Bài bổ sung thuốc trị rối loạn giấc ngủ và thuốc chống lo âu

MỤC TIÊU BÀI HỌC 1 Phân loại các nhóm thuốc ngủ 2 Trình bày được cơ chế tác động, tác dụng dược lý, và tác dụng không mong muốn của các nhóm thuốc ngủ chính 3 Nêu được đặc điểm của một số loại thuốc n.

MỤC TIÊU BÀI HỌC

1 Phân loại các nhóm thuốc ngủ.

2 Trình bày được cơ chế tác động, tác dụng dược lý, và tác dụng không mong muốn của các nhóm thuốc ngủ chính.

3 Nêu được đặc điểm của một số loại thuốc ngủ thông dụng.

• Ngủ là một trạng thái sinh lý bình thường của cơ thể có tính

chất chu kỳ ngày đêm, trong đó toàn bộ cơ thể được nghỉ

ngơi, tạm ngừng hoạt động tri giác và ý thức, các cơ bắp

giãn mềm, các hoạt động hô hấp, tuần hoàn chậm lại

• Một giấc ngủ tốt là giấc ngủ đảm bảo đầy đủ về chất lượng,

số lượng, thời gian, và khi ngủ dậy, người ta cảm thấy

khoan khoái dễ chịu về thể chất và tâm thần Giấc ngủ làm

phục hồi lại chức năng của các cơ quan trong cơ thể

I ĐẠI CƯƠNG VỀ GIẤC NGỦ

CÁC GIAI ĐOẠN CỦA GIẤC NGỦ

• Giấc ngủ bình thường có 2 loại:

NREM): giấc ngủ không chuyển động mắt nhanh, hay còn gọi là giấc ngủ sóng chậm (slow-wave sleep) Giấc ngủ này được chia làm 4 giai đoạn.

– Giấc ngủ REM: giấc ngủ có chuyển động mắt nhanh.

I ĐẠI CƯƠNG VỀ GIẤC NGỦ

CÁC GIAI ĐOẠN CỦA GIẤC NGỦ

• Các giai đoạn của giấc ngủ NREM:

– Giai đoạn 1: lơ mơ hay ngủ thiu thiu, nhịp thở trở nên

chậm, nhịp tim đều, huyết áp giảm, nhiệt độ não giảm,

dòng máu đến não giảm, sóng điện não chậm, biên độ

nhỏ và ít đều đặn hơn một chút (sóng theta, θ), người

ngủ dễ bị tỉnh và có thể không ngủ lại được, tỉnh lại mãi

đến khi quá mệt mới ngủ thiếp được

I ĐẠI CƯƠNG VỀ GIẤC NGỦ

CÁC GIAI ĐOẠN CỦA GIẤC NGỦ

• Các giai đoạn của giấc ngủ NREM:

– Giai đoạn 2: ý thức một cách lơ mơ, một vài ý nghĩ rời rạctrôi nổi trong đầu nhưng không thể nhìn thấy bất cứ vật

gì ngay cả khi mắt còn mở, nhịp tim, nhịp thở chậm lại.Sóng điện não chậm lại, có biên độ lớn hơn, thỉnh thoảng

có sự bùng phát của các đợt sóng não (sleep spindles) vàcác sóng 2 pha gọi là phức hợp K (K complexes) Ngườingủ vẫn có thể bị tỉnh giấc bởi các âm thanh

I ĐẠI CƯƠNG VỀ GIẤC NGỦ

CÁC GIAI ĐOẠN CỦA GIẤC NGỦ

• Các giai đoạn của giấc ngủ NREM:

– Giai đoạn 2:

I ĐẠI CƯƠNG VỀ GIẤC NGỦ

CÁC GIAI ĐOẠN CỦA GIẤC NGỦ

• Các giai đoạn của giấc ngủ NREM:

– Giai đoạn 3: bắt đầu ngủ sâu, người ngủ rất khó tỉnh, phải

có âm thanh to hoặc lay động vào người thì mới tỉnh, mắt

và tay chân bất động, có khi cầm tay nâng lên cho rớtxuống vẫn không biết Sóng điện não chậm hơn giai đoạn

