đường dẫn truyền này gây ra

triệu chứng dương tính.

• Mesocortical pathway (Bó não giữa – vỏ não): liên quan

đến triệu chứng âm tính và rối loạn nhận thức

ð Sự suy giảm hoạt tính của đường dẫn truyền này gây ra

triệu chứng âm tính và rối loạn nhận thức.

• Nigrostriatal pathway (Bó não giữa – thể vân): đây là một

phần của hệ ngoại tháp, điều hòa cử động của cơ thể

• Tuberoinfundibular (Bó cuống phễu – tuyến yên):

dopamine hoạt hóa bằng đường dẫn truyền này sẽ ức chế

phóng thích prolactin

ð Trong bệnh tâm thần phân liệt, chức năng của 2 đường

dẫn truyền này bình thường.

• Serotonin điều hòa phóng thích dopamine thông qua 2 cơchế:

–Trên 5-HT1Areceptor: tăng phóng thích dopamine

–Trên 5-HT2Areceptor: giảm phóng thích dopamine

• Dopamine ức chế phóng thích acetylcholine thông qua D2receptor

• Dopamine ức chế phóng thích prolactin (D2 receptor),serotonin kích thích phóng thích prolactin (5-HT2Areceptor)

5-HT 2A receptor

PHÂN LOẠI

• Nhóm điển hình (thế hệ 1, cổ điển):

–Nhóm dẫn xuất phenothiazine:

§ Dẫn xuất không vòng (aliphatic): chlorpromazine

§ Dẫn xuất piperidine: thioridazine

§ Dẫn xuất piperazine: trifluoperazine, fluphenazine,

perphenazine, prochlorperazine

–Nhóm dẫn xuất butyrophenone: haloperidol

–Nhóm dẫn xuất thioxanthene: thiothixene

–Nhóm dẫn xuất dibenzoxazepine (3 vòng): loxapine

IV THUỐC TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN

PHÂN LOẠI

• Nhóm không điển hình (thế hệ 2, mới):

–Nhóm dẫn xuất benzamide: sulpiride

–Nhóm dẫn xuất benzisoxazole: risperidone, lurasidone,ziprasidone

–Nhóm 3 vòng: clozapine, olanzapine, quetiapine

–Nhóm phenylpiperazine/quinolinone: aripiprazole,brexpiprazole, cariprazine

–Nhóm khác: sertindole

IV THUỐC TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN

PHÂN LOẠI

• Nhóm cổ điển còn được phân loại dựa trên tiềm lực

(potency), đó là lượng thuốc cần dùng (mg) để mang lại

hiệu quả tương đương với 100 mg Chlorpromazine:

–Nhóm tiềm lực thấp: chlorpromazine, thioridazine

–Nhóm tiềm lực trung bình: trifluoperazine,

perphenazine, thiothixene, loxapine

–Nhóm tiềm lực cao: haloperidol, fluphenazine,

–Trên nigrostriatal: gây hội chứng ngoại tháp

–Trên tuberoinfundibular: làm tăng prolactin

• Ức chế serotonin 5-HT2Areceptor: loại mới > loại cổ điển–Trên mesocortical: có thể trị triệu chứng âm tính

–Trên nigrostriatal: ít gây hội chứng ngoại tháp

–Trên tuberoinfundibular: không làm tăng prolactin

IV THUỐC TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN

TÁC DỤNG DƯỢC LÝ

• Kháng cholinergic (M1muscarinic receptor)

• Kháng α1-adrenergic

• Kháng histamin H1

• Ức chế sự truyền tín hiệu từ vùng CTZ (Chemoreceptor

trigger zone) đến trung tâm nôn (vomiting center) ở hành

tủy

ð Hầu hết đều gây ra tác dụng phụ

CHỈ ĐỊNH

• Tâm thần phân liệt, rối loạn tâm thần do thuốc

• Phối hợp với Lithium điều trị pha hưng cảm trong rối loạnlưỡng cực (loại mới)

• Làm giảm những triệu chứng tâm thần ở bệnh nhân bịAlzheimer hoặc hội chứng Parkinson (loại mới)

