BÀI 7 ĐỌT BIẾN GEN VÀ SỮA CHỮA DNA

Ths Nguyễn Huỳnh Bích Liễu ĐỘT BIẾN GEN VÀ SỬA CHỮA DNA BÀI 7 Đột biến gen biến đổi trong cấu trúc phân tử của gen dẫn tới biến đổi hoạt động chức năng của nó Điểm nóng đột biến trình tự nu nhất định dễ bị đột biến Đột biến tế bào soma tb sinh dưỡng (soma) bị đột biến chỉ được duy trì qua quá trình nguyên phân nên chỉ ảnh hưởng một phần cơ thể của cá thể đột biến Cá thể này khi hình thành tb sinh dục sẽ k tạo ra giao tử đột biến nên k truyền cho thế hệ sau KHÁI NIỆM Tần số đột biến Tần suất của.

Ths Nguyễn Huỳnh Bích Liễu

ĐỘT BIẾN GEN VÀ SỬA CHỮA DNA

BÀI 7

Đột biến gen: biến đổi trong cấu trúc phân tử của gen dẫn tới biến đổihoạt động chức năng của nó

Điểm nóng đột biến: trình tự nu nhất định dễ bị đột biến

Đột biến tế bào soma: tb sinh dưỡng (soma) bị đột biến chỉ được duy trìqua quá trình nguyên phân nên chỉ ảnh hưởng một phần cơ thể của cáthể đột biến Cá thể này khi hình thành tb sinh dục sẽ k tạo ra giao tửđột biến nên k truyền cho thế hệ sau

KHÁI NIỆM

Tần số đột biến: Tần suất của 1 loại ĐB cụ thể trong 1 nhóm các sv riênglẻ.

Tầm quan trọng đột biến gen: ổn định sự sống, đa dạng di truyền

2.1 Đột biến điểm

Thay đổi một base trong chuỗi ADN gây bởi tác nhân gây độtbiến hoặc sai sót trong sao chép ADN (Pyrimidin được thay thế bởipyrimidin khác hay purin bởi purin khác (A ↔ G, C ↔ T)

2 CÁC LOẠI ĐỘT BIẾN

- Đột biến lặn hay còn gọi là đột biến cùng nghĩa: mã hóa chocùng acid amin, không có ảnh hưởng đến protein cuối Ví dụ, codonGCA hoặc GCG trong mARN đều mã hóa cho arginin.

- Đột biến lệch nghĩa: mã hóa cho acid amin khác, có thể làmprotein không có chức năng Ví dụ, trong chuỗi protein β-globin gâybệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm, GAG mã hóa cho glutamat; nếuthay bằng GUG sẽ mã hóa cho valin

- Đột biến vô nghĩa: mã hóa cho codon kết thúc, có thể làm cụtprotein.

- Đột biến thay thế base: có thể xảy ra trong promoter hoặccác vùng điều hòa 5’ của gen hoặc trong intron và có thể ảnhhưởng đến sự phiên mã, dịch mã

- Đột biến lệch khung: chèn hoặc mất một hoặc nhiều nucleotidtrong vùng mã hóa của gen → làm thay đổi khung đọc.

2.2 Đột biến đa điểm

Các đột biến đa điểm là những thay đổi tác động đến hơnmột base, thay đổi từ hai đến hàng ngàn base, nhưng thường nhất

là chỉ vài base

- ĐB thuận: thay đổi KG của thể hoang dại

- ĐB ngược: ĐB thay đổi KG của thể ĐB quay về KH nguyên thủy banđầu

- ĐB ức chế: dạng ĐB ngược, ĐB thứ cấp nhằm phục hồi hoàn toàn haytừng phần chức năng bị mất bởi ĐB sơ cấp ở 1 vị trí khác

ẢNH HƯỞNG TRÌNH TỰ PROTEIN

3.1 Đột biến tự nhiên

- Xảy ra trong tự nhiên một cách ngẫu nhiên với tần số nhất định vàkhông xác định được nguồn gốc

- Đột biến tự nhiên ở mức phân tử gồm có hỗ biến, khử amin, chuyển

vị, đảo chuyển, đột biến lệch khung, oxy hóa phá hủy

3 NGUYÊN NHÂN ĐỘT BIẾN

- Hỗ biến : Keto ↔ Enol và Amino ↔ Imino Dạng keto (C=O), nhưng đôi khi chúng cũng có dạng enol (C - OH) Kết quả G - C thành A – T

- Khử amin: phản ứng thủy phân cytosin thành uracil, phóng thích NH và khử amin 5 - methylcytosin thành thymin và ammonia.

- Đột biến lệch khung: chèn hoặc mất trên một sợi, thường là lỗi của polymerase khi sao chép các đoạn lặp lại của 1 nucleotid.

- Oxy hóa phá hủy do các gốc oxy : Các gốc oxy tăng trong tế bào do chuyển hóa oxy hóa (tác nhân vật lý như tia phóng xạ) chuyển G - C thành T - A

3.2 Đột biến nhân tạo

 Tác nhân hóa học

+ Nhóm base đồng đẳng: 5-BU

+ Các chất hóa học thay đổi cấu trúc và đặc tính bắt cặp của cácbase, gồm: các chất khử amin và các chất alkyl hóa

+ Nhóm chèn vào ADN (tác nhân làm lệch khung)

+ Các tác nhân thay đổi cấu trúc ADN

- Các chất khử amin: acid nitrơ tạo bởi sự phân giải các nitrit(Cytosin thành Uracil, Methylcytosin thành Thymin, và Adeninthành Hypoxanthin)

- Các chất alkyl hoá: Nitrosoguanidin (NTG), Methyl MethaneSulfonat (MMS), Ethyl Methane Sulfonat (EMS) là các tác nhân hóahọc gây đột biến phản ứng với các base và thêm các nhóm Methylhoặc Ethyl

