KN độ ổn định và tuổi thọ thuốc

Độ ổn định của thuốc: Là khả năng của nguyên liệu hoặc chế phẩm được bảo quản trong điều kiện xác định có thể giữ được những đặc tính vốn có về hoá lý, vi sinh, sinh dược học..... trong những giới hạn nhất định (theo WHO).  Phụ thuộc vào nhiều yếu tố: • Môi trường: nhiệt độ, độ ẩm, độ chiếu sáng, hàm lượng oxy... • Liên quan đến thuốc: tính chất hoạt chất, tá dược, dạng bào chế, quy trình sản xuất, nguyên liệu đồ dựng, bao bì.

ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ TUỔI THỌ CỦA THUỐC

Quá trình phát triển nghiên cứu độ ổn định của thuốc

1948

Năm 70

Tạp chí “Công nghệ Dược và Mỹ phẩm” Mỹ

Định nghĩa

 Độ ổn định của thuốc:

- Là khả năng của nguyên liệu hoặc chế phẩm được bảo

quản trong điều kiện xác định có thể giữ được những đặc tính vốn có về hoá lý, vi sinh, sinh dược học

trong những giới hạn nhất định (theo WHO)

 Phụ thuộc vào nhiều yếu tố:

• Môi trường: nhiệt độ, độ ẩm, độ chiếu sáng, hàm lượngoxy

• Liên quan đến thuốc: tính chất hoạt chất, tá dược, dạngbào chế, quy trình sản xuất, nguyên liệu đồ dựng, bao bì

Giảm hàm lượng → tính không ổn định

→ tạo ra độc

tố hay thay đổi hóa lý của thuốc

Đặc trưng bởi hạn dùng hay tuổi thọ của thuốc

Định nghĩa

 Biểu hiện của độ bền vững:

Không có sự thay đổi những tính chất vật lý ban đầu

Giữ nguyên đặc tính hóa học và hàm lượng hoạt chất

theo TCCL

Không có sự phát triển của VSV và không phát sinh độc tố

Giữ nguyên hoạt lực và tác dụng điều trị

 Tuổi thọ của thuốc

 Thời hạn bảo quản

 Nhiệt độ động học trung bình

 Điều kiện bảo quản chuẩn hóa

8

Một số thuật ngữ liên quan

Các phép thử độ ổn định (stability testings)

Đó là tập hợp các phép thử được thiết kế nhằm thu được những thông tin về độ ổn định của chế phẩm Trên cơ sở đó định ra tuổi thọ, hạn dùng ở điều kiện đóng gói và bảo quản xác định.

Phép thử độ ổn định dài hạn (long term (real time) stability testing) Đó là những

nghiên cứu thực nghiệm đánh giá sự thay đổi các tính chất hóa lý, sinh học, sinh dược

học của một chế phẩm thuốc trong quá trình bảo quản ở điều kiện xác định Trên

cơ sở kết quả nghiên cứu này xác định hạn dùng và khuyến cáo điều kiện bảo quản.

Phép thử độ ổn định cấp tốc (accelerated stability testing) Đây là nghiên cứu thực

nghiệm được bố trí để làm tăng tốc độ phân hủy hóa học và thay đổi trạng thái vật lý

của thuốc nhờ sự thay đổi của nhiệt độ, độ ẩm, độ chiếu sáng, Thường nghiên cứu được tiến hành ở nhiệt độ cao 35 - 40 0 C, có khi tới 50 0 C, độ ẩm tương đối 80 - 90%

Thuốc lưu hành trên thị trường

 Bảng: 4 mục tiêu cho nghiên cứu độ ổn định

Tiêu chuẩn đnahs giá độ ổn định

Có 5 tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định của thuốc

1 Độ ổn định hóa học: Các tính chất hóa học (thành phần định tính và định lượng) của (các)

hoạt chất có mặt trong chế phẩm nằm trong một giới hạn cho phép theo tiêu chuẩn chất lượng.

2 Độ ổn định vật lý: Các đặc điểm vật lý của nguyên liệu làm thuốc như: màu sắc, trạng thái

tinh thể, độ tan, điểm chảy không thay đổi Các đặc điểm của chế phẩm như màu sắc, độ cứng, độ rã, độ hoà tan dao động trong khoảng giới hạn cho phép của tiêu chuẩn chất lượng.

