THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN

Trình bày được sự khác biệt giữa thuốc chống tâm thần hưng cảm và trầm cảm, hiệu lực và tác dụng không mong muốn của từng loại thuốc.. Trình bày được công thức, tính chất lý hóa, kiểm ng

1

Chương 3 THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN

Mục tiêu:

1 Trình bày được sự khác biệt giữa thuốc chống tâm thần hưng cảm và trầm cảm, hiệu lực và tác dụng không mong muốn của từng loại thuốc Chế độ quản lý thuốc chống rối loạn tâm thần

2 Trình bày được cấu trúc, tính chất lý hóa, phương pháp kiểm nghiệm chung Phương pháp điều chế một số thuốc điển hình

3 Trình bày được công thức, tính chất lý hóa, kiểm nghiệm, công dụng của các thuốc:

- Chống tâm thần hưng cảm: Clopromazin, thioridazin, cloprothixen, haloperidol

- Chống tâm thần trầm cảm: Imipramin, phenelzin, doxepin, trazodon

A THUỐC ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN HƯNG CẢM

TÂM THẦN HƯNG CẢM

* Triệu chứng điển hình

1- Các loại ảo giác:

Ảo thị, ảo thanh, ảo khứu, ảo vị, ảo xúc giác, ảo phức hợp

2- Hoang tưởng

- Các dạng hoang tưởng: phát minh cải cách, ghen tuông, yêu đương, tố cáo kiện tụng, xuất thân cao sang, bệnh tật, bị hại…

- Giải thích các sự kiện chủ quan, định kiến, một chiều (cực đoan)

- Bác bỏ mọi giải thích trái hoang tưởng (tranh luận bất tận)

- Không tự nhận bị bệnh tâm thần

3- Xúc cảm hưng (khoái cảm)

- Khí sắc nâng cao: Mắt long lanh vô hồn, nói nhanh không logic

- Lạc quan bao trùm, nhìn mọi sự kiện màu hồng…

- Phát ngôn sai lạc; hoảng sợ chạy trốn với lý do hoang tưởng

* Chẩn đoán: Chủ yếu bằng đối thoại, phỏng vấn:

- Với người nhà: Tìm hiểu bệnh sử và tiến triển

- Với người bệnh: Phỏng vấn độc lập để phát hiện, khẳng định

* Quản lý: Trong bệnh viện tâm thần; bệnh nhân hưởng chế độ miễn phí

* Điều trị

1- Hóa trị liệu là giải pháp chủ yếu

2- Giải pháp tâm lý cư xử và lao động phục hồi

* Chống chỉ định: Cúng bái cầu lành

2

PHÂN LOẠI THUỐC ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN HƯNG CẢM:

Phân loại theo cấu trúc hoá học

1- Dẫn chất phenothiazin 2- Dẫn chất thioxanthen 3- Dẫn chất butyrophenone 4- Thuốc cấu trúc đa vòng khác 5- Dẫn chất benzamid

I Dẫn chất phenothiazin

Cấu trúc chung:

Phân nhóm:Theo cấu trúc nhóm thế R1

(1) R1 là mạch thẳng 3 C, amin III ở cuối mạch:

Thuốc: Clopromazin, Triflupromazin

(2) R1 là dẫn chất piperazin:

Thuốc: Fluphenazin, Perphenazin, Trifluoperazin

(3) R1 là dẫn chất piperidin:

Kiểu: (a) : Piperacetazin (b) : Thioridazin, Mesoridazin

Cấu trúc R 1 liên quan tác dụng:

R1 = mạch thẳng 3 C: Hiệu lực liệt thần trung bình

R1 = dẫn chất piperazin, piperidin: Hiệu lực liệt thần cao hơn

Nhóm thế R 2 :