- Các tác nhân chèn vào ADN (làm lệch khung): Nhóm nàygồm các chất Proflavin, cam Acridin, Ethidium bromide dùng trongphòng thí nghiệm làm chất nhuộm

- Các tác nhân thay đổi cấu trúc ADN

+ Các phân tử lớn gắn vào base trong ADN làm chúng trở thànhkhông mã hóa Ví dụ, N - acetoxy - 2 - acetylaminofluorene(NAAAF)

+ Các tác nhân gây liên kết chéo trong và giữa các sợi (cácpsoralen có trong một số rau và dùng trong điều trị một số bệnh vềda)

+ Các chất hóa học gây đứt sợi ADN (các peroxide)

+ Các hydrocarbon đa vòng (benzypyrene có trong xăng)

- Các bức xạ điện từ: FM, TV, viba, hồng ngoại, khả kiến, tia tửngoại (UV), tia X và tia gamma.

- Bức xạ ion hoá: Tia X, tia gama, hạt phóng xạ α và β

- Nguồn bức xạ: Mặt Trời và không gian, từ các nguyên tố hoạt độngphóng xạ trong đất, trên mặt đất và trong không khí, tia X), thử hạtnhân và các nhà máy năng lượng hạt nhân, các sản phẩm (tivi, máy

dò khói, kiểm tra bằng tia X ở sân bay)

3.3 Tác nhân bức xạ gây đột biến

- Tác dụng sinh học của bức xạ: Bức xạ ion hóa sản sinh các gốc

tự do của nước (gốc hydroxyl), gây nhiều hư hỏng đối với tế bào vàsinh vật Tia X có thể gây hư hỏng ADN và protein, có thể làm hỏng

cơ quan, ngăn phân chia tế bào hoặc làm chết tế bào

- Tia cực tím (UV): năng lượng được ưu tiên hấp phụ bởi các basecủa ADN và bởi các acid amin thơm của các protein Ảnh hưởng sinhhọc và ảnh hưởng di truyền quan trọng

4.1 Sửa chữa pyrimidine dimer bằng cơ chế quang phục hoạt

Tác nhân: UV tạo thymine dimer

Enzyme photolase bám vào dimer phá vỡ lk dimer khôi phục monomerbình thường

4 CÁC CƠ CHẾ SỬA CHỮA DNA

Tác nhân hóa học: MMS, EMS chuyển nhóm alkyl vào các base ở các vị tríkhác nhau

VD: Chuyển nhóm alkyl vào O ở C-6 base G, enzyme sửa saiMethylguanin methyltransferase nhận O6-Methylguanine và loại bỏmethyl

4.1.2 Sửa chữa sai hỏng DNA do alkyl hóa

4.2.1 Sửa chữa cắt bỏ base (Base excision repair – BER)

N-glycosylase nhận base biến đổi, mất amin hoặc biến dạng cấu trúcxoắn do sai lệch và thủy giải liên kết N-glycosilic nối base với pentose tạo

ra điểm AP

Enzyme endonuclease AP sẽ cắt lk phosphodiester ở đầu 5’ của AP loại

bỏ phân tử đường deoxyribose

4.2.Các cơ chế sửa chữa cắt bỏ

- Bệnh Alkapton niệu Nước tiểu của bệnh nhân trở nên đen khi để ngoài không khí Bệnh xảy ra do thiếu enzym homogentisate oxydase trong gan nên không phân hủy được acid homogentisic (tên cũ là alcapton) thành một sản phẩm không màu là acid acetoacetic

- Bệnh thiếu hụt enzym phenylalanine hydroxylase trong gan oxy hóa phenylalanine thành tyrosin.

5 CÁC TÍNH TRẠNG ĐỘT BIẾN VÀ PROTEIN ĐỘT BIẾN

5 CƠ CHẾ ĐỘT BIẾN GEN GÂY BỆNH HEMOGLOBIN

THALASSEMIA

• Bệnh HbS làm biến đổi cấu trúc tb hồng cầu bình thường thành dạnghình liềm Khi O2 giảm không có biểu hiện lâm sàng chỉ phát hiện khiđiện di.

• Biểu hiện: tan máu nặng từng đợt, gan to, lách to, xương sọ dày, rỗxương, đau nhức xương, tai biến mạch máu não, tử vong sớm

Đặc điểm di truyền bệnh β-thalassemia

Do ĐBG β làm không tổng hợp chuỗi globin β (βo) hoặc giảm tổng hợp(β+) hoặc (β++) hoặc giảm rất ít (β-)

Thể nặng: thiếu máu nặng, truyền máu thường xuyên, vàng da, gan lách

to, biến đổi xương và mặt, tử vong

5.2 Nhóm thalassemia (thiếu máu huyết tán)

Thalassemia hay còn gọi là bệnh tan máu bẩm sinh di truyền làm hồng cầu vỡ, người bệnh liên tục bị thiếu máu.

Thể trung gian: biểu hiện muộn hơn thể nặng không cần truyền máuthường xuyên và sống lâu hơn.

Thể nhẹ: Hiếm khi có triệu chứng lâm sàng phát hiện khi xét nghiệmmáu khi mang thai, nhiễm trùng nặng

- Các nhóm gen liên quan tới ung thư

- Gen ung thư và gen tiền ung thư: Mất đoạn hoặc đột biến điểmtrong trình tự mã hóa, Khuếch đại gen, Cấu trúc nhiễm sắc thể

- Các đột biến ở gen ức chế khối u

6 ĐỘT BIẾN GEN VÀ UNG THƯ

Thực vật biến đổi vì phóng xạ gần Fukushima