Đại cương độ ổn định và tuổi thọ của thuốc

• Cung cấp bằng chứng về chất lượng của thuốc• Cung cấp bằng chứng về sự thay đổi của thuốc dưới ảnh hưởng các yếu tố môi trường như nhiệt độ , độ ẩm và ánh sáng • Thiết lập một khoảng

Độ ổn định và tuổi thọ của thuốc

Nội dung học tập

 Đại cương DOD và TT của thuốc

 Hướng dẫn của ASEAN trong NC DOD và TT của thuốc

 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ĐO của thuốc và dạng BC

 Động hóa học trong NC tuổi thọ

• Trình bày được vai trò của NC DOD trong NCPT thuốc mới

• Khái niệm, phân loại DOD, các thuật ngữ liên quan

• DOD của nguyên liệu, DOD của thành phẩm

• PP nghiên cứu DOD và TT của thuốc

• Hướng dẫn của ASEAN đánh giá DOD của thuốc

Mục tiêu môn học

• Tại sao thuốc có hạn sử dụng?

• Tại sao thuốc phải bảo quản trong điều kiện xác định?

• Tại sao mỗi thuốc có những dạng bào chế khác nhau, bao gói khác nhau?

• Làm thế nào để xác định được hạn sử dụng của một thuốc?

Quá trình phát triển NC DOD

Năm 1948, tạp chí Công nghệ dược & mỹ phẩm Hoa Kỳ đăng một số kết quả NC vitamin A:

Bảo quản vitamin A/ 5 tuần ở 420C sẽ cho một lượng vitamin này bị phân hủy

tương đương như khi bảo quản /2 năm ở nhiệt độ phòng Kết quả NC đã gợi ý một cách đánh giá độ ổn định

Quá trình phát triển NC DOD

Độ bền vững của thuốc bắt đầu được quan tâm, một số chế phẩm khó bảo quản, dễ phân hủy như: Aspirin, procain, một số vitamin A,C

Ngược lại, một số chế phẩm khác lại khá bền vững như sulfonamid

- Từ đó KN về DOD của thuốc dần dần được hình thành

Các phép thử DOD của thuốc được tiến hành bằng cách lấy ngẫu nhiên ở các nhà thuốc một chế phẩm nào đó, xác định HL hoạt chất, đánh giá sự suy giảm HL 

Mỹ khuyến cáo đối với các chế phẩm thuốc cần:

Ghi HSD trên nhãn

 Đạt tiêu chuẩn dược điển /thời gian lưu hành

• Đầu những năm 70 ở Mỹ, thực hiện một chương trình NC DOD thuốc, đánh giá thống kê xử lý số liệu

• Năm 1975, dược điển Mỹ có đưa ra HSD của thuốc Tuy nhiên dược điển này chưa đưa ra quy định pp xác định hạn dùng

Năm 1984, FDA mới có văn bản đầu tiên về thử DOD của thuốc Văn bản này được

bổ sung trong lần xuất bản lần thứ 2 (1987) và hoàn chỉnh trong lần xuất bản thứ 3 (1994)

Đại cương NC DOD

 Quá trình phát triển nghiên cứu DOD

 Vai trò của việc đánh giá DOD của thuốc

 Phân loại nghiên cứu DOD

 Một số khái niệm liên quan

 Phân loại DOD

• Ổn định là một thuộc tính chất lượng quan trọng của các sản phẩm dược phẩm,

do đó kiểm tra sự ổn định đóng một vai trò rất quan trọng trong quá trình phát triển thuốc

Vai trò của DOD trong nghiên cứu phát triển thuốc

• Cung cấp bằng chứng về chất lượng của thuốc

• Cung cấp bằng chứng về sự thay đổi của thuốc dưới ảnh hưởng các yếu tố môi trường

như nhiệt độ , độ ẩm và ánh sáng

• Thiết lập một khoảng thời gian ổn định cho hoạt chất hoặc một thời gian sử dụng cho thuốc và điều kiện bảo quản

