ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ TUỔI THỌ CỦA THUỐC

Định nghĩa  Độ ổn định của thuốc: - Là khả năng của nguyên liệu hoặc chế phẩm được bảo quản trong điều kiện xác định có thể giữ được những đặc tính vốn có về hoá lý, vi sinh, sinh dược

Đ Ộ ỔN ĐỊNH VÀ TUỔI THỌ CỦA THUỐC

KHOA DƯỢC

BỘ MÔN HÓA PHÂN TÍCH – KIỂM NGHIỆM

Trường Đại học Duy Tân

Trình bày được mục tiêu và tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định của thuốc

Giải thích được nguyên tắc xác định

độ ổn định và cách tính tuổi thọ của thuốc

Mục tiêu

bài học

Độ ổn định và tuổi thọ của thuốc

Đại cương về độ ổn định của thuốc

1 Quá trình phát triển nghiên cứu độ ổn định của thuốc

I Quá trình phát triển nghiên cứu độ ổn định của thuốc

1948

Năm 70

Tạp chí “Công nghệ Dược và Mỹ phẩm” Mỹ

Xuất bản tài liệu về

“Xuất bản tài liệu hướng dẫn nghiên cứu

độ ổn định”

(WHO)

II Đại cương về độ ổn định của thuốc

II.1 Định nghĩa

 Độ ổn định của thuốc:

- Là khả năng của nguyên liệu hoặc chế phẩm được bảo quản

trong điều kiện xác định có thể giữ được những đặc tính vốn có

về hoá lý, vi sinh, sinh dược học trong những giới hạn nhất định (theo WHO)

 Phụ thuộc vào nhiều yếu tố:

• Môi trường

• Liên quan đến thuốc

II.1 Định nghĩa

 Tính chất của độ ổn định:

Biểu thị tính bền vững của thuốc

Giảm hàm lượng → tính không ổn định

→ tạo ra độc

tố hay thay đổi hóa lý của

Đặc trưng bởi hạn dùng hay tuổi thọ của thuốc

II.1 Định nghĩa

 Biểu hiện của độ bền vững:

Không có sự thay đổi những tính chất vật lý ban đầu

Giữ nguyên đặc tính hóa học và hàm lượng hoạt chất

theo TCCL

Không có sự phát triển của VSV và không phát sinh độc tố

Giữ nguyên hoạt lực và tác dụng điều trị

II.2 Một số thuật ngữ liên quan

 Lô sản xuất

 Hạn sản xuất

 Hạn dùng thuốc

 Tuổi thọ của thuốc

 Thời hạn bảo quản

 Nhiệt độ động học trung bình

 Điều kiện bảo quản chuẩn hóa

 Các phép thử độ ổn định

II.3 Mục tiêu đánh giá độ ổn định

Thuốc lưu hành trên thị trường

 Bảng: 4 mục tiêu cho nghiên cứu độ ổn định

II.4 Tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định

lượng) của (các) hoạt chất có mặt trong chế

phẩm nằm trong một giới hạn cho phép theo

tiêu chuẩn chất lượng

Độ ổn định vật lý

2

- Nguyên liệu làm thuốc: màu sắc, trạng thái

tinh thể, độ tan, điểm chảy không thay đổi

- Chế phẩm: màu sắc, độ cứng, độ rã, độ hoà

tan dao động trong khoảng giới hạn cho phép

của tiêu chuẩn chất lượng

Độ ổn định vi sinh

3

- Độ vô trùng / giới hạn nhiễm khuẩn của chế

phẩm phải đáp ứng yêu cầu của tiêu chuẩn

- Nếu chế phẩm có chứa chất kháng khuẩn thì

hàm lượng của nó không vượt quá giới hạn

Độc tính của chế phẩm không được tăng lên

trong suốt quá trình bảo quản và lưu hành

II.5 Phân vùng khí hậu

Để nghiên cứu độ ổn định người ta chia thế giới ra 4 vùng khí hậu:

Vùng Kiểu khí

hậu

Thông số khí hậu tính toán Điều kiện bảo

quản Nhiệt độ NĐT Độ ẩm m bar Nhiệt độ Độ ẩm

III Động hóa học dung dịch

 Động học các phản ứng phân hủy thuốc:

• Tốc độ phản ứng và hằng số tốc độ

• Bậc phản ứng

 Ảnh hưởng của nhiệt độ lên tốc độ phản ứng

III.1 Động học các phản ứng phân hủy thuốc

III.1 Động học các phản ứng phân hủy thuốc Tốc độ phản ứng Phương trình vi phân Phương trình tích phân

