Độ ổn định và tuổi thọ của thuốc Các yếu tố ảnh hưởng đến dạng bào chế

Yếu tố ngoại cảnh- Nhiệt độ: hằng số tốc độ k - Ánh sáng: làm thuốc phân hủy hoặc chuyển dạng đồng phân - Độ ẩm: thúc đẩy phản ứng thủy phân - Không khí: oxy, carbon dioxyd,…... Yếu tố n

Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định

dạng bào chế

Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn

định của thuốc

- Yếu tố nội tại: phụ thuộc bản chất của chế phẩm

- Yếu tố ngoại cảnh: điều kiện đồ bao gói, môi trường,

…

Yếu tố ngoại cảnh

- Nhiệt độ: hằng số tốc độ k

- Ánh sáng: làm thuốc phân hủy hoặc chuyển dạng đồng phân

- Độ ẩm: thúc đẩy phản ứng thủy phân

- Không khí: oxy, carbon dioxyd,…

Yếu tố nội tại

- Cấu trúc hóa học và phân tử của dược chất, các nguyên phụ liệu

- Nồng độ, hàm lượng hoạt chất trong chế phẩm

- Sản phẩm phân hủy và tạp chất trong nguyên liệu (độ tinh khiết của nguyên liệu)

- Đồ bao gói: độ kiềm của thủy tinh, độ kín của đồ bao gói

- Tương tác, tương kỵ

Tương tác, tương kỵ

• Khái niệm tương tác, tương kỵ:

Trong một dạng thuốc, nếu phối hợp hai hoặc nhiều dược chất với một hoặc nhiều tá dược, ở những điều kiện nhất định, nếu có sự thay đổi ít nhiều hay hoàn toàn về tính chất vật lý, hoá học hoặc dược lý làm cho chế phẩm không đạt chất lượng về: tinh khiết, an toàn và hiệu quả, được coi

là tương tác, tương kỵ

Tương tác, tương kỵ

• Nguyên nhân gây tương tác, tương kỵ:

Sai lầm trong khi xây dựng, thiết kế công thức, qui trình bào chế, sx

Pha chế không theo đúng qui trình sx gốc và các qui trình thao tác chuẩn

Bảo quản không đúng qui định

Sử dụng thuốc không đúng theo hướng dẫn

1 Tương tác dược chất – dược chất:

Biện pháp khắc phục:

Làm pellet, vi nang, viên mini riêng

Cho vào cốt hoặc tạo phức hợp với polyme => Sau đó dập viên hoặc đóng nang

2 Tương tác dược chất – tá dược:

- Dược chất ái nhân thường tương tác với tá dược ái điện tử

Ví dụ: dược chất có nhóm amin, sulfid và phenol tương tác với các tá dược có nhóm este

- Dược chất ái điện tử thường tương tác với tá dược ái nhân

Ví dụ: dược chất có nhóm acid carboxylic, este, amid và alkyl halogen thường tương tác với tá dược có nhóm alcol

Tương tác điển hình: dược chất có nhóm amin bậc 1 hoặc bậc 2 với tá dược:

- Hydrat carbon khử như: lactose, fructose, glucose và mantose

- Hydrat carbon không có tính khử: manitol, sacarose

và trehalose

 Kết quả là tạo ra các sản phẩm mới có màu sẫm dần

- Tạp chất hoặc các sản phẩm thủy phân của tá dược làm tăng phản ứng thuỷ phân hoặc oxy hoá-khử, như các tạp

có cấu trúc peroxyd (nhất là hydrogen peroxyd), aldehyd (đặc biệt là formaldehyd)

Ví dụ: Formaldehyd là sản phẩm phân huỷ của PEG

300, 400 và polysorbat 80, nó có thể gây ra tương kỵ với nhiều dược chất trong dung dịch tiêm

- Ví dụ: Peroxyd trong povidon (PVP) có thể là nguyên nhân làm tăng phản ứng oxy hoá-khử dược chất trong nhiều dạng thuốc: dung dịch, viên nén