• NC phát triển thuốc thường trải qua 3 giai đoạn:

- Phát hiện/thử nghiệm độc tính

- Thử nghiệm lâm sàng

- Thương mại

- Kiểm tra DOD để phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến HSD của sp, bao gồm:

- Thuốc được NC /tất cả các gđ tiền lâm sàng  lâm sàng là thuốc có chất lượng và đặc tính xác định: ĐT, ĐL, độ tinh khiết

- Bất kỳ sự thay đổi nào về DOD của thuốc đều có thể ảnh hưởng đến tính an toàn

- Sự không ổn định của thuốc có thể dẫn đến sự hình thành các chất phân hủy có hại cho cơ thể

- Đánh giá DOD là cơ sở để  các dữ kiện về:

+ Điều kiện bảo quản

+ Thời gian bán hủy

+ HSD

- Tất cả các yếu tố có thể ảnh hưởng như: nhiệt độ, độ ẩm, pH, ánh sáng, sự tiếp xúc với oxy không khí

• Có thể mất tới 15 năm để phát triển từ một ý tưởng triển vọng trong phòng nghiên cứu đến khi nhận được sự phê chuẩn từ các cơ quan chức năng.

Glaxo smith kline

• Phải thử nghiệm 5.000 hchất khác nhau hoặc hơn để xác định đâu là hchất an toàn có thể thử nghiệm trên người.

• Bắt đầu việc nc thuốc mới bằng cách tìm hiểu cách thức dẫn đến bệnh hoặc cách gây

ra các triệu chứng trong cơ thể

Glaxo smith kline

• Ước tính về chi phí để phát triển 1 thuốc mới có thể thay đổi từ mức thấp 800 triệu đô tới 2 tỉ đô cho một loại thuốc.

• Ước tính mức chi 2 tỉ đô-la cũng sẽ sớm bị coi là còn thấp

Mỹ

Số tiền đó được dùng vào việc gì?

• Các nhà KH phải phân loại từ 5.000 đến 10.000 loại hchất mới có vẻ hứa hẹn để xác

định một nhóm 250 hợp chất đưa vào thử nghiệm lý thuyết và thử trên động vật

• Trong 250 hợp chất đó, trung bình không tới 10 loại cho thấy có đủ tiềm năng để được thử giai đoạn I trên người để đạt tới độ an toàn cơ bản

Phân loại nghiên cứu độ ổn định

TÁ DƯỢC

Xây dựng, pt công thức bào chế

Lựa chọn bao bì:

- Tương tác bao gói

- Điều kiện bảo quản

- Hình thức bao gói

SẢN PHẨM THUỐC HOÀN THIỆN

Nghiên cứu sự ổn định giữa tá dược và hoạt chất

Phân loại NC ĐO

DOD của dược chất

DOD của công thức

DOD của sản phẩm

• Đặc tính của dchất cần xác định trước khi bào chế

• Dchất phải đạt độ tinh khiết và g/h tạp chất cho phép

• Các NC lão hóa cấp tốc và NC khắc nghiệt để xđịnh ĐKBQ ít gây phân hủy thuốc nhất và sự tác động của tạp chất liên quan DOD dchất

• Những NC DOD chỉ ra rằng thuốc cần được bảo quản ở đkiện khác với đk môi trường: nhiệt độ thấp, độ ẩm thấp, tránh ánh sáng,…

DOD của dược chất

• Tá dược sử dụng /công thức: màu, chất bảo quản có thể tương tác với nhau và/hoặc với dchất Xác định các tương tác và tỷ lệ dchất tương tác/ NC DOD

• Nếu tương tác, phải đánh giá tính an toàn bao gồm: ĐT và ĐL, độc tính (có thể có)

• Thường sx lô nhỏ để thử nghiệm DOD của các CT khác nhau để lựa chọn ra CT tối ưu cho sp

DOD của công thức thiết kế

• Các KQ NC DOD cần gửi tới cơ quan ĐK thuốc cùng với hồ sơ SP để minh chứng cho HSD mà NSX đưa ra

