- Trình bày được các loại phản ứng ngưng tụ và ví dụ ứng dụng trong tổng hợp Hóa dược.. ĐẠI CƯƠNG Phản ứng ngưng tụ là phản ứng tạo nên hợp chất mới bằng cách loại ra từ một hay nhiều c
Trang 1Chương 12 PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ
MỤC TIÊU
- Trình bày được khái niệm về phản ứng ngưng tụ.
- Trình bày được các loại phản ứng ngưng tụ và ví dụ ứng dụng trong tổng hợp Hóa dược.
NỘI DUNG
1 ĐẠI CƯƠNG
Phản ứng ngưng tụ là phản ứng tạo nên hợp chất mới bằng cách loại ra từ một hay nhiều chất ban đầu các nguyên tử hoạt động hoặc các nhóm chức dưới dạng các sản phẩm phụ như H2O, HCl, C2H5OH, NH3…Như vậy, chúng gồm rất nhiều các loại phản ứng khác nhau như alkyl hóa, acyl hóa, ester hóa… Trong Kỹ thuật tổng hợp Hóa dược, để thu hẹp lại khái niệm trên và để làm rõ hơn mục đích của quá trình ngưng tụ, người ta đưa ra định nghĩa về phản ứng ngưng tụ như sau:
Phản ứng ngưng tụ là phản ứng tạo ra liên kết mới giữa hai nguyên tử carbon hoặc tạo ra các hợp chất dị vòng từ hai carbon không ở cạnh nhau trong cùng một phân tử hoặc từ hai phân tử khác nhau.
Như vậy, quá trình ngưng tụ bao giờ cũng làm cho bộ khung carbon của phân
tử trở lên phức tạp hơn hoặc tạo ra một dị vòng Các quá trình tạo liên kết O,
C-N, C-S, mà không tạo dị vòng thì không được coi là phản ứng ngưng tụ
Tuy nhiên, phản ứng tạo base Shiff từ aldehyd và ceton do tính chất đặc biệt nhạy và sự ứng dụng nhiều trong tổng hợp Hóa dược mà người ta vẫn coi đây là phản ứng ngưng tụ
Nhiều phản ứng ngưng tụ cần sử dụng tác nhân để thực hiện quá trình Các tác nhân này có lúc đóng vai trò như chất xúc tác cho phản ứng, có lúc là một chất để khóa hoặc loại các sản phẩm phụ tạo thành Trong thực tế người ta thường dùng các tác nhân sau đây:
- Tác nhân loại nước: H2SO4, HCl, P2O5, POCl3, kali hoặc natri acetat, SnCl4
- Tác nhân loại HCl: AlCl3, ZnCl2, pyridin, NaCo3, NaOH, hỗn hống Na
- Tác nhân loại alcol: Na kim loại, natri-acetat, natri-ethylat
- Tác nhân loại NH3: ZnCl2, acid proton
Quá trình ngưng tụ xảy ra trong cùng một phân tử (ngưng tụ nội phân tử), hoặc giữa các phân tử (ngưng tụ ngoại phân tử)
Ngưng tụ là phản ứng rất quan trọng trong tổng hợp Hóa dược và trong tổng hợp nhiều hợp chất trung gian của Hóa học hữu cơ Phản ứng này được ứng dụng nhiều để tổng hợp hân pyrazolon của thuốc hạ nhiệt anagin; nhân imidazol của kháng sinh metronidazol, tinidazol; nhân quinolin và isoquinolin của các thuốc sốt rét, lị và chống co thắt…
2 CÁC LOẠI PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ
Dựa vào các sản phẩm phụ tạo thành trong phản ứng, người ta phân loại qua trình ngưng tụ như sau:
- Ngưng tụ loại nước
- Ngưng tụ loại HCl
- Ngưng tụ loại alcol
- Ngưng tụ loại NH3
2.1 Ngưng tụ loại nước
2.1.1 Các phản ứng điển hình
Trang 2a Phản ứng giữa aldehyd, ceton với amin tạo base Shiff
Đây là phản ứng đặc trưng của nhóm carbonyl Phản ứng này có thể sử dụng bảo vệ hoặc phân lập các aldehyd và ceton trong quá trình tổng hợp hóa học Phương trình phản ứng như sau:
b Phản ứng của nhóm carbonyl với nhóm methylen hoạt động
Phản ứng gồm 2 giai đoạn: cộng hợp và ngưng tụ alcol Đươc dùng để nối dài mạch carbon của các hợp chất hữu cơ
Trong tổng hợp Hóa dược, quá trình ngưng tụ acid cinamic, cinema (phản ứng Perkin) được ứng dụng nhiều:
c Ngưng tụ formaldehyd với phenol tạo thành nhựa bakelit