- Tác dụng: R2 = H : Trội về tác dụng kháng histamin

R2 H: Trội về tác dụng liệt thần

- Hiệu lực liệt thần: R 2 = -F > -COCH3 > -S-CH3 > -CN > -Cl > -H

Ghi chú: Dấu “>” = Hiệu lực cao hơn

10 9

8 7

3 2 1

R2

R1NS

N

XY

3

Bảng 3.1 Thuốc dẫn chất phenothiazin chống tâm thần hưng cảm

- Hầu hết dùng dạng muối với acid vô cơ, hữu cơ

- Dạng muối hydroclorid (B HCl) dễ tan trong nước

- Bột màu trắng; dễ biến màu trong ánh sáng, không khí

- Kích ứng da và niêm mạc

Hoá tính:

- Tính khử: Gặp các chất oxy hoá mạnh như H2SO4, HNO3 (đặc), bị oxy hoá nhanh, cho sản phẩm phân huỷ có màu xanh, hồng

- Tính base: Do nhóm amin III

+ Dung dịch cho kết tủa với thuốc thử chung alcaloid, ví dụ: Với dung dịch Iod cho tủa màu nâu Với dung dịch acid silicotungstic cho tủa màu trắng v.v

+ Dễ tan trong dung dịch acid vô cơ loãng (tạo muối)

Các phương pháp vật lý định tính:

- Phổ IR hoặc sắc ký, so với chất chuẩn

- Xác định: Nhiệt độ chảy, góc quay cực riêng…

Định lượng:Cấu trúc B HA

1- Acid-base/ acid acetic khan; HClO4 0,1 M; đo thế (phần B)

2- Acid-base / ethanol 96%; NaOH 0,1 M; đo thế (B HCl)

3- Phương pháp hóa lý: Phổ UV; HPLC

Tác dụng: Giảm dẫn truyền thần kinh trung ương

- Liệt thần: Cải thiện triệu chứng tâm thần hưng cảm

- Kháng histamin (nhẹ)

4

Chỉ định:Tâm thần hưng cảm

Tác dụng không mong muốn:

- Phản ứng ngoại tháp, biểu hiện:

+ Vận cơ vân ngoài ý: run tay kiểu parkinson, vẹo cổ, máy cơ,…

+ Bồn chồn, đứng ngồi không yên

- Hạ huyết áp, rung tâm thất

- Kháng cholinergic gây khô miệng, bí đái, loạn thị

Chống chỉ định: Parkinson; đang dùng thuốc ức chế thần kinh trung ương khác Bảo quản: Tránh ánh sáng; tránh tiếp xúc với da và niêm mạc

Quản lý: Theo chế độ thuốc hướng thần

* Một số thuốc:

CLOPROMAZIN HYDROCLORID

Biệt dược: Aminazin

Công thức: C17H19ClN2S HCl ptl: 355,3

Tên khoa học: 2-Cloro -10- (3-dimethylamino-propyl) phenothiazin hydroclorid

Điều chế: Qua các giai đoạn:

- Giai đoạn 1 Ngưng tụ m-clorodiphenylamin với S cho khung 2-clorophenothiazin

(I):

- Giai đoạn 2 Chế tạo mạch thẳng 1-cloro-3-dimethylaminopropan (II):

HO-CH2-CH=CH2 + HN(Me)2  HO-CH2-CH2-CH2-N(Me)2

Alcol allylic dimethylamin 1-hydroxy-3-dimethylaminopropan

HO-CH2-CH2-CH2-N(Me)2 + SOCl2  Cl-CH2-CH2-CH2-N(Me)2

Thionyl clorid (II)

- Giai đoạn 3 Gắn 2-clorophenothiazin (I) với mạch thẳng (II):

(I) + (II)  Clopromazin base

Kết tinh clopromazin base trong dung dịch HCl cho clopromazin HCl

Tính chất:

- Bột màu trắng, vị đắng kèm kích ứng niêm mạc miệng

- Bị biến màu khi phơi trần ngoài không khí, ánh sáng

- Dễ tan trong nước; khó tan trong nhiều dung môi hữu cơ

Hoá tính, định tính, định lượng: Như nói ở phần chung

HCl

CH2 CH2

7

2 1 10

N S

CH2

CH3

CH3N Cl

5

Tác dụng: Liệt thần; gây ngủ và chống dị ứng nhẹ

Chỉ định: Tâm thần hưng cảm (chủ yếu)

