BÀI DƯỢC LÝ ĐẠI CƯƠNG (TT)

2.2 DƯỢC ĐỘNG HỌC – PHÂN BỐSự phân bố thuốc Sau hấp thu: phân bố ở máu, mô kẻ, dịch nội bào … • Phân bố ban đầu  Lệ thuộc: cung lượng tim, lưu lượng máu Lưu lượng máu cao: não, phổi, ga

Trang 1

DƯỢC LÝ ĐẠI CƯƠNG (tt)

kimquy102b@gmail.com

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DUY TÂN

BỘ MÔN DƯỢC LÝ- DƯỢC LÂM SÀNG

Trang 2

NỘI DUNG

01

02

Giới thiệu về dược lý học

Số phận của thuốc trong cơ thể

2.1 Hấp thu 2.2 Phân bố 2.3 Chuyển hóa 2.4 Thải trừ

Trang 3

1 Trình bày được tổng quan về dược lý

2 Trình bày được đặc điểm của 4 quá trình hấp

thu, phân bố, chuyển hóa của quá trình dược động học

MỤC TIÊU

Trang 4

SỰ PHÂN BỐ THUỐC TRONG CƠ THỂ

Trang 5

2.2 DƯỢC ĐỘNG HỌC – PHÂN BỐ

Sự phân bố thuốc

Sau hấp thu: phân bố ở máu, mô kẻ, dịch nội bào …

• Phân bố ban đầu

 Lệ thuộc: cung lượng tim, lưu lượng máu

Lưu lượng máu cao: não, phổi, gan, thận

Lưu lượng máu thấp hơn: mô mỡ, da …

 Bị giới hạn bởi các rào cản (hàng rào máu não …)

• Phân bố lại (tái phân bố)

 Sau khi phân bố ở các mô có lưu lượng máu cao

tái phân bố ở các mô có ái lực cao

 Thuốc có thể lưu trữ trong mô mà nó có ái lực cao

 Nồng độ trong máu giảm thuốc từ mô phóng thích lại vào máu kéo dài tác động của thuốc

Trang 6

Trang 7

Trang 8

THUỐC LIÊN KẾT VỚI PROTEIN HUYẾT TƯƠNG

• Phức hợp Thuốc-Protein

 Gắn không chuyên biệt => tương tác thuốc

 Thường là liên kết thuận nghịch.

 Thuốc ở dạng liên kết không có hoạt tính

Không bị chuyển hóa, ko đào thải =>Làm chậm chuyển hóa, thải trừ thuốc

Trang 9

THUỐC Ở DẠNG TỰ DO

• Dạng tự do: có hoạt tính

• Giữa dạng tự do và dạng liên kết luôn luôn có sự cân bằng động.

• Thuốc + protein thuốc – protein

• Có hiện tượng cạnh tranh

• Trẻ em: thuốc ít gắn với protein huyết tương

• Thuốc gắn với protein cao: liều cao ban đầu

• Protein huyết tương giảm: thận trọng độc tính

• Trong một số bệnh lý làm thay đổi số lượng và chất lượng protein huyết tương làm thay đổi sự gắn thuốc vào protein Khi kết hợp với protein, các thuốc là bán kháng nguyên trở thành kháng nguyên hoàn toàn có thể gây dị ứng

Trang 10

KẾT HỢP VỚI MÔ

- Đích tác động: thuốc mê/TKTW, digoxin/cơ tim

- Không phải là đích tác động: tetracyclin/răng …

Ý nghĩa:

- Tăng thể tích phân bố

- Tăng khả năng tương tác

- Tích lũy thuốc trong mô

- Kéo dài thời gian tác động

Thuốc ở dạng liên kết Thuốc ở dạng tự do

Trang 11

D: Liều dùng được coi như hấp thu hoàn toàn

Cp: nồng độ thuốc trong huyết tương

Thuốc A: Huyết tương: 10 mg/L, liều: 1000 mg => Vd = 100 L

- Mức độ gắn/mô >< Mức độ gắn/ protein huyết tương

- Vd cao => gắn với mô cao

- Vd ~ thể tích máu => gắn kết với protein huyết tương

Trang 13

PHÂN BỐ VÀO NÃO VÀ DỊCH NÃO TỦY

• Hàng rào máu- não hoặc hàng rào máu – dịch não tủy

• Các tế bào nội mô y được gắn kết khít với nhau không có các khe

• Được bao bọc bởi lớp tế bào hình sao dày đặc => các chất ngoại

sinh khó thấm vào não và dịch não tủy

• Các chất tan tốt trong lipid => dễ thấm

• Các a.a, glucose, đường => vận chuyển tích cực

Khi bị viêm => hàng rào bảo vệ tổn thương => một số thuốc dễ di vào

PHÂN BỐ THUỐC QUA RAU THAI

• “hàng rào rau thai”