Phản ứng ngưng tụ phenol và formaldehyde được sử dụng trong công nghệ sản xuất nhựa bakelit Đây là loại chất dẻo được sử dụng rộng rãi để chế tạo nhiều vật dụng phục vụ đời sống và chất cách điện
d Tổng hợp quiolin và dẫn chất bằng phản ứng đóng vòng Skraupp
Nhân quinolin và dẫn chất 8-oxyquinolin là các nguyên liệu quan trọng để tổng hợp các thuốc sốt rét và thuốc chữa lị
Phản ứng tạo dị vòng quinolin được thực hiện từ aniline và acrolein theo phương pháp đóng vòng Skarupp qua hai giai đoạn: Đầu tiên là phản ứng của anilin với acrolein, sau đó là ngưng tụ loại nước với tác nhân là acid sulfuric thu được dẫn chất 1,2- dihydroquinolin
Sơ đồ phản ứng như sau:
Dehydro hóa 1,2-hydroquinolin thu được quinolin tướng ứng
8-oxyquinolin cũng được tổng hợp tương tự phương pháp trên, từ ortho amino-phenol và acrolein
2.1.2 Một số ví dụ
* Sản xuất phenolphthalein:
Trang 3Phương trình phản ứng như sau:
Hòa tan anhydride phthalic trong H2SO4, thêm 3 lần phenol và đun 10-12 giờ ở 115-1200C Đổ khối phản ứng vào nước sôi và đun đến hết mùi phenol Để nguội, phenolphthalein kết tủa lắng xuống đáy Gạn bỏ nước, hòa tan cạn trong kiềm loãng
và kết tủa lại phenolphthalein bằng acid acetic ở PH=7 Lọc thu kết tủa và kết tinh lại trong cồn
* Sản xuất fluoretxein:
Anhydrid phthalic tán nhỏ, trộn với resocin và đun khan ở 195-200C Hỗn hợp chảy lỏng rồi hóa rắn lại Để nguội, hòa tan cặn trong NaOH 2% Kết tủa bằng cách trung hòa với H2SO4 loãng Sản phẩm kết tinh dưới dạng tinh thể mảnh màu
đỏ Lọc và sấy
Fluoretxein là chất chỉ thị màu trong hóa phân tích và là chất trung gian trong sản xuất thuốc đỏ Mecurocrom
2.2 Ngưng tụ loại HCl
Đây là phản ứng ngưng tụ quan trọng vì nó tạo nhiều hợp chất trung gian cho công nghệ tổng hợp hóa học Điển hình là phản ứng Friedel-Craft:
Xúc tác cho phản ứng là các acid Lewis: AlCl3, ZnCl2, FeCl3
Phản ứng Friedel-Craft xảy ra theo cơ chế SE Xúc tác acid đóng vai trò tạo ra các tác nhân ái điện tử
Ví dụ: tổng hợp acridon là khung cơ bản của nhóm thuốc chống sốt rét nhân acridin (Quinacrin)
2.3 Ngưng tụ loại alcol
Trong tổng hợp hóa học, ngưng tụ loại này ít được sử dụng hơn so với hai loại trên Tuy nhiên có cũng được dùng trong tổng hợp một số ceton vòng
Ngưng tụ loại alcol được sử dụng trong tổng hợp các thuốc nhân pyrazolon và các thuốc quinolon kháng khuẩn
Ví dụ:
Trang 4Tổng hợp nguyên liệu cho các thuốc hạ nhiệt nhân pyrazolon:
Phản ứng tạo thành nhân pyrazolon là quá trình ngưng tụ vừa loại nước, vừa loại alcol
Tổng hợp các quinolon kháng khuẩn:
Phương pháp chung là ngưng tụ các arylamin với ethoxymethylen-malonat diethyl thành anilinomethylen-malonat-diethyl Sau đó đun diester-ethylic ở 250C
để ngưng tụ nội phân tử tạo thành quinolin
2.4 Ngưng tụ loại NH 3
Ngưng tụ loại này được sử dụng trong một số trường hợp sau:
Tổng hợp indol (E Fisher):
Đun nóng phenyl hydrazon với một tác nhân ngưng tụ thích hợp (ZnCl2) tạo Indol và giải phóng NH3 Nhân Indol có trong nhiều dược phẩn quan trọng hiện đang được sử dụng diều trị như các dẫn xuất của vincamin, reserpin…
Phản ứng tổng hợp xảy ra theo sơ đồ sau:
Tổng hợp nhân Pyrazolon:
Ngưng tụ aceto-acetylamid với phenylhydrazin tạo nhân pyrazolon, theo phương pháp này hiệu suất cao hơn so với phương pháp loại alcol ở trên
CÂU HỎI ÔN TẬP
1 Khái niệm về phản ứng ngưng tụ và các tác nhân của nó?
2 Các phản ứng ngưng tụ và ứng dụng của nó trong tổng hợp một số hợp chất
cơ bản?