Độ ổn định và tuổi thọ của thuốc Các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt chất

Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc... Các yếu tố ảnh hưởng đến DOD Độ ổn định của thuốc bao gồm:... Các yếu tố ảnh hưởng đến DOD Môi trường: nhiệt độ, độ ẩm, độ chiếu sáng, h

Các yếu tố ảnh hưởng đến

độ ổn định của thuốc

Các yếu tố ảnh hưởng đến DOD

Độ ổn định của thuốc bao gồm:

Các yếu tố ảnh hưởng đến DOD

 Môi trường: nhiệt độ, độ ẩm, độ chiếu sáng, hàm lượng oxy …

 Yếu tố liên quan đến thuốc: tính chất lý hóa của các nguyên liệu làm thuốc, CT bào chế, dạng bào chế, qui trình sx, đồ đựng, bao bì, đóng gói.

Các yếu tố ảnh hưởng đến DOD

 1 Nhiệt độ: nhiệt độ cao đẩy nhanh tốc độ của phản ứng oxy hóa, khử hóa, thủy phân dẫn đến sự phân hủy thuốc

 2 pH: pH kiềm hay acid ảnh hưởng đến sự phân hủy hầu hết các thuốc

Rất nhiều thuốc ổn định ở pH từ 4-8

Các thuốc có bản chất acid hay base yếu thường tan tốt khi chúng ở dạng ion hóa, tuy nhiên chúng thường bị phân hủy nhanh hơn ở dạng này

Nếu pH của 1 dd thuốc cần điều chỉnh pH để tăng độ tan nhưng lại làm giảm DOD của thuốc thì có thể giải quyết vấn đề này bằng cách thêm vào 1 DM đồng tan với nước Điều này sẽ làm tăng tính ổn định do:

+ Giảm sự ion hóa

+ Giảm pH cần thiết để đạt được sự hòa tan

+ Tăng độ tan

+ Giảm hoạt độ nước do giảm độ phân cực của DM

Các phản ứng phụ thuộc pH được đánh giá bằng cách tính toán tỷ lệ pứ khi thay đổi pH, các thông số nhiệt độ, lực ion và nồng độ dmôi được giữ không đổi Một đệm như đệm acetat, citrat, phosphat, lactat, ascobat dùng để giảm sự thay đổi pH dd

Có những trường hợp pH ảnh hưởng lớn đến phản ứng phân hủy thuốc: thay đổi 1 đơn vị pH có thể dẫn đến thay đổi 10 lần tốc độ pứ

3 Độ ẩm: nước xúc tác các PUHH như oxy hóa, khử hóa

và thủy phân Nước làm tăng sự phát triển của vi SV trong thuốc

4 Ánh sáng: ảnh hưởng thông qua năng lượng hoặc hiệu ứng nhiệt của nó dẫn tới các pứ oxy hóa

5 Dạng thuốc: dạng thuốc rắn ổn định hơn dạng lỏng

6 Tương tác, tương kỵ giữa các thành phần trong thuốc hoặc giữa các thành phần này với bao bì chứa thuốc

7 Oxy: sự tiếp xúc giữa thuốc với oxy ảnh hưởng đến DOD của thuốc

o Độ ổn định vi sinh:

Nguồn gây nhiễm

Nước

Không khí

Không khí

Nguyên liệu, bao bì

Con người

Thiết

bị máy móc

Thiết

bị máy móc

Nước Nhóm VK gr(-): Pseudomonas, Xanthamonas, Flavobacterium

Không khí Bào tử nấm mốc: penicillium, mucor, aspegillusBào tử vi khuẩn: bacillus Nấm menNguyên liệu Cầu khuẩn

Đất Bào tử kỵ khí: các loài clostridium

Chất màu Salmonella

Tình bột Coliforms

SP từ ĐV Salmonella, coliforms

o Độ ổn định điều trị:

Sự tuân thủ phác đồ điều trị

Các yếu tố bệnh tật của người bệnh

Ảnh hưởng của thức ăn

o Độ ổn định độc tính:

Tất cả các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định vật lý, hóa học, điều trị

Tương tác thuốc- thuốc; thuốc- thức ăn; thuốc- các yếu tố bệnh lý

1 Dung dịch uống:

Mất/ thay đổi mùi vịMất tá dược màu

Kết tủaĐổi màuHậu quả: thay đổi mùi/vị của thuốc

Biện pháp khắc phục: thay đổi tá dược và bao bì đóng

2 Dung dịch tiêm:

Đổi màu do các phản ứng quang hóa hoặc oxy hóa VD: thiamin hydroclorid

Kết tủa do tương tác với bao bì hoặc do sự thay đổi

về hóa học: polysorbat bị thủy phân tạo ra acid khó tan

Hiện tượng “whisker” (ria mèo)

Hậu quả: thay đổi tính chất và sinh khả dụng của thuốc

Biện pháp khắc phục:

Sử dụng chất chống oxy hóa: 0,02-1% acid ascorbic hoặc các tác nhân tạo chelat như natri edetat 0,01-0,075%

Thay đổi bao bì đóng gói

Kiểm tra kỹ quy trình sản xuất

Sử dụng dung môi đồng tan với nước để làm tăng độ tan của dược chất (PEG)

4 Nhũ tương

Nhiều tác nhân gây nên sự không ổn định của nhũ tương: nhiệt độ, pH, độ nhớt, vi khuẩn,…

Hiện tượng: kem hóa hoặc tách lớp

Hậu quả: thay đổi cấu trúc của thuốc và phân liều không đồng đều

Khắc phục: thiết kế lại công thức

 Sự không ổn định về hóa học có thể dẫn tới không ổn định vật lý VD: epinephrin phân hủy tạ adrenochrom

 Một thuốc có thể không ổn định ở pH dạ dày

HO

HO

CHCH2NHCH3OH

• Sự mất nước:

Dung dịch bão hòa mất nước dẫn tới sự quá bão hòa và gây kết tủa Nhũ tương mất nước dẫn tới sự tách pha

Kem mất nước bị khô, đặc biệt là kem dầu/nước

Bột nhão mất nước thành bột khô

• Sự hấp thụ nước

Dạng bột: chảy nước và phân hủy do hấp thụ nướcDạng thuốc đạn: chứa tá dược thân nước như glycerin, gelatin, PEG

• Thay đổi dạng kết tinh:

Bơ ca cao có thể tồn tại ở 4 dạng đa hình

Thủy phân

• Thủy phân là 1 trong những phản ứng phổ biến nhất gây phân hủy thuốc, đặc biệt là những thuốc có cấu trúc ester và amid

• Các nhóm thế trên các gốc acid và rượu ảnh hưởng đến tốc độ phân hủy thuốc

28

31

Oxy hóa

CH3

• Hydrocortison

Quang hóa

•

36

Dehydrat hóa

38

Erythromycin Clarythromycin

Decarboxyl hóa

Ảnh hưởng của oxi

Ảnh hưởng của pH

Ảnh hưởng của pH đến tốc độ thủy phân của ampicillin

Ảnh hưởng của pH

Ảnh hưởng của nồng độ đệm

Ảnh hưởng của nồng độ đệm phosphat đến tốc độ thủy phân của

cloramphenicol

Ảnh hưởng của nồng độ đệm