Người lớn uống: 25-50 mg/lần; 2 lần/24 h

Cấp: Tiêm IM 25-50 mg /lần/ 24 h; pha trong glucose 5%

Dạng bào chế:Viên 10; 25; 50; 100 và 200 mg; Ống tiêm 25 mg/ml

Chú ý : Luôn theo dõi mức độ tác dụng phụ điều chỉnh (giảm) liều dùng phù hợp

Bảo quản: Tránh ánh sáng Thuốc hướng thần

- Bị biến màu khi tiếp xúc với không khí, ánh sáng

- Dễ tan trong nước, ethanol; khó tan trong dung môi hữu cơ

Tác dụng: Liệt thần ( clopromazin)

Chỉ định:Tâm thần hưng cảm Người lớn uống: 25-100 mg/lần; 2-3 lần/24 h Trẻ em

< 12 tuổi, uống tối đa 3 mg/kg/24 h

Dạng bào chế: Viên bao tan trong ruột 10; 25; 50 và 100 mg

Bảo quản: Tránh ánh sáng Quản lý theo chế độ thuốc hướng thần

6

II Dẫn chất thioxanthen

Cấu trúc chung:

Đặc điểm cấu trúc:

- So với nhân phenothiazin: N đã thay bằng C

- Nhóm thế R1 ở C9 nối qua dây  đồng phân cis và trans

- R1 là:

+ Mạch 3 C, với nhóm amin III ở cuối

+ Dẫn chất piperazin :

Bảng 3.2.Danh mục thuốc dẫn chất thioxanhen chống tâm thần hưng cảm

Cloprothixene =CH-CH2CH2-N(CH3)2 -Cl U:15-50 mg/lần Thiothixene

-N(CH3)2 U: ≥ 2 mg/lần Flupentixol

- Tính base do amin III (nhóm thế R1)

- Khung thioxanthen không bền với tác nhân oxy hoá ( phenothiazin)

Định lượng:Áp dụng các phương pháp như với dẫn chất phenothizin

Chỉ định: Tâm thần hưng cảm

Tác dụng, tác dụng phụ:Tương tự dẫn chất phenothiazin

Bảo quản: Tránh ánh sáng Thuốc hướng thần

9 5

8 7

2 1

- Bột kết tinh màu trắng đục, mùi nhẹ, vị đắng

- Biến màu khi tiếp xúc lâu với không khí, ánh sáng

- Dễ tan trong nước; tan trong ethanol; khó tan trong cloroform, ether…

Định tính:

- Phản ứng màu: 20 mg chất thử trong 2 ml HNO3 đặc  màu đỏ sáng

Thêm 5 ml nước; soi dưới đèn UV 365: huỳnh quang xanh lục

- Phản ứng của ion Cl- (phần HCl)

- Phổ IR hoặc sắc ký, so với chất chuẩn

Định lượng:Acid-base/ethanol 96%; NaOH 0,1 M; đo thế

Tính chất: Bột màu trắng Dễ tan trong nước; khó tan / dung môi hữu cơ

Tác dụng: Liệt thần ( clopromazin HCl) Uống dễ hấp thu; t1/2 24 h

CH3

CH CH2 CH2

CH3N Cl

S

10

1 27

8

Chỉ định: Các dạng tâm thần hưng cảm, kích động, bồn chồn Người lớn: Uống, tiêm

IM liều đầu 20-30 mg base/24 h; chia 2 lần Duy trì: Uống 20-50 mg/24 h (11,8 mg 

10 mg zuclopenthixol base)

Dạng bào chế: Viên 25 mg; thuốc tiêm

Tác dụng không mong muốn: Tương tự clopromazin

Thận trọng: Không dùng thuốc cho bệnh nhân trạng thái lãnh đạm, thờ ơ

Bảo quản: Tránh ánh sáng

* Ester của zuclopenthixol Tác dụng kéo dài

1) Zuclopenthixol acetat: Chất lỏng dầu; tan trong dầu thực vật

Cách dùng: Tiêm IM sâu 50-150 mg/lần/2-3 ngày

2) Zuclopenthixol decanoat: Chất lỏng dầu; tan trong dầu thực vật

Cách dùng: Tiêm IM sâu dung dịch dầu: 100-500 mg/lần/1-4 tuần

III Dẫn chất butyrophenone

* Công thức chung:

Y và Z là các nhóm thế

So sánh tác dụng với thuốc dẫn chất phenothiazin:

- Liệt thần, chống nôn: Haloperidol > dẫn chất phenothiazin

- Ngoại tháp: Thường xuyên hơn Gây ngủ: < dẫn chất phenothiazin

Thuốc dùng phổ biến và ổn định là Haloperidol

Bảng 3.3 Thuốc dẫn chất butyrophenone chống tâm thần hưng cảm

- Bột kết tinh màu trắng, không mùi; biến màu do ánh sáng

- Khó tan trong nước, tăng độ tan khi thêm acid lactic; khó tan trong HCl

Định tính:

- Hấp thụ UV: MAX ở 245 nm (0,002%/HCl)

- Chất thử trong ethanol; thêm dinitrobenzen và KOH: Màu tím chuyển đỏ

Định lượng: Acid-base / acid acetic khan; HClO4 0,1 M; đo thế

Tác dụng: Liệt thần hiệu lực cao

Chỉ định: Tâm thần hưng cảm, hoang tưởng Người lớn uống 5-100 mg/lần; 2 lần/24

h Cấp: Tiêm IM cùng liều uống Trẻ em uống 25-50 g/kg/24 h

Dạng bào chế:Viên 0,5; 1; 1,5; 2;5; 10 và 20 mg; Thuốc tiêm 5 mg/ml

N

F

OH

10

Bảng 3.4 Thuốc chống tâm thần hưng cảm khác

Loxapine

(succinat)

- Tâm thần hưng

Biệt dược: Zapnex-10

Công thức: Xem bảng 3.4 C17H20N4S ptl: 312,4 (dẫn chất benzodiazepin)

benzo[1,5]diazepine

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Khó tan trong nước

Tác dụng: Thuốc chống tâm thần hưng cảm không điển hình Hiệu quả với thể lưỡng

cực, rối loạn hành vi, kích động

Chỉ định: Rối loạn hành vi, kích động; tâm thần phân liệt: Người lớn tiêm IM 5-10

mg/lần; sau 2 giờ tiêm liều II; tối đa 3 lần/24 h Tiếp sau uống duy trì: 10 mg/lần/24 h;

tối đa 20 mg/24 h

Dạng bào chế: Viên 5 và 10 mg; Hỗn dịch tiêm 1 mg/ml

Tác dụng không mong muốn: Tăng cân, ngủ gật; tăng men gan, tăng glucose/máu Thận trọng: Suy gan, tiểu đường nhẹ, glaucom, phì đại tuyến tiền liệt

-6,7,8,9-Tính chất: Bột màu trắng Dễ tan trong methanol, acid hydrcloric

Tác dụng: Đối kháng dopamin D2 và serotonin (5-HT2) gây ức chế dẫn truyền thần kinh trung ương Thuốc chống tâm thần hưng cảm không điển hình

Dược động học:

Hấp thụ tốt khi uống; thức ăn không ảnh hưởng hấp thu Chuyển hóa nhiều trong gan thành chất 9-hydroxy risperidon hoạt tính t1/2 20-24 h

Chỉ định: Tâm thần hưng cảm Thường uống thuốc ở giai đoạn duy trì, thay thuốc đặc

hiệu Người lớn: 2-6 mg/24 h, chia 2 lần

Dạng bào chế: Viên 1; 2; 3 và 4 mg

Tác dụng không mong muốn: Triệu chứng ngoại tháp nhẹ, chóng mặt, táo bón, buồn nôn

Bảo quản: Tránh ánh sáng Thuốc hướng thần

V Dẫn chất benzamid (amid của acid benzoic)

Bảng 3.5 Thuốc dẫn chất benzamid chống rối loạn tâm thần

12

Tự đọc:

SULPIRIDE

Công thức: C15H23N3O4S ptl : 341,4

Tên khoa học: N-(1-Ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-2-methoxy-5-sulphamoylbenzamide