• Các dữ kiện thu được /NC dài hạn và NC cấp tốc cần được phân tích để đưa ra tuổi thọ phù hợp

• Sau khi đưa ra TT, thuốc vẫn cần được tiếp tục NC DOD, đặc biệt là trong trường hợp thay đổi quy trình sX hay đóng gói sp

DOD của sản phẩm

• NC DOD đóng vai trò quan trọng /NCPT thuốc

• NC DOD tốn nhiều thời gian, tiền bạc và công sức Tuy nhiên, cơ quan đăng ký thuốc của mỗi nước lại có những yêu cầu về NC DOD khác nhau

Lịch sử ra đời NC DOD

• Những năm 1990, nhiều cty dược đa quốc gia đã thực hiện 1 số lượng rất lớn những

NC DOD mà 1 số lớn trong đó là lãng phí

• Năm 1990, tổ chức hòa hợp quốc tế về lĩnh vực dược (ICH) ra đời

• Năm 1991, Brussel, đại diện ngành dược và cơ quan quản lý từ: EU, Nhật, Mỹ, Canada, Thụy Sĩ, WHO đã bàn về vấn đề đưa ra các quy định thống nhất về NC DOD của thuốc

• Năm 1993, guideline của ICH (Q1A) đã được đưa ra Các quốc gia như : EU, USA, Nhật và tiếp theo đó là Úc, Canada và các nước khác cũng đã sử dụng guideline này

• Năm 1987, FDA đã có hdẫn NC DOD của thuốc Sau sự ra đời của ICH, năm 1998, Hdẫn này đã được cập nhật nhiều vấn đề chưa được đề cập đến /hdẫn của ICH như: các qđịnh cụ thể về vùng, điều kiện bảo quản, những thay đổi về dạng bào chế hay bao bì đóng gói.

• Tranh cãi lớn nhất là về quy định của FDA: các dữ liệu về DOD phải được thực hiện bởi vùng kinh doanh và lưu hành thuốc nếu như vùng này khác với vùng mà thuốc được sx

• Xdựng sự đồng thuận khi ban chỉ đạo chấp nhận 1 tài liệu cơ bản

• Sự đồng thuận, nhất trí của chuyên gia 6 bên

• Bản thảo được thông qua các nước thành viên

• Thông qua hướng dẫn chung

• Cùng thực hiện

5 bước hướng dẫn NC DOD

• QA1: Kiểm tra DOD của các thuốc và sp

• Q2B : Kiểm tra DOD lặp lại của các thuốc và sp

• Q1C: Kiểm tra DOD cho các dạng bào chế mới

• Q1D: Thiết kế phân cực và ma trận kiểm tra DOD của các thuốc mới và sp mới

• Q1E: Đánh giá DOD của các dữ liệu

• Q1F: Gói dữ liệu ổn định áp dụng ĐK thuốc /các vùng khí hậu III và IV

HD về NC DOD của tổ chức hòa hợp quốc tế về lĩnh vực dược

Một số khái niệm

• Thuốc: là chất hoặc hỗn hợp các chất dùng cho người nhằm mục đích phòng bệnh,

chữa bệnh, chẩn đoán bệnh hoặc điều chỉnh CN sinh lý cơ thể bao gồm:

Thuốc thành phẩmNguyên liệu làm thuốcVắc xin, sinh phẩm y tế

Là thực phẩm dùng để hỗ trợ CN của cơ thể con người, tạo cho cơ thể tình trạng thoải mái, tăng sức đề kháng, giảm bớt nguy cơ mắc bệnh, bao gồm:

TP bổ sung

TP bảo vệ sức khoẻ

TP dinh dưỡng y học

Thực phẩm chức năng

Là khả năng của thuốc (nguyên liệu hoặc thành phẩm) bảo quản/điều kiện xác định giữ được những đặc tính vốn có về: vật lý, hoá học, vi sinh, tác dụng dược lý, độc tính/giới hạn qui định của tiêu chuẩn chất lượng thuốc

Độ ổn định

Là tập hợp các phép thử được thiết kế nhằm thu được những thông tin về DOD của chế phẩm để từ đó xác định tuổi thọ, hạn dùng ở điều kiện đóng gói và bảo quản xác định.