3 Độ ổn định vi sinh: Độ vô trùng hoặc giới hạn nhiễm khuẩn của chế phẩm phải đáp ứng yêu

cầu của tiêu chuẩn Nếu chế phẩm có chứa chất kháng khuẩn thì hàm lượng của nó không vượt quá giới hạn cho phép.

4 Độ ổn định điều trị: Tác dụng điều trị của chế phẩm không thay đổi

5 Độ ổn định độc tính: Độc tính của chế phẩm không được tăng lên trong suốt quá

trình bảo quản và lưu hành trên thị trường.

Trị số đo được ở

trong kho

Nhiệt độ (0C)

Độ

ẩm (%)

Nhiệt độ (0C)

Độ

ẩm (%)

Động học các phản ứng phân hủy thuốc

 Xét phản ứng :

A (thuốc) → B (sản phẩm)

v: tốc độ phản ứng (là tốc độ giảm nồng độ thuốc theo thời gian) k: hằng số tốc độ phụ thuộc vào bản chất và nhiệt độ phản ứng α: bậc phản ứng (α = 0,1,2)

Động học các phản ứng phân hủy thuốc

Tốc độ phản ứng Phương trình vi phân Phương trình tích phân

16

III.2 Ảnh hưởng của nhiệt độ lên tốc độ phản ứng

• Khi nhiệt độ tăng 10 0 C → tốc độ phản ứng tăng ≈ 2 lần

(2)

• Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của log k theo 1/T là tuyến tính

• Tại 2 nhiệt độ khác nhau, biến đổi theo pt (2) ta được:

(3)

•Từ thực nghiệm tăng tốc phản ứng ở nhiệt độ cao hơn → có thể tính được k ở nhiệt độ bảo quản

Phương pháp thử cấp tốc

Xác định độ ổn định của thuốc

 Lấy mẫu:

công nghiệp việc lấy mẫu ở các lô được tiến hành theo

chương trình đã định trước

→ Bảo quản thuốc ở nhiệt độ thường, sau từng thời gian định kì đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn quy định.

20

Phương pháp thử dài hạn

 Thời gian kiểm tra hàm lượng trong mẫu :

Năm đầu: ở 3 thời điểm 0, 6 và 12 tháng

Từ năm thứ 2: 1 lần cho 1 năm.

Lần thứ 2 ở cuối hạn dùng.

Chế phẩm kém ổn định

Năm thứ nhất: 3 tháng/ lần Năm thứ 2: 6 tháng/ lần

Từ năm thứ 3: 12 tháng/ lần

ThS Trần Hoàng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com

Phương pháp thử dài hạn

22

 Điều kiện thực nghiệm:

Theo hướng dẫn của

Thời gian bảo

Nhiệt độ khảo sát cao hơn nhiệt độ bảo quản 10, 20,

4

ThS Trần Hoàng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com

Phương pháp thử cấp tốc

24

 Điều kiện thực nghiệm:

(tháng)

Chế phẩm kém bền hoặc có ít tài liệu nghiên cứu được

công bố → thời gian thử kéo dài hơn 3 tháng so với qui định

Phương pháp thử cấp tốc

 Điều kiện thực hiện thử cấp tốc:

•Dùng tủ vi khí hậu, tủ sấy ổn nhiệt hay buồng điều nhiệt cho phép duy trì nhiệt độ ổn định với sai số 0,2 - 10C

•Thuốc được đựng trong bao bì theo qui định của TCDĐ hay TCCS mà cơ sở sản xuất dự kiến sử dụng

• Được sử dụng nhiệt độ cao nhất để đảm bảo xác định tuổithọ của thuốc nhưng không vượt quá nhiệt độ làm phân hủy thuốc

ThS Trần Hoàng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com

Phương pháp thử cấp tốc

26

 Điều kiện thực hiện thử cấp tốc:

• Không được để ánh sáng tác dụng vào mẫu thử nghiệm

• Độ ẩm tương đối trong thiết bị chứa mẫu ≤ 90%

•Lô thử nghiệm phải có tính đại diện cho toàn bộ sản phẩm,

đủ số thống kê để đảm bảo độ tin cậy

• Số lượng dùng để bảo quản trên thực nghiệm với một trongnhững nhiệt độ lựa chọn phải cần thiết phải đủ

