ĐỘ ổn ĐỊNH và TUỔI THỌ của THUỐC

Trình bày được mục tiêu và tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định của thuốc.Giải thích được nguyên tắc xác định độ ổn định và cách tính tuổi thọ của thuốc.. Giải thích được nguyên tắc xác định

Đ Ộ ỔN ĐỊNH VÀ TUỔI THỌ CỦA THUỐC

Trường Đại học Duy Tân

Khoa Dược

Bộ môn Phân tích – Kiểm nghiệm – Độc chất

Giảng viên: Phan Thị Thu Trang Email: phantttrang47@gmail.com

Trình bày được mục tiêu và tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định của thuốc.

Giải thích được nguyên tắc xác định

độ ổn định và cách tính tuổi thọ của thuốc.

Mục tiêu

bài học

Độ ổn định và tuổi thọ của thuốc

1 Trình bày được mục tiêu và tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định của thuốc.

2 Giải thích được nguyên tắc xác định độ

ổn định và cách tính tuổi thọ của thuốc.

MỤC TIÊU BÀI HỌC

Đại cương về độ ổn định của thuốc

I Quá trình phát triển nghiên cứu độ ổn định của thuốc II

I Quá trình phát triển nghiên cứu độ ổn định của thuốc

1948

Năm 70

Tạp chí “Công nghệ Dược và Mỹ phẩm” Mỹ

Xuất bản tài liệu về

“Xuất bản tài liệu hướng dẫn nghiên cứu

độ ổn định”

(WHO)

II Đại cương về độ ổn định của thuốc

2.1 Định nghĩa

❑ Độ ổn định của thuốc:

về hoá lý, vi sinh, sinh dược học trong những giới hạn nhấtđịnh (theo WHO)

➢ Phụ thuộc vào nhiều yếu tố:

• Môi trường

• Liên quan đến thuốc

2.1 Định nghĩa

➢ Tính chất của độ ổn định:

Biểu thị tính bền vững của thuốc

Giảm hàm lượng → tính không ổn định

→ tạo ra độc

tố hay thay đổi hóa lý của thuốc

Đặc trưng bởi hạn dùng hay tuổi thọ của thuốc

2.1 Định nghĩa

➢ Biểu hiện của độ bền vững:

Không có sự thay đổi những tính chất vật lý ban đầu

Giữ nguyên đặc tính hóa học và hàm lượng hoạt chất

theo TCCL

Không có sự phát triển của VSV và không phát sinh độc tố

Giữ nguyên hoạt lực và tác dụng điều trị

2.2 Một số thuật ngữ liên quan

➢ Lô sản xuất

➢ Hạn sản xuất

➢ Hạn dùng thuốc

➢ Tuổi thọ của thuốc

➢ Thời hạn bảo quản

Thuốc lưu hành trên thị trường

➢ Bảng: 4 mục tiêu cho nghiên cứu độ ổn định

2.4 Tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định

lượng) của (các) hoạt chất có mặt trong chế

phẩm nằm trong một giới hạn cho phép theo

tiêu chuẩn chất lượng.

Độ ổn định vật lý

2

- Nguyên liệu làm thuốc: màu sắc, trạng thái

tinh thể, độ tan, điểm chảy không thay đổi.

- Chế phẩm: màu sắc, độ cứng, độ rã, độ hoà

tan dao động trong khoảng giới hạn cho phép

của tiêu chuẩn chất lượng.

Độ ổn định vi sinh

3

- Độ vô trùng / giới hạn nhiễm khuẩn của chế

phẩm phải đáp ứng yêu cầu của tiêu chuẩn.