Các phép thử độ ổn định

Là những NC thực nghiệm đánh giá sự thay đổi các tính chất hóa lý, sinh học, sinh dược học,… của một chế phẩm thuốc trong quá trình bảo quản ở điều kiện xác định

Phép thử độ ổn định dài hạn (long term stability testing)

• NC thực nghiệm được thiết kế để tăng tốc độ phân hủy hóa học hoặc biến đổi vật

lý một dược chất hoặc một dược phẩm bằng cách dùng điều kiện bảo quản khắc nghiệt như là một phần của các nghiên cứu DOD chính thức

Phép thử độ ổn định cấp tốc (accelerated stability testing)

Dữ liệu thu được từ các NC này sử dụng để đánh giá:

+ Các ảnh hưởng hoá học ở điều kiện không cấp tốc trong thời gian dài hơn

+ Tác động của việc vận chuyển trong thời gian ngắn trong những điều kiện vượt ra ngoài điều kiện bảo quản ghi trên nhãn

Phép thử độ ổn định cấp tốc (accelerated stability testing)

• Các NC tiến hành để đánh giá ảnh hưởng của điều kiện khắc nghiệt lên dược phẩm (Các NC này bao gồm thử nghiệm DOD với ánh sáng - xem ICH Q1B- và thử nghiệm đặc hiệu cho các chế phẩm nhất định ví dụ khí dung định liều, kem, nhũ dịch, dung dịch nước đông lạnh).

Thử nghiệm khắc nghiệt (stress testing- drug product)

• Các nghiên cứu được tiến hành để làm rõ độ ổn định thực chất của một dược chất Thử nghiệm này là một phần của chiến lược phát triển và thông thường được tiến hành ở các điều kiện khắc nghiệt hơn điều kiện dùng trong thử nghiệm lão hoá cấp tốc.

• Lô: là lượng xác định của một sp được sx theo một quy trình và được coi là đồng nhất.

• Lô sản xuất: là lượng xác định của một sp được sx theo một qui trình và được coi là đồng nhất Trong trường hợp sản xuất liên tục, lô tương ứng với một phần nhất

Lô

• Lô sx của 1 dược chất hay 1 dược phẩm mà trên những lô này các NC DOD được bắt đầu thực hiện hoặc hoàn thiện sau khi được cấp giấy phép theo một cam kết trong hồ sơ đăng ký

Lô cam kết

• Một lô dược chất hoặc dược phẩm được sx bởi một quy trình đại diện và mô phỏng

mô thử nghiệm thông thường tối thiểu phải băng 1/10 quy mô sx hoặc 100.000 viên nén hoặc viên nang, tuỳ theo số lượng nào lớn hơn trừ khi có quy định khác)

Lô ở qui mô thử nghiệm

• Lô dược chất hoặc dược phẩm được dùng /NC DOD mà các số liệu về DOD của NC này được nộp trong hồ sơ đăng ký với mục đích thiết lập kỳ thử nghiệm lại hoặc tuổi thọ

• Lô đầu tiên của 1dược chất ít nhất phải là lô ở quy mô thử nghiệm Với dược phẩm, 2 trong số 3 lô ít nhất phải là lô ở quy mô thử nghiệm và lô thứ 3 có thể nhỏ hơn nếu lô này đại diện cho các bước sx cơ bản Tuy nhiên, một lô đầu tiên có thể là lô sx

Lô đầu tiên

• Tuổi thọ của thuốc là khoảng thời gian tính từ khi thuốc sx ra đến khi thuốc còn đáp ứng được các yêu cầu chất lượng theo tiêu chuẩn quy định, trong điều kiện bảo quản xác định

Tuổi thọ

• Là thời điểm hết HSD của thuốc, sau thời điểm này thuốc không còn giữ được các tính chất như đã đăng ký trong tiêu chuẩn chất lượng