• Mỏng, diện tích trao đổi lớn, lưu lượng máu cao và có nhiều chất vận chuyển

• => thuốc dễ dàng đi từ mẹ qua rau thai vào thai nhi

Trang 14

SỰ CHUYỂN HÓA THUỐC TRONG CƠ THỂ

Trang 15

2.3 DƯỢC ĐỘNG HỌC – CHUYỂN HÓA

Tại sao thuốc cần chuyển hóa?

Chuyển hóa: chấm dứt, thay đổi hoạt tính của thuốc

Thuốc phân cực Thường không chuyển hóa

Thuốc không

Ít phân cực

Đào thảiTái hấp thu

Không tái hấp thu, đào thải nguyên vẹn qua thận

Thông thường chuyển hóa:

• Chất tan/ lipid => chất tan/ nước => bài tiết

• Có hoạt tính dược lực => làm mất hoạt tính dược lực

• Chuyển hóa => tăng hoạt tính, độc tính

• Tiền dược => thuốc

Trang 16

Làm mất hoạt tính ( khử độc tính)

Thay đổi hoạt tính

Hydroxyl hóa Khử methyl/ N

Diazepam

Tác động dài TemazepamTác động ngắn OxazepamTác động ngắn

Trang 17

Trang 18

Biến đổi sinh học của thuốc trong mô

Microsome enzym ở gan

(oxi hóa, glucuronic hóa)

Các enzym không thuộc microsome

enzyme ở gan ( acetyl hóa, sulfat

hóa, GSH,alcohol/ aldehyde

dehydrogenase, thủy phân, oxi hóa

khử

Trang 19

 Microsomal enzyme

• Monooxygenase (mixed

function oxidase)

• Có trên lưới nội chất trơn

• Gan, thận, ruột, phổi…

• Chuyển hóa phần lớn thuốc

• Phản ứng oxy hóa, khử,

thủy phân, liên hợp

• Có thể cảm ứng

• Một số họ enzym: CYP (cytochrome P450 –CYP )

FMO (Flavin – containing Monooxygenase)

EH (epoxide hydrolase)UGT (UDP – Glucuronosyltransferase)

Trang 20

Non – microsomal enzyme

• Enzyme không đặc hiệu

• Có trong bào tương, ty thể

• TB gan, các mô, huyết tương

• Xúc ta phản ứng oxy hóa, khử, thủy phân, liên hợp

• Không bị cảm ứng nhưng đa hình

• Protein oxidase, esterases, amidase, conjugase

 Trẻ sơ sinh không có hoặc có rất ít các enzym này

=> độc tính

 Các siro có cồn, codein

 Lệ thuộc di truyền

Trang 21

Biến đổi sinh học của thuốc trước khi hấp thu

- pH acid của dịch vị có thể làm mất hoạt tính của thuốc

Biến đổi sinh học của thuốc trong máu

- Các enzym trong máu có thể làm mất hoạt tính của thuốc

Esterase hồng cầu

Trang 22

Chuyển hóa lần đầu

(First – pass metabolism):

Hiện tượng chuyển hóa thuốc (uống)

làm giảm nồng độ thuốc trước khi đi

vào vòng tuần hoàn của cơ thể

THUỐC ĐƯỜNG TIÊU HÓA

TĨNH MẠCH CỬA

HỆ TUẦN HOÀN CHUNG

Trang 23

Chuyển hóa lần đầu ( First – pass metabolism):