• Phòng và điều trị nôn, điều trị nấc cụt khó chữa

• Phối hợp điều trị trầm cảm trên những bệnh nhân khángthuốc chống trầm cảm như SSRI (loại mới)

TÁC DỤNG PHỤ

• Hội chứng ngoại tháp (extrapyramidal symptoms, EPS): hệ

ngoại tháp là một phần của hệ thần kinh vận động, có chức

năng điều hòa các cử động không chủ ý của cơ thể, tư thế

và trương lực cơ vân Nguyên nhân của hội chứng ngoại

tháp là do sự suy giảm dẫn truyền dopamine thông qua D2

receptor dẫn đến gia tăng dẫn truyền acetylcholine thông

qua M1 receptor

IV THUỐC TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN

IV THUỐC TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN

TÁC DỤNG PHỤ

• Hội chứng ngoại tháp gồm 4 nhóm triệu chứng chính:

–Rối loạn trương lực cơ cấp tính (acute dystonia): xảy ranhanh từ vài giờ đến vài ngày sau khi dùng thuốc, cothắt các cơ cổ, mặt, hàm, lưỡi, lưng, tứ chi, nguy cơ caonhất ở nam giới trẻ tuổi Điều trị bằng các thuốc khángmuscarinic như benztropine, diphenhydramine, đổi sangthuốc trị rối loạn tâm thần khác ít gây EPS hơn

IV THUỐC TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN

TÁC DỤNG PHỤ

• Hội chứng ngoại tháp gồm 4 nhóm triệu chứng chính:

–Chứng ngồi không yên (akathisia): bệnh nhân có cảmgiác bồn chồn, căng thẳng, hồi hộp, không thể ngồi yên,phải di chuyển liên tục Điều trị bằng β-blocker(propranolol), kháng cholinergic (benztropine,trihexyphenidyl), hay benzodiazepine (lorazepam) nếuviệc giảm liều không cải thiện được tác dụng phụ

IV THUỐC TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN

TÁC DỤNG PHỤ

• Hội chứng ngoại tháp gồm 4 nhóm triệu chứng chính:

–Triệu chứng Parkinson (Parkinsonism): run (tremor),

thường gặp nhất ở tay, cứng cơ (rigidity), các cơ bắp và

các khớp ở tay chân trở nên cứng đờ khiến người bệnh

khó di chuyển, vận động chậm (bradykinesia), khó nói,

khó nuốt, khó biểu lộ cảm xúc trên khuôn mặt (mặt vô

cảm), khó giữ thăng bằng, dễ té ngã Điều trị bằng kháng

muscarinic (diphenhydramine)

TÁC DỤNG PHỤ

• Hội chứng ngoại tháp gồm 4 nhóm triệu chứng chính:

–Rối loạn vận động muộn (tardive dyskinesia): đây là triệuchứng mãn tính, xảy ra từ vài tháng đến vài năm sau khidùng thuốc do sự tăng nhạy cảm của các dopaminereceptor Bệnh nhân có những cử động bất thường xuấthiện đột ngột, nhanh, giật cục, thường gặp ở môi, lưỡi,mặt, cổ và tứ chi, nên còn được gọi là chứng múa giật

IV THUỐC TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN

TÁC DỤNG PHỤ

• Hội chứng ngoại tháp gồm 4 nhóm triệu chứng chính:

–Rối loạn vận động muộn (tardive dyskinesia): triệu chứngnày có thể tồn tại vĩnh viễn sau khi ngưng thuốc, rất khóđiều trị, chủ yếu là phòng ngừa Các thuốc khángmuscarinic làm tăng mức độ nghiêm trọng của nhữngtriệu chứng này Đôi khi có thể làm giảm tạm thời nhữngtriệu chứng này bằng cách tăng liều thuốc trị rối loạntâm thần