• Hạn dùng được xác định theo lô sx

Hạn dùng

Thế giới được chia thành 4 vùng dựa theo điều kiện khí hậu hàng năm

• Là điều kiện bảo quản trong kho thoáng khí, nhiệt độ trong khoảng 15-200C, tùy vùng khí hậu có thể lên tới 300 C Trong kho không có mùi lạ, không có chất ô nhiễm, không có ánh sáng trực tiếp chiếu vào

Điều kiện bảo quản chuẩn hóa

• Tất cả các thành phần đóng gói dùng để chứa đựng và bảo vệ dạng bào chế Hệ thống bao gồm bao bì sơ cấp và bao bì thứ cấp (nếu bao bì thứ cấp với mục đích bảo vệ thêm thành phẩm thuốc).

Hệ thống bao bì đóng gói

• Bất kỳ chế phẩm nào được dùng cho người với mục đích làm thay đổi hoặc thăm dò các hệ sinh lý hoặc các tình trạng bệnh lý vì lợi ích của người dùng.

Thành phẩm thuốc/ dược phẩm

• Năm1990, Wolfgang Grimm đã đưa ra khái niệm nhiệt độ động học trung bình

• Hiện nay, một số nước yêu cầu cần phải thử độ ổn định ở nhiệt độ giới hạn trên theo hướng dẫn bảo quản

• ICH EWG kết luận: một chất ổn định ở nhiệt độ 25 độ trong thử nghiệm dài hạn

và 40 độ trong thử nghiệm lão hóa cấp tốc có thể được ghi trên nhãn: bảo quản

ở nhiệt độ dưới 30 độ C

Nhiệt độ động học trung bình

• Khái niệm: nhiệt độ động học trung bình là nhiệt độ tương ứng với sự ảnh hưởng của các yếu tố nhiệt độ - thời gian lên động học của phản ứng hóa học

• Mỗi vùng khí hậu cho phép tính toán sự tác động của sự biến thiên về nhiệt độ lên sự phân hủy hóa học của 1 chất trong 1 sp

Nhiệt độ động học trung bình

• Là trị số nhiệt độ trung bình được tính toán cho từng vùng khí hậu dựa trên sự phân bố của nhiệt độ theo thời gian NĐT được dùng để đánh giá tác động của nhiệt độ lên động học của quá trình phân hủy hóa học làm giảm độ ổn định của thuốc

Nhiệt độ động học trung bình

• Phân loại theo đặc tính

• Phân loại theo các giai đoạn nghiên cứu sx

• Phân loại theo mục tiêu đánh giá độ ổn định

Phân loại độ ổn định

• Phân loại theo đặc tính:

• Phân loại theo các giai đoạn NC sx:

Độ ổn định tiền lâm sàng

Độ ổn định của thuốc sản xuất thử nghiệm

Độ ổn định của thuốc sản xuất thử và thử lâm sàng

Độ ổn định của thuốc sản xuất chính thức

• Phân loại theo mục tiêu đánh giá DOD

1 Xây dựng CT, kỹ thuật pha chế và bao gói Thử nghiệm cấp tốc Phát triển sp

2 Xác định tuổi thọ và điều kiện bảo quản Thử cấp tốc và dài hạn Phát triển sp và lập hồ sơ ĐK

3 Khẳng định bằng thực nghiệm tuổi thọ thuốc Thử dài hạn Lập hồ sơ đăng ký

4 Thẩm định DOD liên quan đến CT và qui

trình sx Thử cấp tốc và dài hạn Thuốc lưu hành trên thị trường

• Hồ sơ đăng ký nguyên liệu làm thuốc:

Hồ sơ đăng ký thuốc

Hồ sơ đăng ký thuốc tân dược, thuốc dược liệu:

 Quy trình sx, tóm tắt đặc tính thuốc

 Tiêu chuẩn chất lượng và pp kiểm nghiệm

 Tài liệu NC về DOD của nguyên liệu