2, 1 nhịp trên 1 giây, biên độ lớn (sóng delta) Giai đoạnnày dài hơn ở thanh niên và ngắn đi ở người già

I ĐẠI CƯƠNG VỀ GIẤC NGỦ

CÁC GIAI ĐOẠN CỦA GIẤC NGỦ

• Các giai đoạn của giấc ngủ NREM:

– Giai đoạn 4: ngủ sâu nhất, có thể bị mộng du hoặc đái

dầm trong giai đoạn này, khi bị đánh thức thì người ngủ

sẽ bị mất phương hướng và những suy nghĩ bị tan rã

Sóng điện não đồ là sóng delta, biên độ lớn, tần số

chậm, có sóng nhọn

I ĐẠI CƯƠNG VỀ GIẤC NGỦ

CÁC GIAI ĐOẠN CỦA GIẤC NGỦ

• Giấc ngủ REM:

– Sau khi giai đoạn 4 kết thúc, người ngủ quay lại giai đoạn

3, 2 rồi đi vào giấc ngủ REM, các cơ hoàn toàn bị liệt, hầunhư không thể cử động được thân mình, chân và tay.– Sóng điện não đồ nhỏ và không đều đặn với hàng loạtcác hoạt động của mắt, trong nhiều trường hợp, sóngđiện não đồ giống hệt lúc thức

I ĐẠI CƯƠNG VỀ GIẤC NGỦ

CÁC GIAI ĐOẠN CỦA GIẤC NGỦ

• Giấc ngủ REM:

– Huyết áp dao động nhưng có thể tăng đáng kể, mạch

tăng không đều, người ngủ phải đối mặt với những vấn

đề về tim mạch và có nguy cơ cao của cơn đau thắt

ngực Thở không đều và tăng mức tiêu thụ oxy

– Xuất hiện các giấc mơ: những giấc mơ xảy ra trong REM

thì dài hơn, rõ ràng hơn (visual) và nhiều cảm xúc hơn

(emotional) trong NREM

I ĐẠI CƯƠNG VỀ GIẤC NGỦ

CÁC GIAI ĐOẠN CỦA GIẤC NGỦ

• Sự luân phiên giữa NREM và REM:

– Người ngủ sẽ luân phiên giữa NREM và REM từ 4-6 lầntrong đêm, mỗi chu kỳ dao động trong khoảng 70-110phút, trung bình là 90 phút

– Tuy nhiên, giấc ngủ sâu (giai đoạn 3 và 4 của NREM) chỉchiếm ưu thế trong 2 chu kỳ ngủ đầu tiên và ít xuất hiệnlại trong đêm Vì vậy, sau 2 chu kỳ đầu tiên, ta khó ngủsâu lại được mà phần lớn chỉ là giấc ngủ REM

I ĐẠI CƯƠNG VỀ GIẤC NGỦ

CÁC GIAI ĐOẠN CỦA GIẤC NGỦ

• Sự luân phiên giữa NREM và REM:

– Ở trẻ sơ sinh, giấc ngủ REM hiện diện hơn 50% tổng thời

gian ngủ

– Trong khi ở người trưởng thành, giấc ngủ NREM chiếm

đến 75% (trong đó giai đoạn 2 chiếm 45%), còn giấc ngủ

REM chỉ chiếm 25%, con số này giảm xuống chỉ còn

khoảng 20% ở người cao tuổi

I ĐẠI CƯƠNG VỀ GIẤC NGỦ Stage 1 sleep

Delta activity

Delta activity

Beta activity Theta activity

KHÁI NIỆM

• Rối loạn giấc ngủ (sleep disorders) biểu hiện nhiều rối

loạn về số lượng và chất lượng, về tính chu kỳ của giấc

ngủ và các rối loạn nhịp thức ngủ.