Bậc 0

Bậc 1 C lnC = lnC0 – kt

C = C0 – kt

III.2 Ảnh hưởng của nhiệt độ lên tốc độ phản ứng

• Khi nhiệt độ tăng 10 0 C → tốc độ phản ứng tăng ≈ 2 lần

• Pt Arrhenius:

• Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của log k theo 1/T là tuyến tính

• Tại 2 nhiệt độ khác nhau, biến đổi theo pt (2) ta được:

• Từ thực nghiệm tăng tốc phản ứng ở nhiệt độ cao hơn → có thể tính được k ở nhiệt độ bảo quản

(2) (1)

(3)

IV Xác định độ ổn định của thuốc

Phương pháp thử cấp tốc

IV Xác định độ ổn định của thuốc

 Lấy mẫu:

• Với dược chất tương đối ổn định , cần lấy 2 mẫu ở 2 lô sản xuất khác nhau Nếu dược chất kém bền hoặc có ít tài liệu

đã công bố, cần lấy 3 mẫu ở 3 lô khác nhau

• Đối với nghiên cứu độ ổn định một cách liên tục ở qui mô công nghiệp việc lấy mẫu ở các lô được tiến hành theo

chương trình đã định trước

IV.1 Phương pháp thử dài hạn

 Khái niệm:

• Là phương pháp đánh giá toàn diện độ ổn định của thuốc trong quá trình bảo quản lâu dài ở điều kiện bảo quản dự kiến sẽ ghi trên nhãn thuốc và là điều kiện bảo quản sẽ được thực hiện trong quá trình tồn trữ, phân phối thuốc

→ Bảo quản thuốc ở nhiệt độ thường, sau từng thời gian định kì đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn quy định

IV.1 Phương pháp thử dài hạn

 Thời gian kiểm tra hàm lượng trong mẫu :

Năm đầu: ở 3 thời điểm 0, 6 và 12 tháng

Từ năm thứ 2: 1 lần cho 1 năm

Công thức rất ổn định Lần đầu sau 1 năm;

Lần thứ 2 ở cuối hạn dùng

Chế phẩm kém ổn định

Năm thứ nhất: 3 tháng/ lần Năm thứ 2: 6 tháng/ lần

Từ năm thứ 3: 12 tháng/ lần

IV.1 Phương pháp thử dài hạn

 Điều kiện thực nghiệm:

Theo hướng dẫn của

Thời gian bảo

Đến hết tuổi thọ của

thuốc

- 6, 12, 24 tháng

3

Nhiệt độ khảo sát cao hơn nhiệt độ bảo quản 10, 20,

30 0 C hoặc cao hơn

4

IV.2 Phương pháp thử cấp tốc

 Điều kiện thực nghiệm:

Vùng Nhiệt độ ( 0 C) Độ ẩm (%) Thời gian thử

(tháng)

 Chế phẩm kém bền hoặc có ít tài liệu nghiên cứu được công bố → thời gian thử kéo dài hơn 3 tháng so với qui định

IV.2 Phương pháp thử cấp tốc

 Điều kiện thực hiện thử cấp tốc:

• Dùng tủ vi khí hậu, tủ sấy ổn nhiệt hay buồng điều nhiệt cho phép duy trì nhiệt độ ổn định với sai số 0,2 - 10C

• Thuốc được đựng trong bao bì theo qui định của TCDĐ hay TCCS mà cơ sở sản xuất dự kiến sử dụng

• Được sử dụng nhiệt độ cao nhất để đảm bảo xác định tuổi thọ của thuốc nhưng không vượt quá nhiệt độ làm phân hủy thuốc

IV.2 Phương pháp thử cấp tốc

 Điều kiện thực hiện thử cấp tốc:

• Không được để ánh sáng tác dụng vào mẫu thử nghiệm

• Độ ẩm tương đối trong thiết bị chứa mẫu ≤ 90%

• Lô thử nghiệm phải có tính đại diện cho toàn bộ sản phẩm,

đủ số thống kê để đảm bảo độ tin cậy

• Số lượng dùng để bảo quản trên thực nghiệm với một trong những nhiệt độ lựa chọn phải cần thiết phải đủ

IV.2 Phương pháp thử cấp tốc

Tủ vi khí hậu Memmert HPP260

Bể ổn nhiệt Memmert WNE29

IV.2 Phương pháp thử cấp tốc

 Dấu hiệu thay đổi chất lượng trong quá trình thực nghiệm:

• Hàm lượng giảm (≥ 5%) trong 1 chu kì xác định hàm lượng gần nhất

• Sản phẩm phân hủy lớn hơn giá trị cho phép

• pH nằm ngoài giới hạn qui định

• Tốc độ hòa tan (12 viên) giảm

• Thay đổi tính chất vật lí của thuốc: biến màu, khó rã…

Phương pháp Ưu điểm Nhược điểm

Thử dài hạn

- Đánh giá toàn diện các chỉ tiêu chất lượng của thuốc

- Khẳng định tuổi thọ đã dự báo theo phép thử cấp tốc

- Xác định 1 cách chính xác

- Mất nhiều thời gian , hạn chế khả năng áp dụng nhanh trên lâm sàng

- Mất tính thời sự trong sản xuất,

trường

Thử cấp tốc

- Bước đầu cung cấp những

dữ liệu để dự kiến tuổi thọ

của thuốc trong khi đánh giá

độ ổn định thực tế

- Không áp dụng được cho tất cả các đối tượng ( dược liệu, men, vacxin…)

- Không thể đánh giá tuổi thọ của thuốc trên toàn bộ chỉ tiêu chất

IV.3 Phân tích xử lý số liệu

IV.3 Phân tích xử lý số liệu

 Tăng tốc phản ứng phân hủy thuốc ở các nhiệt độ khác nhau

→ xây dựng đường biểu diễn hàm lượng theo thời gian ở các nhiệt độ đó

 Tìm bậc phản ứng

 Tìm hằng số tốc độ k ở các nhiệt độ thử nghiệm

 Xây dựng đường biểu diễn logk = f(1/T)

a Các bước xác định tuổi thọ của thuốc

IV.3 Phân tích xử lý số liệu

 Ở mỗi nhiệt độ,

biểu diễn sự phụ thuộc

nồng độ theo thời gian

Tuyến tính

Đường biểu diễn f(C) theo t

PƯ bậc 0 diễn log C theo t Đường biểu

PƯ bậc 1 Đường biểu

diễn 1/C theo t

Tuyến tính Không tuyến tính

Không tuyến tính Tuyến tính

b Tìm bậc phản ứng

IV.3 Phân tích xử lý số liệu

 Tính k: Ở mỗi nhiệt độ khảo sát, căn cứ vào đường biểu diễn hàm lượng xác định được hằng số tốc độ phản ứng phân hủy tương ứng với thời gian khảo sát

k chính là độ dốc của đường biểu diễn hay hệ số góc của pt

 Tuổi thọ: thuốc còn 90% hàm lượng

→ Thay C = 0,9C0 vào phương trình tích phân tính được t90%

c Tìm hằng số tốc độ phản ứng - Tính tuổi thọ t 90% của thuốc

y = -2.2x + 100.2

R 2 = 0.991

90 92 94 96 98 100 102

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5

t (thời gian)

C (hàm lượng)

k = 2,2: hệ số góc của pt

IV.3 Phân tích xử lý số liệu

c Tìm hằng số tốc độ phản ứng - Tính tuổi thọ t 90% của thuốc

Các công thức tính

Bậc phản

ứng

Phương trình tích phân

Tuổi thọ (t)

Tuổi thọ (t 90 )

Bậc 0

Bậc 1 lnC = lnC0 – kt

C = C0 – kt

V Các dược chất kém bền vững

V Các dược chất kém bền vững

Tóm tắt nội dung bài học

 Cở sở xác định độ ổn định của thuốc:

- Động học các phản ứng phân hủy: tốc độ pứ, bậc phản ứng

- Ảnh hưởng của nhiệt độ đến tốc độ pứ: pt Arhenius

 Phương pháp xác định độ ổn định của thuốc: 2 PP

- PP thử dài hạn

- PP thử cấp tốc

→ Khái niệm, điều kiện thử nghiệm

Bài tập vận dụng và câu hỏi lượng giá

1 Nghiên cứu một chế phẩm có hàm lượng theo công thức là 100 mg Thử cấp tốc thời gian 9 tháng ở ba nhiệt độ 35 0 C, 45 0 C và 55 0 C Kết quả có ở bảng sau Tính hằng số tốc độ và tuổi thọ của thuốc khi bảo quản ở 30 0 C

Bài tập vận dụng và câu hỏi lượng giá

Bài tập vận dụng và câu hỏi lượng giá

• Pt hồi qui bậc nhất lnk = f (1/T): y = -7,642x + 19,695 (R 2 = 0,995)

y = -7.642x + 19,695 R² = 0.995

-6,000 -5,000 -4,000 -3,000 -2,000 -1,000

0 3,000 3,050 3,100 3,150 3,200 3,250 3,300

Độ ổn định và tuổi thọ của thuốc