IV.2 Phương pháp thử cấp tốc

Tủ vi khí hậu Memmert HPP260

Bể ổn nhiệt Memmert WNE29

ThS Trần Hoàng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com

Phương pháp thử cấp tốc

 Dấu hiệu thay đổi chất lượng trong quá trình thực nghiệm:

•Hàm lượng giảm (≥ 5%) trong 1 chu kì xác định hàm lượng gần nhất

• Sản phẩm phân hủy lớn hơn giá trị cho phép

• pH nằm ngoài giới hạn qui định

• Tốc độ hòa tan (12 viên) giảm

• Thay đổi tính chất vật lí của thuốc: biến màu, khó rã…

→ Thực hiện các phép thử bổ sung ở điều kiện ôn hòa hơn

28

-Xác định 1 cách chính xác

tuổi thọ thật của thuốc.

-Mất nhiều thời gian , hạn chế khả năng áp dụng nhanh trên lâm sàng.

-Mất tính thời sự trong sản xuất, mất cơ hội cạnh tranh

trên thị trường.

Thử cấp tốc

- Rút ngắn thời gian đánh giá.

-Bước đầu cung cấp những dữ liệu để dự kiến tuổi thọ của thuốc trong khi đánh giá độ ổn định thực tế.

-Định hướng để xin đăng kí

-Không áp dụng được cho tất cả các đối tượng ( dược liệu, men, vacxin…).

-Không thể đánh giá tuổi thọ của thuốc trên toàn bộ chỉ tiêu chất lượng của thuốc.

-Chỉ có thể đánh giá tuổi thọ của thuốc 1 cách gần đúng với tuổi thọ thật của thuốc.

Phân tích xử lý số liệu

ThS Trần Hoàng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com

Phân tích xử lý số liệu

32

 Tăng tốc phản ứng phân hủy thuốc ở các nhiệt độ khác nhau

→ xây dựng đường biểu diễn hàm lượng theo thời gian ở cácnhiệt độ đó

 Tìm bậc phản ứng

 Tìm hằng số tốc độ k ở các nhiệt độ thử nghiệm

 Xây dựng đường biểu diễn logk = f(1/T)

 Xác định logk ở nhiệt độ bảo quản

 Tính kbq và t90%

a Các bước xác định tuổi thọ của thuốc

IV.3 Phân tích xử lý số liệu

Ở mỗi nhiệt độ, biểu

Tuyến tính Không tuyến tính

Đường biểu diễn log C theo t

Tuyến tính Không tuyến tính

b Tìm bậc phản ứng

PƯ bậc 0

ThS Trần Hoàng Thịnh- hoangthinh6@gmail.com

Phân tích xử lý số liệu

Tính k: Ở mỗi nhiệt độ khảo sát, căn cứ vào đường biểudiễn hàm lượng xác định được hằng số tốc độ phản ứng phânhủy tương ứng với thời gian khảo sát

k chính là độ dốc của đường biểu diễn hay hệ số góc của pt

 Tuổi thọ: thuốc còn 90% hàm lượng

→ Thay C = 0,9C0vào phương trình tích phân tính được t90%

c Tìm hằng số tốc độ phản ứng - Tính tuổi thọ t 90% của thuốc

34

y = -2.2x + 100.2

R 2 = 0.991

90 92 94 96 98 100 102

Thời gian (t)

Tuổi thọ ( t 90 )

Bậc 0 C = C0 – kt

Bậc 1 lnC = lnC0 – kt

Bậc 2

36

Các dợc chất kém bền vững

37

Các dược chất kém bền vững

- Ảnh hưởng của nhiệt độ đến tốc độ pứ: pt Arhenius

 Phương pháp xác định độ ổn định của thuốc: 2 PP

- PP thử dài hạn

- PP thử cấp tốc

→ Khái niệm, điều kiện thử nghiệm

 Phân tích – xử lý số liệu:

- 6 bước tính tuổi thọ của thuốc

- Công thức tính các đại lượng: α, k, t90%

Bài tập vận dụng và câu hỏi lượng giá

1 Nghiên cứu một chế phẩm có hàm lượng theo công thức là 100 mg Thử cấp tốc thời gian 9 tháng ở ba nhiệt độ 35 0 C, 45 0 C và 55 0 C Kết quả có ở bảng sau Tính hằng số tốc độ và tuổi thọ của thuốc khi bảo quản ở 30 0 C.

Bài tập vận dụng và câu hỏi lượng giá

y = -7.642x + 19.695 R² = 0.995