• Rối loạn giấc ngủ có thể gây trở ngại nghiêm trọng cho

các hoạt động bình thường về thể chất, tinh thần, xã

– Mất ngủ ngắn hạn: kéo dài từ vài tuần đến tối đa 3tháng

– Mất ngủ mãn tính: xảy ra ít nhất 3 lần/tuần và kéo dài ítnhất 3 tháng

II ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LOẠN GIẤC NGỦ

PHÂN LOẠI

• Mất ngủ (Insomnia): là sự khó đi vào giấc ngủ hoặc khó duy

trì giấc ngủ, thức giấc quá sớm, người bệnh cảm thấy uể

oải, mệt mỏi vào sáng hôm sau, đây là rối loạn thường gặp

nhất Có nhiều cách phân loại:

– Mất ngủ nguyên phát: không rõ nguyên nhân

– Mất ngủ thứ phát: do hậu quả của một số bệnh lý hoặc

II ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LOẠN GIẤC NGỦ

PHÂN LOẠI

• Chứng ngủ rũ: kéo dài ít nhất 3 tháng, cơn ngủ có thể đến

bất cứ lúc nào (khi ăn, đi bộ, lái xe), xảy ra 2 đến 6 lần trong

ngày và kéo dài từ 10-20 phút Có 2 loại:

– Ngủ rũ type 1: ngủ quá mức vào ban ngày kèm theo một

hoặc cả 2 biểu hiện là sự tê liệt nhất thời (cataplexy) và

nồng độ thấp hoặc không có hypocretin (orexin) trong

dịch não tủy

– Ngủ rũ type 2: ngủ quá mức vào ban ngày nhưng không

có sự tê liệt nhất thời

II ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LOẠN GIẤC NGỦ

PHÂN LOẠI

• Những rối loạn thở liên quan đến ngủ: chứng ngưng thởkhi ngủ (obstructive sleep apnea) là phổ biến nhất Trongquá trình ngủ, người bệnh bị ngừng lưu thông không khítrên 10 giây, bị trên 5 lần trong 1 giờ

• Rối loạn nhịp thức ngủ (circadian rhythm sleep-wakedisorders): chậm đi vào giấc ngủ, mất ngủ do thay đổi múi giờ,rối loạn giấc ngủ do làm việc theo ca, và loại không đặc hiệu

II ĐẠI CƯƠNG VỀ RỐI LOẠN GIẤC NGỦ

PHÂN LOẠI

• Mất ngủ giả (Parasomnias): ác mộng, mộng du, thức giấc

nửa tỉnh nửa mơ, nói mớ, chuột rút chân về đêm, bóng đè,

nghiến răng khi ngủ, đái dầm khi ngủ

• Rối loạn vận động lúc ngủ: hội chứng chân không yên

(restless legs syndrome) là phổ biến nhất, còn được gọi là

bệnh Willis-Ekbom, đặc trưng bởi cơn đau nhói, co kéo, tê

dần dần làm cho bệnh nhân khó chịu, buộc phải di chuyển

• Hệ thống công tắc thức/ngủ ở vùng dưới đồi điều hòa sự

thức và ngủ, tương ứng với 2 chất dẫn truyền thần kinh:

– Nút “on”: được gọi là wake promoter, nằm ở vùng nhân

thể vú (tuberomammillary nucleus, TMN), được điều

hòa bởi histamin

– Nút “off”: được gọi là sleep promoter, nằm ở vùng nhân

bụng bên trước thị của hạ đồi (ventrolateral preoptic

nucleus, VLPO), được điều hòa bởi GABA

III SINH LÝ THẦN KINH NGỦ VÀ THỨC

CÔNG TẮC THỨC/NGỦ

• Hệ thống công tắc thức/ngủ ở vùng dưới đồi điều hòa sựthức và ngủ, tương ứng với 2 chất dẫn truyền thần kinh:– Khi nút “on” bật: vùng TMN được hoạt hóa, histamin

được phóng thích vào cortex và VLPO để ức chế sleep

promoter.

– Khi nút “off” bật: vùng VLPO được hoạt hóa, GABA được

phóng thích vào TMN để ức chế wake promoter.

