Bài giảng Đai cương về bênh Lao

Với sự thành công của việc phát hiện nguyên nhân và tìm ra các loại thuốc chữa bệnh lao, trong những năm 50 của thế kỹ 19, bệnh lao đã được đẩy lùi trong những nước công nhiệp hóa.. - Kh

ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH LAO

LỊCH SỬ

Bệnh lao đã được hiện diện trong con người từ cổ xưa Những tổn thương do lao được tìm thấy bên trong mãnh xương sọ của người cổ phát hiện ở phía tây của Thổ Nhĩ Kỳ có niên đại 500.000 năm được xem là bằng chứng cổ xưa nhất về bệnh lao

Ngày 24/3/1882 là một mốc quan trọng trong lịch sử y học Trong buổi

họp tại Viện Sinh lý học Berlin, bác sĩ Robert Koch, 39 tuổi, dõng dạc

khẳng định: "Bệnh lao do một loại trực khuẩn gây ra!"

Thế là thủ phạm của một trong "tứ chứng nan y" từng gây kinh

hoàng cho cả thế giới đã được tìm thấy

Bệnh lao được biết từ thời thượng cổ Bệnh nổ ra tại Anh quốc giữa thế kỷ thứ 18, rồi lan tràn khắp Âu châu Đó là căn bệnh nghiêm trọng nhất của thế kỷ 19 đã ám ảnh các nhà văn và y sĩ Bệnh này thường thấy ở thanh niên, làm họ chết sau 18 tháng đến 2 năm Giữa thế kỷ 17: Châu Âu, “đại dịch hạch trắng” kéo dài 20 năm sau Bệnh lao gây tử vong cao nhất

Sự tác  hại của bệnh Lao rất lớn, năm 1900 nó là nguyên nhân của 12% số người chết ở nước Pháp

Năm 1819, một người Pháp tên là René Laennec (1781-1826) phát minh ra ống nghe Ông áp dụng phương pháp của mình cho căn bịnh đang gặm mòn ông để rồi

7 năm sau ông mất, lúc 45 tuổi do bệnh lao

Ông đã mô tả chu kỳ của bệnh này như sau: bệnh nhân ốm yếu dần, thỉnh thoảng ho khan, khạc đờm, đổ mồ hôi rất nhiều về đêm, cảm thấy đau giữa vai và lồng ngực, rối loạn tiêu hóa và thân nhiệt lên ban đêm Khi khám phổi, nghe thấy tiếng khô và ráp, tiếng ran nổ nhẹ, tiếng rắc Vài tháng sau, bắt đầu ho thường xuyên và đau Đờm màu xanh với những mảnh đặc trắng, nghe bệnh bằng một dụng cụ quí báu mới phát minh của Laennec thấy có tiếng òng ọc hay tiếng ồ ồ

Năm 1884, hy vọng lớn đã đến khi nhà khoa học Đức Robert Koch (1843-1910) khám phá ra trực khuẩn bệnh lao, với khám phá này Ông đã nhận được giải Nobel y học Một khi nguyên nhân gây ra bệnh lao được phát hiện, các nhà khoa học bắt đầu tiến hành thí nghiệm nhanh chóng để khám phá thuốc chữa bệnh cho nó Năm 1895, Konrad von Wilhelm Röntgen, phát hiện ra X-quang, từ đó phương pháp này đã có thể cho bác sĩ để quan sát sự hiện diện và sự tiến triển của bệnh Tuy nhiên phải đợi dến năm 1921 hai nhà bác học Albert Calmette (1863-1933) và Camille Guérin (1872-1961) cô lập được trực khuẩn vô hại, tạo ra thuốc chủng B.C.G (Baccillus Calmette Guérin) để phòng ngừa bệnh lao.

Ngày 20 tháng 11 năm 1944, kháng sinh "Streptomycin" được sử dụng lần đầu tiên cho một bệnh nhân lao bị bệnh nghiêm trọng Hiệu quả đã gần như ngay lập tức và rất ấn tượng, vi khuẩn biến mất khỏi đờm và bệnh nhân đã phục hồi nhanh chóng Một loạt các loại thuốc chống lao đã phát hiện trong những năm tiếp theo như p-aminosalicylic axit (1949), isoniazid (1952), Pyrazinamide (1954), cycloserine (1955), Ethambutol (1962) và Rifampin (rifampicin; 1963) Với sự thành công của việc phát hiện nguyên nhân và tìm ra các loại thuốc chữa bệnh lao, trong những năm 50 của thế kỹ 19, bệnh lao đã được đẩy lùi trong những nước công nhiệp hóa Các nhà điều dưỡng vắng dần Con người đã quên đi sự

sợ hãi khi nghe tên bệnh Tuy nhiên bệnh lao vẫn tiếp tục hoành hành nhất là tại các nước nghèo, mỗi năm giết khoảng 2-3 triệu người.