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Khó tan trong nước, methanol; tan vừa trong ethanol; tan trong acid và kiềm loãng

Định tính:

1 Hòa 1 mg vào 0,5 ml H2SO4 đặc và formol: Phát quang xanh lơ dưới đèn UV

365 nm

2 Phổ IR hoặc sắc ký, so với chuẩn

Định lượng: Acid-base/CH3COOH khan; HClO4 0,1M; đo điện thế

Tác dụng:

- Đối kháng chọn lọc thụ thể dopaminic (D2, D3, D4) TKTW

- Tác dụng 2 cực (bipolar) rối loạn tâm thần t1/2 6-9 h

- Thuốc thâm nhập bào thai và sữa mẹ

Chỉ định: Tâm thần phân liệt; lo lắng, căng thẳng

- Người lớn uống 0,2-0,4 g/lần; 2 lần/24 h hoặc tiêm IM 0,2-0,8 g/24 h Có thể tăng dần liều tới tối đa 2,4 g/24 h; chia 2 lần

- Trẻ em > 14 tuổi, người già, uống 3-5 mg/kg/24 h

Tác dụng không mong muốn: Rối loạn ngủ; hạ huyết áp Ngoại tháp: Mức trung bình

so với thuốc dẫn chất phenothiazin

Chống chỉ định, thận trọng: Phụ nữ mang thai và kỳ cho con bú Người biểu cảm bất thường (gây nặng thêm)

- Luôn cảm giác tự ti, yếu đuối

- Lượng giá quá mức: Sai lầm nhỏ = mắc tội lớn

Khí sắc giảm:

- Chán nản sâu sắc, không chia sẻ được

- Buồn rầu không lối thoát; quá khứ, hiện tại, tương lai ảm đạm

- Tiều tụy, thất sắc

Ức chế vận động:

- Dừng ở một tư thế trong thời gian dài : Ngồi yên bất động; nằm dài cả ngày ở

tư thế co quắp; tìm nơi xa lánh

- Đi lại chậm chạp; giọng nói tẻ nhạt, chậm trả lời câu hỏi

Xung động trầm uất:

Đột xuất phát cơn kích động buồn rầu mãnh liệt; tuyệt vọng cao độ, tự tử (hoang tưởng trầm cảm hay xảy ra tự tử hơn tâm thần hưng cảm)

*Căn nguyên:

- Giảm hoạt tính dẫn truyền nor-adrenergic ở thần kinh trung ương

- Hệ thống thần kinh thoái triển do tai nạn, tuổi tác…

* Điều trị:

- Hóa trị liệu: Dùng thuốc chống trầm cảm

- Chế độ chăm sóc, thái độ cư xử khéo léo, tuyên dương…

THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM (Antidepressant)

* Phân loại : 4 nhóm

1 Tricyclic (3 vòng) và tương tự

2 IMAO (Monoamin oxidase inhibitors)

3 Thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (SSRI = Selective serotonin

reuptake inhibitors)

4 Thuốc cấu trúc khác (Heterocyclic)

I Nhóm I: TRICYCLIC (3 vòng)

Tác dụng: Phục hưng nor-adrenalin, ức chế serotonin ở sinap nơron làm tăng dẫn

truyền thần kinh trung ương, chống trầm cảm

Tác dụng không mong muốn: Kháng cholinergic: Khô miệng, giảm thị lực, táo

bón…

Chỉ định: Trầm cảm

14

Bảng 3.6 Cấu trúc thuốc tricyclic chống trầm cảm

Cấu trúc khung R Tên thuốc

1a Dẫn chất 5H-dibenz[b,f] azepin

Opipramol

1b Dẫn chất 10,11-dihydro 5H-dibenz[b,f] azepin

-(CH2)3-N(CH3)2 Imipramin -(CH2)3-NH-CH3 Desipramin

-CH2-CH(CH3)-CH2-N(CH3)2 Trimipramin -(CH2)3-N(CH3)2 Clomipramine

2 Dẫn chất 5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-yl

=CH-(CH2)3-NH-CH3 Nortriptyline =CH (CH2)3-N(CH3)2 Amitriptyline

2 1 10

R

Ghi chú: x y mg: Bắt đầu bằng liều thấp, tăng dần tới liều hiệu quả

II Nhóm II: IMAO (Monoamin oxidase inhibitors)