- Nếu chế phẩm có chứa chất kháng khuẩn thì

hàm lượng của nó không vượt quá giới hạn

Độc tính của chế phẩm không được tăng lên

trong suốt quá trình bảo quản và lưu hành

III Động hóa học dung dịch

➢ Động học các phản ứng phân hủy thuốc:

• Tốc độ phản ứng và hằng số tốc độ

• Bậc phản ứng

3.1 Động học các phản ứng phân hủy thuốc

❑ Xét phản ứng :

A (thuốc) → B (sản phẩm)

v: tốc độ phản ứng (là tốc độ giảm nồng độ thuốc theo thời gian)k: hằng số tốc độ phụ thuộc vào bản chất và nhiệt độ phản ứngα: bậc phản ứng (α = 0,1,2)

3.1 Động học các phản ứng phân hủy thuốc

Tốc độ phản ứng Phương trình vi phân Phương trình tích phân

3.2 Ảnh hưởng của nhiệt độ lên tốc độ phản ứng

• Pt Arrhenius:

• Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của log k theo 1/T là tuyến tính

• Tại 2 nhiệt độ khác nhau, biến đổi theo pt (2) ta được:

• Từ thực nghiệm tăng tốc phản ứng ở nhiệt độ cao hơn → cóthể tính được k ở nhiệt độ bảo quản

(2) (1)

(3)

IV Xác định độ ổn định của thuốc

Phương pháp thử cấp tốc

IV Xác định độ ổn định của thuốc

❑ Lấy mẫu:

• Với dược chất tương đối ổn định , cần lấy 2 mẫu ở 2 lô sản xuất khác nhau Nếu dược chất kém bền hoặc có ít tài liệu

đã công bố, cần lấy 3 mẫu ở 3 lô khác nhau.

• Đối với nghiên cứu độ ổn định một cách liên tục ở qui mô công nghiệp việc lấy mẫu ở các lô được tiến hành theo

chương trình đã định trước

4.1 Phương pháp thử dài hạn

❑ Khái niệm:

kiến sẽ ghi trên nhãn thuốc và là điều kiện bảo quản sẽđược thực hiện trong quá trình tồn trữ, phân phối thuốc

→ Bảo quản thuốc ở nhiệt độ thường, sau từng thời gianđịnh kì đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn quy định

4.1 Phương pháp thử dài hạn

❑ Thời gian kiểm tra hàm lượng trong mẫu :

Năm đầu: ở 3 thời điểm 0, 6 và 12 tháng

Từ năm thứ 2: 1 lần cho 1 năm.

Công thức rất ổn định Lần đầu sau 1 năm;

Lần thứ 2 ở cuối hạn dùng.

Chế phẩm kém ổn định

Năm thứ nhất: 3 tháng/ lần Năm thứ 2: 6 tháng/ lần

Từ năm thứ 3: 12 tháng/ lần

4.1 Phương pháp thử dài hạn

❑ Điều kiện thực nghiệm:

Theo hướng dẫn của

Thời gian bảo

quản tối thiểu 12 tháng

Nhiệt độ khảo sát cao hơn nhiệt độ bảo quản 10, 20,

30 0 C hoặc cao hơn.

4

4.2 Phương pháp thử cấp tốc

Tủ thử lão hóa thuốc

cấp tốc

4.2 Phương pháp thử cấp tốc

❑ Điều kiện thực nghiệm:

Vùng Nhiệt độ ( 0 C) Độ ẩm (%) Thời gian thử

(tháng)

IV 40 ± 2 75 ± 5 6

➢ Chế phẩm kém bền hoặc có ít tài liệu nghiên cứu đượccông bố → thời gian thử kéo dài hơn 3 tháng so với qui định

4.2 Phương pháp thử cấp tốc

❑ Điều kiện thực hiện thử cấp tốc:

TCCS mà cơ sở sản xuất dự kiến sử dụng

thọ của thuốc nhưng không vượt quá nhiệt độ làm phân hủythuốc

4.2 Phương pháp thử cấp tốc

❑ Điều kiện thực hiện thử cấp tốc:

• Độ ẩm tương đối trong thiết bị chứa mẫu ≤ 90%

đủ số thống kê để đảm bảo độ tin cậy

• Số lượng dùng để bảo quản trên thực nghiệm với một trongnhững nhiệt độ lựa chọn phải cần thiết phải đủ

4.2 Phương pháp thử cấp tốc

Tủ vi khí hậu Memmert HPP260

Bể ổn nhiệt Memmert WNE29

4.2 Phương pháp thử cấp tốc

❑ Dấu hiệu thay đổi chất lượng trong quá trình thực nghiệm:

• Hàm lượng giảm (≥ 5%) trong 1 chu kì xác định hàm lượnggần nhất

• Sản phẩm phân hủy lớn hơn giá trị cho phép

• pH nằm ngoài giới hạn qui định

• Tốc độ hòa tan (12 viên) giảm

• Thay đổi tính chất vật lí của thuốc: biến màu, khó rã…

→ Thực hiện các phép thử bổ sung ở điều kiện ôn hòa hơn

phun sương 30

0 C

Các thuốc khác 40 0 C

4.3 Phân tích xử lý số liệu

➢ Tăng tốc phản ứng phân hủy thuốc ở các nhiệt độ khác nhau

→ xây dựng đường biểu diễn hàm lượng theo thời gian ở cácnhiệt độ đó

➢ Tìm bậc phản ứng

➢ Tìm hằng số tốc độ k ở các nhiệt độ thử nghiệm

➢ Xây dựng đường biểu diễn logk = f(1/T)

➢ Xác định logk ở nhiệt độ bảo quản

a Các bước xác định tuổi thọ của thuốc

4.3 Phân tích xử lý số liệu

❖ Ở mỗi nhiệt độ,

biểu diễn sự phụ thuộc

nồng độ theo thời gian

Tuyến tính

Đường biểu diễn f(C) theo t

PƯ bậc 0 diễn log C theo tĐường biểu

PƯ bậc 1 Đường biểu

diễn 1/C theo t

Tuyến tính Không tuyến tính

Không tuyến tính Tuyến tính

b Tìm bậc phản ứng

4.3 Phân tích xử lý số liệu

❖ Tính k: Ở mỗi nhiệt độ khảo sát, căn cứ vào đường biểudiễn hàm lượng xác định được hằng số tốc độ phản ứng phânhủy tương ứng với thời gian khảo sát

k chính là độ dốc của đường biểu diễn hay hệ số góc của pt

❖ Tuổi thọ: thuốc còn 90% hàm lượng

c Tìm hằng số tốc độ phản ứng - Tính tuổi thọ t 90% của thuốc

y = -2.2x + 100.2

R 2 = 0.991

90 92 94 96 98 100 102

Các công thức tính

Bậc phản

ứng

Phương trình tích phân

Tuổi thọ (t)

Tuổi thọ ( t 90 )

Bậc 0

Bậc 1 lnC = lnC0 – kt

Bậc 2

Bài tập vận dụng và câu hỏi lượng giá

1 Nghiên cứu một chế phẩm có hàm lượng theo công thức là 100 mg Thử cấp tốc thời gian 9 tháng ở ba nhiệt độ 35 0 C, 45 0 C và 55 0 C Kết quả có ở bảng sau Tính hằng số tốc độ và tuổi thọ của thuốc khi bảo quản ở 30 0 C.

Bài tập vận dụng và câu hỏi lượng giá

2 Hạn dùng của thuốc là khoảng thời gian để hàm lượng còn…? so với hàm lượng ban đầu:

A.80%

B.85%

C.90%

D.95%

Bài tập vận dụng và câu hỏi lượng giá

3 Chọn câu sai về việc lấy mẫu thử nghiệm độ ổn định của thuốc: A.Dược chất ổn định cần lấy 3 mẫu ở 3 LSX khác nhau.

B.Dược chất kém ổn định cần lấy 3 mẫu ở 3 LSX khác nhau.

C.Dược chất ít có tài liệu công bố cần lấy 3 mẫu ở 3 LSX khác nhau.

D.Công thức ổn định cứ 2 năm lấy mẫu trên 1 lô.

Bài tập vận dụng và câu hỏi lượng giá

4 Thời gian kiểm tra hàm lượng trong mẫu ở năm đầu trong nghiên cứu độ ổn định dài hạn là:

A.2 lần cho 1 năm

B.3 tháng 1 lần

C.Tại 2 thời điểm 6 và 12 tháng

D.Tại 3 thời điểm 0, 6 và 12 tháng.

Độ ổn định và tuổi thọ của thuốc