Theo Báo cáo của WHO về bệnh lao toàn cầu năm 2017 (Global

Tuberculosis Report 2017), tử vong do bệnh Lao đứng thứ 9 của các tử

vong trên toàn thế giới,

Bệnh lao vẫn là một bệnh truyền nhiễm nguy hiểm với 10,4 triệu người mới mắc và hơn 1,7 triệu người chết do lao (năm 2016), 90% là người lớn, 65% là nam giới, 10% đồng nhiễm Lao/HIV 4,1% số bệnh nhân lao mới

và 19% số bệnh nhân đã từng điều trị lao mắc các thể lao kháng đa thuốc, tương đương 490 ngàn người mắc MDR-TB Hiện nay mới chỉ có khoảng 20% số bệnh nhân MDR-TB được tiếp cận điều trị, số còn lại hoặc tử vong hoặc tiếp tục là nguồn lây lan ra cộng đồng

HIỆN TẠI

Bệnh lao hiện nay là vấn đề y tế- xã hội quan trọng và là bệnh nhiễm gây chết nhiều người trên thế giới, trong đó có Việt Nam.

Theo Báo cáo của WHO về bệnh lao toàn cầu năm 2017 (Global

Tuberculosis Report 2017), tử vong do bệnh Lao đứng thứ 9 của các tử

vong trên toàn thế giới,

Bệnh lao vẫn là một bệnh truyền nhiễm nguy hiểm với 10,4 triệu người mới mắc và hơn 1,7 triệu người chết do lao (năm 2016), 90% là người lớn, 65% là nam giới, 10% đồng nhiễm Lao/HIV 4,1% số bệnh nhân lao mới và 19% số bệnh nhân đã từng điều trị lao mắc các thể lao kháng đa thuốc, tương đương 490 ngàn người mắc MDR-TB Hiện nay mới chỉ

có khoảng 20% số bệnh nhân MDR-TB được tiếp cận điều trị, số còn lại hoặc tử vong hoặc tiếp tục là nguồn lây lan ra cộng đồng

TÌNH HÌNH BỆNH LAO Ở VIỆT NAM

Việt Nam xếp thứ 16 trong số 30 nước có gánh nặng bệnh lao cao nhất trên thế giới với ước tính khoảng 130,000 ca mới và 14,000 người chết mỗi năm vì bệnh lao Việt Nam cũng đứng thứ 15 trong số 30 nước có gánh nặng bệnh lao kháng đa thuốc cao nhất thế giới

Những kết quả mà chúng ta đã đạt được:

- Năm 2015: Việt Nam là 1/9 quốc gia đạt 3 chỉ tiêu MDG (chỉ tiêu phát triển thiên nhiên kỷ) về lao

- Trong giai đoạn 1990 – 2013, tỷ lệ tử vong và mắc mới hàng năm giảm lần lượt là 4.6% và 4.4%, khoảng 82 % số ca ước tính được chẩn đoán và điều trị, trong số đó 91% được chữa khỏi hoàn toàn.

- Số người tử vong do lao ở Việt Nam: Năm 2011: 33/100.00 dân, năm 2012: 20/100.000 và đến năm 2017: 12/100.000 dân Nếu so sánh năm 2015, 2016, 2017 thì số tử vong các năm lần lượt là 16.000, 13.000, 12.000 Như vậy trong 3 năm chúng ta đã giảm tới 4000 trường hợp tử vong.

- Đến thời điểm hiện tại chúng ta đã đạt được 53% bao phủ số lao kháng thuốc Trong khi thế giới mới có 25%

VI KHUẨN LAO VÀ ĐẶC ĐIỂM MIỄN DỊCH TRONG BỆNH LAO

BỆNH LAO LÀ BỆNH DO VI KHUẨN

Vi khuẩn lao do Robert Koch phát hiện (1982), vì vậy còn được gọi là Bacilie de Koch (viết tắt là BK) Vi khuẩn lao thuộc họ Mycobacteriaceae, dài từ 3 - 5µm, không có lông, hai đầu tròn, thân có hạt, chúng đứng riêng rẽ hoặc thành từng đám trên tiêu bản nhuộn Ziehl – Neelsen, không bị cồn và acid làm mất màu đỏ của fucsin.