Tác dụng: Phong bế chuyển hoá các amin sinh học, nâng cao nồng độ các amin ở đầu

mút nơron thần kinh thần dẫn đến tăng dẫn truyền thần kinh, chống trầm cảm

NH NH C

CH3CH

CH3

N O O

CH2 NH NH C

CH3

O O

16

Nhược điểm: Thường xuyên gây tụt huyết áp và tác dụng phụ khác Tỷ lệ bệnh nhân

đáp ứng thuốc không cao

III Nhóm III: THUỐC ỨC CHẾ CHỌN LỌC TÁI HẤP THU SEROTONIN

(SSRI = Selective serotonin reuptake inhibitors) Tác dụng: Cản trở tái hấp thu serotonin (chất ức chế truyền đạt thần kinh) hậu synap

làm tăng dẫn truyền thần kinh, chống trầm cảm

Ưu điểm: Tác dụng phụ thấp; Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng thuốc cao Nên là thuốc lựa chọn trong điều trị tâm thần trầm cảm

- Rối loạn tiêu hoá (ống tiêu hoá sử dụng nhiều serotonin)

- Kháng cholinergic (kiểu tricyclic): Không đáng kể

IV Nhóm IV: THUỐC CẤU TRÚC KHÁC (Heterocyclic)

Đặc điểm: Hiệu lực thấp, không là thuốc lựa chọn đầu

Một số chất có tác dụng phụ không đáng kể ( thuốc SSRI)

(CH2)2 NH2O

N

CH2O N

O O

N

H Cl

5 11 4 7

H3CO

8 7 6 5

4 3 2 1

N

CH2 CH2 CH2

CH 3

CH3N HCl

18

- Dễ tan trong nước, ethanol; khó tan trong dung môi hữu cơ

Hoá tính và định tính:

- Dễ bị oxy hoá, ví dụ: trộn với HNO3 đặc  màu xanh lơ

- Phổ UV: MAX 251 nm; E1%1cm= 260 (nước)

- Phổ IR hoặc sắc ký, so với chất chuẩn

Địng lượng: Acid-base / ethanol 96%; NaOH 0,1 M; đo thế

Tác dụng: Tăng dẫn truyền thần kinh trung ương chống trầm cảm Thuốc tricyclic Chỉ định: Trầm cảm Người lớn uống 25 mg/24 h; điều chỉnh liều; tối đa 100 mg/24

h

Tác dụng không mong muốn: Chung của thuốc tricyclic

Bảo quản: Tránh ánh sáng Thuốc hướng thần

PHENELZINE SULFATE

Công thức: C8H12N2 H2SO4 Ptl: 234,3

Tên khoa học: Phenethyl hydrazin sulfat

Điều chế: Tạo hydrazid giữa phenethyl clorid (I) với hydrazin hydrat (II):

Tạo muối sulfat bằng kết tinh trong dung dịch acid sulfuric

Tính chất:

- Bột màu trắng ánh vàng, vị cay, không mùi

- Biến màu khi tiếp xúc lâu với ánh sáng

- Tan trong nước; khó tan trong nhiều dung môi hữu cơ

Hóa tính, Định tính:

Hoá tính hydrazin: Tính khử, tạo osazon với aldehyd, tính base

- Đun với thuốc thử Fehling: Tủa đỏ nâu của Cu2O (tính khử)

- Đun với p-nitrobenzaldehyd: Kết tủa vàng (tạo osazon)

- H2SO4: Dung dịch nước cho kết tủa BaSO4 (trắng) với BaCl2

- Phổ UV: MAX ở 252; 158 và 263 nm (0,1%/H2SO4 0,05 M)

Định lượng: Đo iod, dựa vào tính khử của hydrazin:

H2H-NH2 + I2  4 HI +  N2 Phản ứng trong môi trường kiềm để loại HI