IV THUỐC TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN

TÁC DỤNG PHỤ

• Tăng prolactin (hyperprolactemia) và rối loạn chức năng

sinh dục: chảy sữa (galactorrhea), vú to ở nam giới

(gynecomastia), vô kinh, vô sinh do không rụng trứng, liệt

dương, loãng xương

• Triệu chứng về chuyển hóa: tăng cân, tăng đường huyết,

thường gặp ở nhóm thuốc thế hệ mới do tác dụng kháng

serotonin và histamine làm ảnh hưởng đến sự dung nạp

thức ăn và chuyển hóa glucose

IV THUỐC TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN

TÁC DỤNG PHỤ

• Triệu chứng trên hệ thần kinh tự chủ: khô miệng, táo bón,

bí tiểu, rối loạn thị giác, hạ huyết áp thế đứng, nhịp tim

nhanh

• Hội chứng an thần kinh ác tính (neuroleptic malignant

syndrome): hiếm gặp nhưng đe dọa tính mạng, cứng cơ,

sốt cao, huyết áp dao động, thở gấp, thay đổi ý thức, ngẩn

ngơ, hôn mê Nguyên nhân là do suy giảm đột ngột hoạt

tính của dopamine, thường gặp ở nhóm thuốc cổ điển có

tiềm lực cao và trên những bệnh nhân nhạy cảm đặc biệt

với EPS Điều trị bằng thuốc giãn cơ (dantrolene, diazepam)

hoặc chất chủ vận dopamine (bromocriptine)

IV THUỐC TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN

• Có thể dùng dưới dạng tiêm để khởi phát tác dụng nhanh

IV THUỐC TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN

CHLORPROMAZINE (THORAZINE)

• Là thuốc trị rối loạn tâm thần đầu tiên được sử dụng

• Đường uống hấp thu nhanh nhưng sinh khả dụng chỉ

khoảng 30% do hiệu ứng vượt qua lần đầu, dùng đường

tiêm bắp sinh khả dụng tăng gấp 4-10 lần

• Gây hạ thân nhiệt do ức chế trung tâm điều nhiệt

• Trị nôn, nấc cục khó chữa

HALOPERIDOL (HALDOL)

• Gắn vào receptor D2mạnh hơn so với những thuốc cổ điển khác

• Không hoặc rất ít tác dụng trên thần kinh thực vật, khôngkháng histamine H1,không gây tăng cân

• Có tác dụng chống nôn rất mạnh, điều trị nôn do dùngthuốc chống ung thư, sau xạ trị

• Có thể gây hội chứng an thần kinh ác tính

SULPIRIDE (SULPIRID, DOGMATIL)

• Là thuốc an tâm thần có tác dụng lưỡng cực:

–Liều ≤ 800 mg/ngày: trị triệu chứng âm tính, tình trạng

mất nghị lực, trầm uất

–Liều > 800 mg/ngày: trị triệu chứng dương tính, các rối

loạn tâm thần cấp tính (thao cuồng, hoang tưởng, ảo giác)

• Điều trị loét dạ dày đi kèm với lo âu, stress, mất ngủ: 50 mg

x 3 lần/ngày trong 4-6 tuần

• Kéo dài khoảng QT phụ thuộc vào liều dùng, có thể gây hội

• Gây tăng prolactin tương đương với các thuốc cổ điển

• Phối hợp với lithium và valproate trong điều trị rối loạnlưỡng cực

IV THUỐC TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN

CLOZAPINE (CLOZAPYL, CLOZIPEX)

• Là thuốc thế hệ mới đầu tiên, dùng điều trị rối loạn tâm

thần kháng trị, không trị được triệu chứng dương tính do

ức chế D2 rất yếu

• Có tác dụng an thần mạnh, không có tác dụng chống nôn và

không ảnh hưởng đến bài tiết prolactin

• Gây tăng cân, tăng đường huyết, hạ huyết áp thế đứng

• Gây mất bạch cầu hạt, ức chế tủy xương tạo đủ bạch cầu,

phải theo dõi công thức bạch cầu khi sử dụng

• Gây viêm cơ tim, liều cao có thể gây động kinh

IV THUỐC TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN

OLANZAPINE (ZYPREXA, OLANPIN)

• Dùng điều trị duy trì rối loạn lưỡng cực, có thể phối hợp với:–Fluoxetine trong điều trị pha trầm cảm