Một số đặc điểm cơ bản của vi khuẩn lao

 Kháng cồn và acid

 Ái khí hoàn toàn

 Phát triển chậm, 20-24 giờ sinh sản một lần

 Có nhiều quần thể chuyển hoá khác nhau ở TT

 Thay đổi khả năng gây bệnh dưới ảnh hưởng của MT

 Có khả năng kháng lại với các thuốc lao

Vi khuẩn lao có khả năng tồn tại lâu ở môi trường bên ngoài:

Ở điều kiện tự nhiên, vi khuẩn có thể tồn tại 3 – 4 tháng Trong phòng thí

nghiệm người ta có thể bảo quản vi khuẩn trong nhiều năm Trong đờm của bệnh nhân lao ở phòng tối, ẩm sau 3 tháng vi khuẩn lao vẫn tồn tại và giữ được độc lực Dưới ánh nắng mặt trời vi khuẩn bị giết sau 1.5h, ở 420C vi

khuẩn ngừng phát triển và chết sau 10 phút ở 1000C; với cồn 90 0 vi khuẩn tồn tại được ba phút, trong acid phenic 5% vi khuẩn chỉ sống được khoảng một phút

Có nhiều quần thể chuyển hoá khác nhau

ở tổn thương

Có nhiều quần thể chuyển hoá khác nhau

ở tổn thương

- Nhóm A: gồm những vi khuẩn khu trú ở vách hang lao có đủ oxy, độ pH kiềm, thuận lợi cho sự phát triển của vi khuẩn, là nhóm vi khuẩn phát triển mạnh, số lượng lớn, nằm ngoài tế bào Nhóm này dễ bị các thuốc chống lao tiêu diệt

- Nhóm B: gồm những vi khuẩn khu trú ở vách hang lao nhưng sâu hơn, độ pH kiềm, phân áp oxy thấp nên phát triển chậm, chỉ chuyển hoá từng đợt ngắn khoảng 1giờ Nhóm này chỉ có rifampicin và Isoniazid là

có tác dụng

- Nhóm C: gồm những vi khuẩn đã bị thực bào, nằm trong đại thực bào, vi khuẩn phát triển rất chậm vì độ

pH toan Chỉ có Pyrazinamid là phát huy tác dụng tốt, thứ đến là Rifampicin, còn Isoniazid ít tác dụng vì Streptomycin thì không có tác dụng

- Nhóm D: gồm những vi khuẩn nằm trong đại thực bào, hoàn toàn không chuyển hoá, không phát triển gọi là những vi khuẩn lao “ngủ”, các thuốc chống lao không có tác dụng Số lượng vi khuẩn của nhóm này ít, có thể bị diệt bởi hệ thống miễn dịch của cơ thể

VK lao có khả năng kháng lại với các thuốc lao

1)Thuộc về kiểu gen : đột biến nhiễm sắc thể

hoặc có được gen kháng thuốc

2)Thuộc về kiểu hình : thích ứng - dưới áp lực

của chọn lọc tự nhiên

Cơ chế kháng thuốc ở M.tuberculosis

- Kháng đơn thuốc: Chỉ kháng với duy nhất một thuốc chống lao hàng một khác Rifampicin

- Kháng nhiều thuốc: Kháng với từ hai thuốc chống lao hàng một trở lên mà không kháng với Rifampicin

- Lao kháng Rifampicin: Kháng với Rifampicin, có hoặc không kháng thêm với các thuốc lao khác kèm theo (có thể là

kháng đơn thuốc, kháng nhiều thuốc, đa kháng thuốc hoặc siêu kháng thuốc).