III SINH LÝ THẦN KINH NGỦ VÀ THỨC

CÔNG TẮC THỨC/NGỦ

• Hai hệ thống neuron điều hòa công tắc thức/ngủ:

– Orexin-containing neuron ở vùng dưới đồi bên (lateral

hypothalamus, LAT): làm ổn định và kích hoạt sự thức

thông qua chất dẫn truyền thần kinh hypocretin (orexin)

– Melatonin-sensitive neuron ở vùng nhân chéo trên

(suprachiasmatic nucleus, SCN): điều hòa nhịp sinh học

của cơ thể thông qua melatonin và chu kỳ sáng/tối

III SINH LÝ THẦN KINH NGỦ VÀ THỨC

CÔNG TẮC THỨC/NGỦ

• Mất ngủ: là tình trạng công tắc thức/ngủ bật vào ban

đêm ð Điều trị bằng cách tăng hoạt tính của GABA

hoặc ức chế hoạt tính của histamin.

• Ngủ nhiều: là tình trạng công tắc thức/ngủ tắt vào ban

III SINH LÝ THẦN KINH NGỦ VÀ THỨC

PHÂN LOẠI

• GABAApositive allosteric modulators (PAMs) :

– Benzodiazepine: flurazepam, quazepam, estazolam,

temazepam, triazolam

– Z drugs: zolpidem, zopiclone, eszopiclone, zaleplon

• Thuốc trị loạn thần và thuốc chống trầm cảm: olanzapine,

amitriptyline, doxepin, trazodone, mirtazapine

• Thuốc melatonergic agonist: ramelteon, tasimelteon

• Thuốc orexin antagonist: suvorexant

• Thuốc kháng H1: diphenhydramine, doxylamine

IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ

• t1/2 ngắn (khoảng 6 giờ): zopiclone, eszopiclone, trazodone

• t1/2 siêu ngắn (1-3 giờ): triazolam, zolpidem, zaleplon,ramelteon

IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ

PHÂN LOẠI

• Benzodiazepines:

– Tác dụng ngắn (3-8 giờ): triazolam, midazolam,

oxazepam

– Tác dụng trung bình (10-20 giờ): estazolam, temazepam,

clonazepam, alprazolam, lorazepam

– Tác dụng dài (1-3 ngày): flurazepam, quazepam,

prazepam, diazepam, clorazepate, chlordiazepoxide

IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

• Có 3 loại receptor GABA:

– GABAA và GABAC: là những ligand-gated ion channels, làmột phần của phức hợp đại phân tử hình thành nênkênh Cl- GABAA là vị trí liên kết của benzodiazepines,barbiturates, và alcohol, liên quan đến sự dẫn truyềnthần kinh ức chế

– GABAB: là G-protein-coupled receptor, kết hợp với kênh

Ca2+ và/hoặc kênh K+, liên quan đến đau, trí nhớ, tâmtrạng, tính khí

IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

• GABAAreceptor:

– 4 vùng liên kết xuyên màng hợp lại thành 1 subunit 5

subunits hợp lại thành 1 subtype

– Các loại subunit: α (α1 đến α6), β (β1 đến β3), γ (γ1 đến

γ3), δ, ε, π, θ, và ρ (ρ1 đến ρ3)

– Có nhiều loại subtype khác nhau phụ thuộc vào subunit

hiện diện, chức năng của các subtype này có thể thay đổi

-CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

• GABAA receptor nhạy cảm với benzodiazepine gồm: 2 đơn

vị α (1, 2, 3, 5), 2 đơn vị β (1, 2, 3), và 1 đơn vị γ (2, 3)

– 2 phân tử GABA gắn vào vị trí giữa đơn vị α và β: làm mở

kênh Cl-, Cl- đi vào trong tế bào gây nên hiện tượng ưu

cực hóa (hyperpolarization)

– Benzodiazepines và Z drugs gắn vào vị trí giữa đơn vị α

và γ: làm tăng tần số mở kênh Cl-dẫn đến tăng cường sự

ức chế Zaleplon và zolpidem có hoạt tính chọn lọc trên

• Tác dụng trên thần kinh trung ương phụ thuộc vào liều lượng:

– Giảm lo âu: do benzodiazepine gắn lên đơn vị α2, ức chế

dẫn truyền thần kinh ở hệ viền

– An thần, gây ngủ: do benzodiazepine gắn lên đơn vị α1

– Gây mê

– Chống động kinh: một phần do benzodiazepine gắn lên

đơn vị α1

– Giãn cơ vân: do benzodiazepine gắn lên đơn vị α2, ức

chế dẫn truyền thần kinh ở tủy sống

– Ức chế hành tủy, hôn mê, chết: xảy ra ở liều cao của

TÁC DỤNG DƯỢC LÝ

• Barbiturate hiện nay không còn dùng để điều trị mất ngủ

nữa do nhiều tác dụng phụ và gây dung nạp thuốc khi dùng

lâu dài, chủ yếu dùng làm thuốc gây mê, chống động kinh

• Benzodiazepines làm thay đổi cấu dạng của GABAAreceptor

nên gây dung nạp, lệ thuộc, và hội chứng cai thuốc, chủ yếu

dùng trong gây mê, chống lo âu, chống động kinh, là thuốc

hàng thứ 2 để điều trị mất ngủ

• Các thuốc mới như Z drugs không gây dung nạp, lệ thuộc,

và hội chứng cai thuốc

IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ

Alprazolam Clonazepam Diazepam Lorazepam Chlordiazepoxide Clorazepate Prazepam Oxazepam

Clonazepam Clorazepate Lorazepam Diazepam

Midazolam Lorazepam Diazepam

Deoxybarbiturate

Thiopental Methohexital Thiamylal

DƯỢC ĐỘNG HỌC

• Benzodiazepines:

– Tan trong lipid, hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường

tiêu hóa

– Một số thuốc tác dụng dài (diazepam, clorazepate,

chlordiazepoxide) được chuyển hóa thành chất chuyển

hóa có hoạt tính là oxazepam

– Thải trừ qua nước tiểu dưới dạng liên hợp glucuronic

hoặc các chất chuyển hóa oxy hóa

IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ

DƯỢC ĐỘNG HỌC

• Barbiturates:

– Tan trong lipid, hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đườngtiêu hóa Khi dùng trong gây mê thì khởi phát tác dụngnhanh (dưới 1 phút)

– Tái phân bố từ não vào các mô khác, đặc biệt là mô mỡ,dẫn đến tác dụng rất ngắn, dùng gây mê trong các phẫuthuật ngắn

– Chuyển hóa qua gan, gây cảm ứng enzyme gan, thải trừchủ yếu qua thận

IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ

TÁC DỤNG PHỤ

• Mệt mỏi, uể oải, buồn ngủ vào ban ngày, suy giảm nhận

thức, chứng quên về sau, liều cao gây mất điều hòa vận

động, thường gặp ở các thuốc có t1/2siêu dài

• Dùng liều cao kéo dài gây dung nạp và lệ thuộc thuốc, khi

ngưng thuốc đột ngột sẽ gây hội chứng cai thuốc: bồn

chồn, bối rối, lo âu, căng thẳng, mất ngủ, động kinh Thuốc

có t1/2ngắn gây triệu chứng cai thuốc nặng hơn

• Nhóm Z drugs ít gây dung nạp và lệ thuộc thuốc

• Quá liều gây suy hô hấp, trụy mạch, hôn mê, thường gặp

hơn với alcohol và barbiturates

IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ

CHỐNG CHỈ ĐỊNH VÀ THẬN TRỌNG

• Glaucoma góc đóng.

• Không dùng chung với rượu bia.

• Không dùng cho người đang lái tàu xe, vận hành máy móc, suy nhược cơ, suy hô hấp.

• Thận trọng khi dùng cho người cao tuổi, suy giảm chức năng gan.

IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ

CHẤT ĐỐI KHÁNG BENZODIAZEPINS: FLUMAZENIL

• Đối kháng đặc hiệu trên GABAA receptor, làm đảo ngược

tác dụng của BZDs và Z drugs, nhưng không ảnh hưởng đến

tác dụng của alcohol và barbiturates

• Chỉ tiêm tĩnh mạch, khởi phát tác dụng nhanh, thời gian tác

dụng ngắn do t1/2 chỉ khoảng 1 giờ Cần tiêm nhiều liều đối

với các BZDs có tác dụng dài

• Có thể gây động kinh nếu BZDs được dùng để điều trị động

kinh hoặc phối hợp với các thuốc chống trầm cảm và chống

• Zolpidem và zaleplon: tác dụng chọn lọc trên đơn vị α1 nên

ít gây dung nạp, lệ thuộc thuốc, phản ứng thiếu thuốc khidùng lâu dài Thời gian tác dụng và t1/2ngắn nên ít gây mệtmỏi vào ban ngày

THUỐC NGỦ NHÓM Z DRUGS

• Zopiclone và eszopiclone tác dụng trên cả α1, α2, α3, α5 nên

có thể gây dung nạp, lệ thuộc và phản ứng thiếu thuốc

Zopiclone là hỗn hợp đồng phần R,S, gây khô miệng, miệng

có vị kim loại Eszopiclone là đồng phần S của zopiclone

IV THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ

tác dụng

Thời gian tác dụng

THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM

• Amitriptyline, doxepin, trazodone, mirtazapine được chỉđịnh off-label để điều trị mất ngủ do tác dụng khánghistamine H1 và kháng α1 adrenergic, liều dùng thấp hơnliều chống trầm cảm

V CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ KHÁC

Thuốc Liều điều trị mất ngủ

(mg/ngày)

Liều chống trầm cảm (mg/ngày)

• Dùng cho bệnh nhân bị mất ngủ kinh niên sau khi dùng các

thuốc khác không thành công, bệnh nhân kiệt sức vì thiếu

ngủ, hoặc bệnh nhân có những rối loạn tâm thần khác như

trầm cảm, rối loạn lưỡng cực

• Dùng lâu ngày có thể làm tăng chuyển hóa, gây tăng cân,

tăng đường huyết Vì vậy, cần thử đường huyết, mỡ máu

định kỳ Không nên dùng cho bệnh nhân đái tháo đường,

đẩy sự ngủ do giảm hoạt động của wake promoter tại đây.

• Dùng điều trị mất ngủ do khó đi vào giấc ngủ, mang lại giấcngủ tự nhiên

• Hầu như không gây nghiện, lệ thuộc, và hội chứng thiếuthuốc nên có thể sử dụng lâu dài

• Tác dụng phụ thường gặp là chóng mặt, mệt mỏi, buồnngủ, giảm testosterone, tăng prolactin

V CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ MẤT NGỦ KHÁC

OREXIN ANTAGONIST: SUVOREXANT

• Đối kháng trên orexin 1 và 2 receptor (dual orexin receptor

antagonists, DORAs), ngăn không cho orexin A và B (còn gọi

là hypocretin 1 và 2) gắn vào receptor

• Cải thiện khởi phát và duy trì giấc ngủ mà không gây lệ

thuộc, hội chứng thiếu thuốc, dội ngược, đứng không

vững, té ngã, lú lẫn, mất trí, khó thở như BZDs và Z drugs

• Tác dụng phụ phổ biến nhất là buồn ngủ, không tỉnh táo

vào hôm sau, cẩn thận khi lái xe, vận hành máy móc Dùng

• Chất kích thích (stimulants): modafinil, armodafinil,

methylphenidate, amphetamine, dexamphetamine

• Thuốc chống trầm cảm: TCAs (imipramine, clomipramine,

protriptyline), SSRIs (femoxetine, fluoxetine, citalopram),

SNRIs (venlafaxine)

• Gamma-hydroxybutyrate (GHB) hay còn gọi là sodium

oxybate

• Thuốc mới: pitolisant, solriamfetol

VI THUỐC ĐIỀU TRỊ CHỨNG NGỦ RŨ

CHẤT KÍCH THÍCH

• Ức chế dopamine transporter (DAT), tăng dẫn truyềndopamine, dẫn đến tăng phóng thích histamine tại TMN vàorexin tại LAT làm ổn định sự thức tỉnh

• Amphetamine và methylphenidate còn ức chế NET, đặc biệt

là ở dạng phóng thích có kiểm soát, làm tăng NE, cải thiện