–Lithium hoặc valproate trong điều trị pha hưng cảm

• Gây tăng cân, tăng đường huyết nhiều hơn các thuốc cùngnhóm khác

• Ít gây mất bạch cầu hạt nhưng dễ gây hội chứng ngoại tháphơn so với clozapine

IV THUỐC TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN

ZIPRASIDONE (GEODON)

• Là dẫn xuất của risperidone, chất chủ vận từng phần

(partial agonist) tại receptor 5-HT1A

• Dùng điều trị rối loạn lưỡng cực, ngoài ra còn có thể dùng

trong trầm cảm và hậu chấn tâm lý (off-label)

• Gây hạ huyết áp tư thế nhưng không gây tăng đường

huyết, tăng prolactin hay tăng cân

• Kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ, gây nên tình trạng

xoắn đỉnh (Torsade de pointes), có thể dẫn đến tử vong

IV THUỐC TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN

LURASIDONE (LATUDA)

• Là dẫn xuất của ziprasidone

• Dùng điều trị pha trầm cảm trong rối loạn lưỡng cực, có thểphối hợp với lithium hoặc valproate

• Là chất chủ vận từng phần trên receptor 5-HT1A, khôngkháng H1 và cholinergic

• Rất ít gây tăng cân, không kéo dài khoảng QT

IV THUỐC TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN

QUETIAPINE (SEROQUEL)

• Dùng điều trị rối loạn lưỡng cực, có thể phối hợp với

lithium hoặc valproate, ngoài ra còn hiệu quả trong điều trị

trầm cảm chủ yếu

• Là chất chủ vận từng phần trên receptor 5-HT1A

• Được dùng nhiều nhất để trị rối loạn tâm thần trong bệnh

Parkinson vì hầu như không gây hội chứng ngoại tháp

• Kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ tương tự ziprasidone

–Giảm dẫn truyền dopamine tại mesolimbic

–Tăng dẫn truyền dopamine tại mesocortical

• Là chất chủ vận từng phần trên receptor 5-HT1A

• Dùng điều trị trầm cảm, phối hợp với SSRIs/SNRIs trên

bệnh nhân kháng trị

• Không kháng cholinergic, không tăng prolactin, không tăng

đường huyết, không tăng cân

Aripiprazole +++ ++ ++ − ++ +++

MỤC TIÊU BÀI HỌC

1 Phân loại được các thuốc chống trầm cảm

2 Giải thích được cơ chế tác dụng của các thuốcchống trầm cảm

3 Trình bày được tác dụng dược lý, chỉ định, chống chỉđịnh, dược động học và tác dụng không mongmuốn của các thuốc chống trầm cảm

• Thuyết amine:

–Các amine não, đặc biệt là norepinephrine (NE) và

serotonin (5-HT), chịu trách nhiệm cho việc biểu hiện

–Tính cách: một số người có tính cách dễ dẫn đến trầmcảm, ví dụ như lòng tự trọng thấp hoặc tự phê bình quámức Những tính cách này có thể do di truyền từ bố mẹhoặc những trải nghiệm khi còn nhỏ

I ĐẠI CƯƠNG VỀ TRẦM CẢM (DEPRESSION)

• Nguyên nhân dẫn đến trầm cảm:

–Lịch sử gia đình: nếu người thân trong gia đình bị trầm

cảm thì cá nhân cũng có thể mắc phải

–Trầm cảm sau khi sinh: do sự thay đổi hormone và cơ

thể sau khi sinh, cũng như áp lực trách nhiệm đối với

một sinh mạng mới ra đời cũng dễ dẫn đến trầm cảm

• Triệu chứng của trầm cảm:

–Những triệu chứng tâm lý: buồn bã, vô vọng, mặc cảm,

dễ nổi nóng, mất hứng thú, lo âu, nặng hơn sẽ có ý

muốn tự tử hoặc làm tổn thương bản thân

–Những triệu chứng vật lý: di chuyển chậm, nói chậm,

thay đổi khẩu vị và cân nặng, táo bón, đau nhức, thiếu

năng lượng, mất ham muốn tình dục, thay đổi chu kỳ

I ĐẠI CƯƠNG VỀ TRẦM CẢM (DEPRESSION)