- Đa kháng thuốc (MDR-TB): Kháng đồng thời với ít nhất hai thuốc chống lao là Isoniazid và Rifampicin

Phân loại bệnh nhân kháng thuốc

- Kháng thuốc mắc phải: Là kháng thuốc xuất hiện ở bệnh nhân đã điều trị trên 1 tháng

- Kháng thuốc tiên phát (ban đầu): Là những chủng vi khuẩn lao kháng thuốc ở những bệnh nhân lao không có tiền sử điều trị lao trước đó hoặc điều trị chưa được một tháng

- Tiền siêu kháng : Lao đa kháng có kháng thêm với hoặc bất cứ thuốc nào thuộc nhóm Fluoroquinolone hoặc với ít nhất một trong ba thuốc tiêm hàng hai (Capreomycin, Kanamycin, Amikacin, chứ không đồng thời cả 2 loại thêm).

- Siêu kháng thuốc (XDR-TB): Lao đa kháng có kháng thêm với bất cứ thuốc nào thuộc nhóm

Fluoroquinolone và với ít nhất một trong ba thuốc tiêm hàng hai (Capreomycin, Kanamycin, Amikacin).

Phân loại bệnh nhân kháng thuốc

Các loại miễn dịch trong bệnh lao

(1) Miễn dịch di truyền

(2) Miễn dịch bẩm sinh

(3).* Miễn dịch thích nghi

(3).* Miễn dịch thích nghi

 VK lao xâm nhập qua đường hô hấp, đa số VK bị giữ lại và bị đào thải nhờ cơ chế thanh lọc của niêm mạc đường HH

 5% có hệ MD không kiểm soát được, nên VK có thể phát triển lan tràn

 90% sau NK không bị bệnh, trong đó có những cơ thể bị nhiễm lao tiềm tàng (latent infection) Trong số này chỉ 5-10% trường hợp chuyển thành bệnh lao

Đáp ứng MD đặc hiệu của cơ thể đối với bệnh lao

MD tế bào

 Vai trò quyết định

 Landsteiner, Chase chứng minh vai trò đáp ứng MDTB với VK lao

 Ngày nay đã được làm sáng tỏ hơn: Thực hiện bởi quần thể tế bào T, ĐTB và

SP hoà tan (cytokines: IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IFN , TNF,

TGF.v.v.)

MD dịch thể

 Vai trò thứ yếu, không trực tiếp loại trừ VK lao (có tính độc với

VK lao, thúc đẩy quá trình thực bào)

 Globulin miễn dịch: IgG, IgA, IgM, IgD, IgE

 Lao phổi hoạt động: IgG tăng

Đáp ứng MD đặc hiệu của cơ thể đối với bệnh lao

Miễn dich trong bệnh lao là miễn dịch tế bào

Qua những thực nghiệm của mình Landsteiner – Chase và Lurie (1942) đã chứng minh các quần thể lympho T và đại thực bào có vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch của bệnh lao Sau khi thôn thực vi khuẩn, đại thực bào phân hủy vi khuẩn và trình diện kháng nguyên cho các tế bào lympho (chủ yếu là TCD4) Đây là các phản ứng xảy ra ở mức độ phân tử rất phức tạp có sự tham gia của phân tử MHC (Major Histocompability Complex) lớp I và II nằm trong gen Các tế bào TCD4 sau khi nhân được tín hiệu các kháng nguyên, chúng trở thành các tế bào hoạt hóa và tiết ra Interleukin II khởi động một loạt các phản ứng miễn dịch tiếp theo, giúp cơ thể tiêu diệt vi khuẩn lao Vì vai trò quan trọng của tế bào TCD4 trong đáp ứng miễn dịch của bệnh lao, HIV cũng tấn công phá hủy tế bào này, mà bệnh lao

và HIV/AIDS thường đồng hành

Ứng dụng của miễn dịch trong lâm sàng bệnh lao

Huyết thanh chẩn đoán: Sự có mặt của vi khuẩn lao trong cơ thể, giống như các bệnh nhiễm khuẩn khác, cơ thể sản xuất kháng thể chống lại các kháng nguyên của vi khuẩn Các kháng thể không có vai trò tiêu diệt vi khuẩn như các tế bào, nhưng lại được sử dụng để chẩn đoán bệnh lao, đặc biệt đối với lao thể lao ít tìm thấy vi khuẩn trong bệnh phẩm như các thể lao ngoài phổi, lao trẻ em… Những kỹ thuật miễn dịch như phản ứng gắn bổ thể, ngưng kết hồng cầu của Middlebrook – Kubos, kỹ thuật khuếch tán trên thạch đã sớm được áp dụng chẩn đoán bệnh lao Kỹ thuật miễn dịch phóng xạ (Radio Immuno Assay – RIA), đặc biệt là miễn dịch gắn men (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay – ELISA), được sử dụng rộng rãi ở nhiều nước để chẩn đoán bệnh lao Ở nước ta cuối thế kỷ XX, phản ứng ELISA