Ảnh hưởng của silicagel và hàm ẩm

tới tốc độ phân huỷ vitamin C

TT Tá dược Dược chất, tương tác-tương kỵ

1 Tinh bột Tạo phức với benzocain, acid

salicylic, iod

2 Lactose Amin bậc 1,2, biến màu nâu

3 Povidon (PVP) Tăng tốc độ thuỷ phân dược chất

4 Avicel Chất điện ly, polyme cation

5 Na CMC Dung dịch acid, muối tan của sắt

6 Ethyl cellulose Sáp, parafin

7 HPMC Dược chất có tính oxy hoá

8 Aerosil Hấp phụ amoni bậc 4

9 Mg, Ca stearat Tăng tốc độ thuỷ phân dược chất

10 Talc Hấp phụ amoni bậc 4

Tá dược Tương kỵ

Lactose và các đường Phản ứng Maillard, Claissen–Schmidt, xúc tác phản ứng

thủy phân Cellulose VTT Hấp phụ nước, DC base, p/ứ Maillard,

PVP Dễ Ox, hấp thụ nước

HPC Chứa peroxid  Ox DC

Croscarmellose sodium Hấp phụ DC có tính base yếu

Sodium starch glycolate Hấp phụ DC có tính base yếu

Tinh bột Có nhóm –CHO đầu mạch  phản ứng với HC amin

Silic dioxyd dạng keo

khan Là acid Lewis, có thể hấp phụ DC

Acid stearic P/ứ với hydroxyd kim loại, có thể bị Ox

Magnesi stearat Có tính kiềm, lẫn ion kim loại, tạo phức với một số DC

3 Tương tác tá dược– tá dược:

Tá dược Tương kỵ

Có 4 loại đồ bao gói thông dụng:

Thủy tinh

Nhựa

Cao su

Kim loại

Thủy tinh ưu điểm kháng lại sự thay đổi về vật lý và hóa học, tuy nhiên nó có một số hạn chế sau:

+ Thủy tinh kiềm làm tăng pH của thuốc

+ Các ion có mặt trong thuốc làm kết tủa các tinh thể không tan

từ thủy tinh

+ Ánh sáng truyền qua đẩy nhanh các phản ứng phân hủy

Khắc phục:

+ Sử dụng thủy tinh borosilicat có chứa ít các ion kiềm

+ Sử dụng thủy tinh được xử lý hóa học hay sử dụng các hệ đệm

+ Sử dụng thủy tinh tối màu (ánh sáng trên 470 nm truyền qua)

Thủy tinh

Nhựa có một số hạn chế:

+ Thấm thuốc qua bao bì

+ Thấm hơi nước, oxy…từ môi trường vào thuốc

+ Bao bì nhựa sẽ hấp thụ dược chất hay tá dược trong thuốc

Khắc phục : xử lý nhựa trước khi đóng gói và kiểm tra

độ ổn định của thuốc trong các bao bì đã sử dụng

Nhựa

- Bền cơ học cao, chịu đựng lực xé và lực va chạm, chịu đựng sự mài mòn cao, có độ cứng vững cao

- Trơ với môi trường

- Trong suốt

- Chống thấm khí O2, và CO2 tốt hơn các loại nhựa khác

- Khi được gia nhiệt đến 200oC hoặc làm lạnh ở – 90oC, cấu trúc hóa học của mạch PET vẫn được giữ nguyên, tính chống thấm khí hơi vẫn không thay đổi khi nhiệt độ khoảng 100oC

Polyethylen terephthalat

HDPE (high density polyethylen):

Khả năng chống bức xạ năng lượng cao

High density polyethylen

LDPE (Low-density polyethylene)

+ Đây là loại nhựa polyethylene tỉ trọng thấp (LDPE)+ Loại nhựa này khá an toàn và dễ tái chế

+ Dùng làm các loại chai có thể bóp

Low density polyethylene

+ Tính bền cơ học cao (bền xé và bền kéo đứt), khá cứng vững, không mềm dẻo như PE

+ Không bị kéo giãn dài do đó được chế tạo thành sợi+ Dễ bị xé rách khi có một vết cắt hoặc một vết thủng nhỏ

+ Trong suốt, độ bóng bề mặt cao cho khả năng in ấn cao, nét in rõ

+ Chịu được nhiệt độ cao hơn 100o C

+ Chống thấm O2, hơi nước, dầu mỡ và các khí khác

Polypropylen

• Hợp kim hoặc nhôm tùy từng loại thuốc: kem, gel, mỡ,…

• Có hiện tượng mài mòn và kết tủa sản phẩm

• Khắc phục: bao lớp kim loại bằng 1 lớp epoxy hay polyme

Kim loại

- Bao bì cao su có thể gây hiện tượng thôi các chất từ bao

bì hay hấp phụ các chất từ thuốc vào bao bì

- Sử dụng cao su thiên nhiên được bao 1 lớp epoxy, teflon hay véc ni sẽ làm giảm sự tương tác này

Cao su