Trang 24

Trang 25

• Hemoprotein (heme – thiolate):

chuyển điện tử qua Fe2+ và Fe3+

• Họ các hemoprotein: xác định

được trên 1000 loại, ~ 50 loại có

hoạt tính ở người

Trang 26

Vai trò của CYP 450 trong chuyển hóa thuốc ở gan

Thành phần (tương đối) của

các CYP ở gan % số thuốc được chuyển hóa bởi CYP

Trang 27

CÁC CYP NGOÀI GAN

CYP

1A1 Phổi, thận, tiêu hóa, da, nhau thai, mô

Phổi, nhau thai, mô khác

1B1 Da, thận, tuyến tiền liệt, tuyến vú, mô

2A6 Phổi, màng mũi, mô khác 2J2 Tim

2B6 Đường tiêu hóa, phổi 3A T/hóa, phổi, nhau thai, phôi, tử cung,

thận2C Tiêu hóa (niêm mạc ruột non), hầu, phổi 4B1 Phổi, nhau thai

Trang 28

Liên hợp

Tan được

Trang 29

ở N, tạo N-oxide, thủy phân ở N) C-O (khử alkyl ở O), C-S (khử alkyl ở S, oxy hóa S, khửsulfur), Oxy hóa alcohol và aldehyde, các

Trang 30

THUỐC

Oxy hóa Khử alkyl Khử Thủy phân

Sylfat Glycin Glutathion N-acetyl

Liên hợp

Trang 31

Trang 32

PHẢN ỨNG OXI HÓA

Trang 33

Phản ứng oxid hóa

• Khử alkyl ở N : Imipramine, diazepam, codeine,

erythromycin, morphin, tamoxifen, theophylline, caffeine

• Khử alkyl ở O: Codein, indomethacin, dextromethorphan.

Trang 34

Phản ứng oxid hóa

• Hydroxyl hóa dây nhánh: Tolbutamide, ibuprofen,

phenobarbital, meprobamate, cyclosporine, midazolam

• Hydroxyl hóa vòng thơm: Phenytonin, phenobarbital,

propranolol, ethinyl estradiol, amphetamine, warfarin

Trang 35

•N oxid hóa: chlorpheniramine, dapsone, meperidine

•Thành lập sulfoxide: chlorpromazine, thioridazine, cimetidine,

omeprazole

•Khử min: amphetamine, diazepam

Trang 36

Trang 37

Phản ứng liên hợp

• Liên kết chất nội sinh => dễ tan, dễ đào thải, mất hoạt tính

• Có thể tạo chất không tan: slfanamid và acid acetic

• Được thực hiện nhờ các transferase

Liên hợp với caid glucuronic : Acetaminophen, morphine,

oxazepam, lorazepam

Liên hợp với sulfat: acetaminophen, steroid, methyldopa

Liên hợp với acetyl : sulfonamides, isoniazid, dapsone,

clonazepam

Trang 38

Trang 39

 Các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt tính và sự biểu hiện các enzym chuyển hóa thuốc

Trang 40

SỰ ỨC CHẾ CÁC ENZYM CHUYỂN HÓA THUỐC

• Nhiếu chất ( thuốc) ức chế enzym microsom gan

• Tăng tác dụng, tăng độc tính

• Prodrug: giảm tác dụng, giảm độc tính

CẢM ỨNG CÁC ENZYM CHUYỂN HÓA THUỐC

• Tăng tổng hợp ( biểu hiện) enzym

• Giảm tác dụng, giảm độc tính

• Prodrug: tăng hoạt tính, tăng độc tính

Cảm ứng

Ức chế

Trang 41

R- warfarin

OmeprazolLansoprazolPhenytoinKhói thuốc lá

AmiodaronCimetidinFluoroquinolonRuvoxamin

CYP 2C9

DiazepamDilcofenacLosartanRosuvastatinS- wafarin

BarbituratRifampicin AmidaronKháng nấm

“azol”

IsoniazidSSRI

Trang 42

CarbamazepinRifampicin CimetidinFluoxetin

LansoprazolOmeprazol

CYP2D6

AmitriptylinCodein

HaloperidolImipraminNortriptylinOlanzapinOndansetronOpioid

Paroxetin

DexamethasonRifampicin TranylcyprominAmiodaron

BupropionCelecoxibDuloxetinFluoxetin

Trang 43

CYP 450 Chất nền Chất cảm ứng Chất ức chế

CYP2E1

EnfluranHalothan

Rượu ( mạn tính)

Isoniazid

Disulfiram

CYP3A4

AmiodaronTerfenadinCyclosporinCorticosteroidThuốc ngừa thai (uống)

TacrolimusR-wafarinChẹn kênh calciBenzodiazepin

CarbamazepinPhenytoin

BarbituratDexamethasonPrimidon

Rifampicin

CimetidinClarithromycinErythromycinItraconazolKetoconazolNước bưởi chùm

Diltiazem

Ức chế proteaseVerapamil

Trang 44

(inhibitor)

St.John’s wort (inducer)