đã được sử dụng chẩn đoán bệnh lao màng não trẻ em với độ nhạy 79 – 80%, độ đặc hiệu 95 – 97% Gần đây, các kỹ thuật sinh học phân tử (PCR – TB, Xpertgen…) được áp dụng chẩn đoán bệnh lao với hiệu quả cao hơn đồng thời chẩn đoán được cả vi khuẩn kháng thuốc, các kỹ thuật chẩn đoán huyết thanh ít được sử dụng

Ứng dụng của miễn dịch trong lâm sàng bệnh lao

Miễn dịch trị liệu (miễn dịch điều ứng): Việc điều trị bệnh lao đã trở nên dễ dàng nhờ phát minh ra hàng loạt thuốc chữa lao và áp dụng vào điều trị từ những năm 50 – 70 của thế kỷ XX Nhưng đến thập

kỷ 80 của thế kỷ XX hóa trị liệu vẫn không điều trị khỏi tất cả người bệnh bị lao, có nhiều bệnh nhân điều trị thất bại và tái phát, đặc biệt là số bệnh nhân lao kháng thuốc ngày càng tăng, do đó miễn dịch trị liệu được coi là biện pháp điều trị hỗ trợ quan trọng

Ứng dụng của miễn dịch trong lâm sàng bệnh lao

Miễn dich trị liệu được coi là biện pháp điều trị hỗ trợ quan trọng Những bệnh nhân lao điều trị thất bại, tái phát hay có vi khuẩn kháng thuốc, thường kèm theo các rối loạn miễn dịch Điều chỉnh lại những rối loạn miễn dịch này sẽ góp phần nâng cao hiệu quả khỏi bệnh Trong các biện pháp điều trị miễn dịch, người ta dùng các vật phẩm khác nhau, thậm chỉ cả con vi khuẩn lao (không có khả năng gây bệnh) như BCG, M.vaccae hoặc các thành phần kháng nguyên của nó (Sáp D, Water Soluble Antigen – WSA…) Ngoài ra còn dùng các chế phẩm khác như các lympho T đã được hoạt hóa, Thymalin, Levamisol, Interferon gamma…

Tại Bệnh viện Phổi Trung Ương, M.vaccae đã được nghiên cứu trong điều trị hỗ trợ bệnh lao, những kết quả bước đầu đáng chú ý, nhưng cần phải nghiên cứu tiếp tục

Ứng dụng của miễn dịch trong lâm sàng bệnh lao

Ứng dụng của miễn dịch trong phòng bệnh

Sử dụng BCG vaccin để phòng bệnh

Dị ứng” là thuật ngữ do Clement Von Pirquet đưa ra (1907) để chỉ tình trạng phản ứng khác nhau giữa chuột đã nhiễm lao và chưa nhiễm lao Sau này thuật ngữ

“tăng mẫn cảm muộn” được dùng nhiều hơn Gọi là phản ứng “tăng mẫn cảm muộn” còn bao hàm được cả thời gian xảy ra phản ứng: phản ứng bắt đầu sau 6 giờ, tăng dần đạt mức tối đa 48 đến 72 giờ Gần đây người ta còn gọi hiện tượng

dị ứng là “miễn dịch bệnh lý” để chỉ hiện tượng này không có lợi cho cơ thể khi nhiễm trùng lao.

Dị ứng trong bệnh lao

Ứng dụng của dị ứng trong lâm sàng bệnh lao

30

Xét nghiệm Mantoux (hay còn gọi là TST ):

Dùng kháng nguyên của vi khuẩn lao đã được tinh chế (Tuberculin purified protein derivation), tiêm 0,1 ml trong da Kết quả được đọc trong vòng 48 – 72 giờ sau tiêm, thể hiện qua đường kính sẩn phản ứng đo được tại nơi tiêm.Kỹ thuật cần được thực hiện chính xác và đọc kết quả bởi người được đào tạo để có kết quả chính xác.

Đọc kết quả phản ứng:

- Phản ứng dương tính khi đường kính nốt sẩn đo được ≥ 10mm

-Phản ứng âm tính khi đường kính nốt sẩn < 10mm

CHẨN ĐOÁN LAO TIỀM ẨN