Trang 45

SỰ ĐÀO THẢI THUỐC

Trang 46

2.4 DƯỢC ĐỘNG HỌC – ĐÀO THẢI

CON ĐƯỜNG ĐÀO THẢI CHÍNH CỦA THUỐC:

• Thận

• Tiêu hóa

• Hô hấp

• Dịch tiết

• Chất tan trong nước qua đường tiểu

• Chất không tan theo phân

• Chất dễ bay hơi và chất khí qua phổi

Trang 47

ĐÀO THẢI QUA THẬN

• Phần lớn thuốc hòa tan => đào thải qua thận

• Khoảng 80% lượng thuốc bị đào thải trong 24h đầu

• Phụ thuộc vào 3 cơ chế:

 Lọc qua cầu thận:

Thuốc – protein huyết tương

Tốc độ lọc cầu thận

 Bài tiết chủ động qua biểu mô ống thận

OAT (organic anion transporter)

OCT (organic cation transporter)

 Tái hấp thu thụ động ở biểu mô ống thận:

Khuếch tán thụ động

pH nước tiểu

Trang 48

Nước tiểu Anion hữu cơ

Trang 49

 Đào thải qua tiêu hóa

• Không tan, không hấp thu

=> đào thải qua phân

• Bài tiết trong nước bọt, mật,

dịch tiêu hóa

Đào thải qua tiêu hóa

• Tái hấp thu trở lại gan qua

tĩnh mạch cửa

Chu kỳ gan ruột

 Đào thải qua hô hấp

• Dễ bay hơi

 Đào thải qua đường khác

• Da, lông, tóc, mồ hôi

• Nước mắt, nước mũi

Trang 50

Các thông số dược động của quá trình đào thải:

• Độ thanh thải ( clearance – Cl)

• Thuật ngữ mô tả hiệu quả loại trừ thuốc khỏi cơ thể

• Không phải chỉ số cho biết lượng thuốc được loại trừ

• Thể tích máu ( lý thuyết) thanh thải thuốc theo đơn vị thời gian

• Thông thường: tương quan bậc 1 (tuyến tính)

Trang 51

Nồng độ thấp nhất cho tác động không mong muốn

Khoảng trị liệu

Nồng độ thấp nhất cho đáp ứng mong muốn

Tác động tối đa

Khởi phát tác động

hấp thu = tốc độ thanh thải

Trang 52

 Đào thải theo động học

thuốc ban đầu

• Tăng liều, tăng số lần sử dụng

=> ước lượng được nồng độ

thuốc trong huyết tương

Cthuốc khi sử dụng đơn liều

C thuốc ở các thời điểm tương ứng sau khi tăng liều gấp đôi

Cthuốc khi sử dụng liều gấp đôi

CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA QUÁ TRÌNH

ĐÀO THẢI

Trang 53

Đào thải thuốc theo

Cthuốctrong huyết tương sau khi tăng liều gấp đôi

Cthuốc trong các thời điểm tương ứng sau khi tăng liều gấp đôi

Trang 54

Kel =slope = ∆ 𝑛ồ𝑛𝑔 độ

∆ 𝑡ℎờ𝑖 𝑔𝑖𝑎𝑛

Kel= 0.25/hr

Kel= 0.5/hr

Thời gian bán thải (T1/2 – half life)

T1/2 thời gian nồng độ thuốc trong

huyết tương giảm xuống ½

Trang 55

Tính toán liều lượng

• Tiêm truyền tĩnh mạch (IV)

= 28mg/h/70kg

Trang 56

Tính toán liều lượng

• Liều duy trì (Maintenace dose) (PO):

Liều duy trì = Khoảng cách liều x 𝑇ố𝑐 độ 𝑙𝑖ề𝑢

𝑆𝑖𝑛ℎ 𝑘ℎả 𝑑ụ𝑛𝑔

Hết cơn cấp => duy trì (PO) bằng viên PTKD 12h với SKD = 0,96

Liều duy trì = 12h x 28mg/h/70kg/0.96 = 350mg/70kg

• Liều nạp (Loading dose):

Liều nạp = Thể tích phân bố x Nồng độ trị liệu

Hết cơn cấp => duy trì (PO) bằng viên PTKD 12h với SKD = 0,96

=> liều nạp = 35L x 10 mg/L = 350mg

Trang 57

https://www.youtube.com/watch?v=kzK9DUO20TU

Định dạng
Số trang	57
Dung lượng	3,02 MB