ĐẠI CƯƠNG BÀO CHẾ VÀ SINH DƯỢC HỌC

Trình bày được các khái niệm hay dùng trong bào chế dạng thuốc, chế phẩm, biệt dược, thuốc gốc, thuốc phát minh 2.. NỘI DUNG Đại cương về bào chế học  Đại cương về sinh dược học - Một

Trang 2

MỤC TIÊU

1 Trình bày được các khái niệm hay dùng trong bào chế dạng thuốc, chế phẩm, biệt dược, thuốc gốc, thuốc phát minh

2 Trình bày được các khái niệm hay dùng trong sinh dược học:

sinh dược học, sinh khả dụng, tương đương sinh học

3 Hiểu được cách đánh giá và ý nghĩa của sinh khả dụng

4 Phân tích được các yếu tố thuộc về dược chất ảnh hưởng đến sinh khả dụng

Trang 3

NỘI DUNG

 Đại cương về bào chế học

 Đại cương về sinh dược học

- Một số khái niệm hay dùng

- Cách đánh giá sinh khả dụng, ý nghĩa trong bào chế

và HDSD thuốc

-Các yếu tố ảnh hưởng tới SKD

-Khái niệm về bào chế

-Lịch sử phát triển

-Một số khái niệm hay dùng trong bào chế

-Phân loại các dạng thuốc

Trang 4

1.1 KHÁI NIỆM VỀ BÀO CHẾ HỌC

-CƠ SỞ LÝ LUẬN -KT THỰC HÀNH

Điều kiện bảo quản

Trang 5

MỤC ĐÍCH Đáp ứng

hiệu quả kinh tế

Thuận tiện cho người dùng

Trang 6

1 Trình bày được các thành phần chính của dạng thuốc

MỤC TIÊU CỦA MÔN HỌC: Sau khi học, sv có khả năng:

2 Trình bày được nguyên tắc bào chế của dạng thuốc

3 Pha chế được các dạng thuốc thông thường

4 Biết được TCCL của thuốc và cách đánh giá

Trang 7

5 Đánh giá được độ ổn định của dạng thuốc

MỤC TIÊU CỦA MÔN HỌC: Sau khi học, sv có khả năng:

6 Giải thích được cách đóng gói và bảo quản dạng thuốc

7 Hướng dẫn đúng cách dùng

8 Giúp thầy thuốc và người bệnh lựa chọn được dạng

thuốc tốt

Trang 8

• Vai trò của người dược sĩ trong sản xuất:

- Thiết kế dạng thuốc cho phù hợp với đối tượngđiều trị

- Xây dựng công thức bào chế thích hợp nhất chodạng thuốc

- Triển khai và kiểm soát quá trình sản xuất theoGMP

Trang 9

• Cách đây 3000 năm đã có những ghi chép về KTBC các dạng thuốc: thuốc bột, viên tròn,

cao thuốc …

- Trong kinh “Vedas” của Ấn Độ

- Trong “Bản thảo cương mục” của Trung Quốc

1.2 VÀI NÉT VỀ LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN

Trang 10

• Bào chế học chỉ được coi là bắt đầu với sự cống hiến của Claudius Galenus (210-131 TCN):

Trang 11

• Từ thế kỉ XIX, một loạt các dạng thuốc mới ra đời:

THUỐC TIÊM THUỐC VIÊN VIÊN NANG MỀM

Trang 12

• Sau đại chiến thế giới lần 2:

- Hàng loạt biệt dược được sản xuất ở qui mô côngnghiệp

- Máy móc hiện đại, năng suất cao: máy dập viên

xoay tròn, máy đóng nang, máy đóng thuốc tiêm

- Hình thức trình bày đẹp

Trang 13

• Từ những năm 60, người ta nhận thấy rằng:

- Thuốc có hình thức đẹp chưa chắc có tác dụng tốt

- Những thuốc cùng dạng bào chế, cùng hàm lượng

hoạt chất nhưng đáp ứng sinh học khác nhau

Trang 14

MÔN SINH DƯỢC HỌC RA ĐỜI

BÀO CHẾ QUI ƯỚC

BÀO CHẾ HIỆN ĐẠI

Đánh giá về mặt vật lý-hóa học

Trang 15

• Tại Việt Nam:

- Thuốc cao, đơn, hoàn, tán: nền YHCT VN

- Trong cuộc kháng chiến chống Mỹ: hàng loạt xínghiệp dược phẩm địa phương ra đời

- Ngày nay: nhiều XNDP đạt GMP nhưng thuốc sxchủ yếu là thuốc qui ước

Trang 16

1.3.1 Dạng thuốc (dạng bào chế):

- Là sản phẩm cuối cùng của quá trình bào chế

- Trong đó dược chất được bào chế và trình bày dướidạng thích hợp

- Đảm bảo an toàn, thuận tiện cho người dùng

- Dễ bảo quản và giá thành hợp lý

1.3 MỘT SỐ KHÁI NIỆM HAY DÙNG

TRONG BÀO CHẾ

Trang 18

+ Kỹ thuật bào chế (vô hình)

Trang 19

1.3.1 Dạng thuốc (dạng bào chế):

- Dược chất: thành phần chính của dạng thuốc, tạo ra tác dụng dược lý để điều trị, phòng hay chẩn đoán bệnh.

- Tá dược: để xây dựng công thức bào chế, ảnh hưởng đến

độ ổn định, khả năng giải phóng và hấp thu DC.

- Bao bì: dùng để đựng, trình bày và bảo quản dạng thuốc Tiếp xúc trực tiếp với DC, ảnh hưởng đến chất lượng của dạng thuốc.

Trang 20

 Theo thể chất:

- Dạng thuốc lỏng: dung dịch, siro, potio, cao lỏng, hỗn dịch.

- Các dạng thuốc mềm: cao mềm, thuốc mỡ.

- Các dạng thuốc rắn: bột thuốc, viên nén, nang cứng.

PHÂN LOẠI DẠNG THUỐC

Trang 21

 Theo đường dùng:

- Dạng thuốc dùng theo đường tiêu hóa: thuốc ngậm,

nhai, thuốc đặt trực tràng, thuốc thụt

- Dạng thuốc dùng theo đường hô hấp: thuốc để xông hít, phun mù, nhỏ mũi.

- Các dạng thuốc dùng theo đường da: thuốc mỡ, thuốc bột, thuốc nước, cao dán,…

- Thuốc tiêm: tiêm dưới da, tiêm trong da, tiêm bắp…

Trang 22

 Theo cấu trúc hệ phân tán:

- Các dạng thuốc hệ phân tán đồng thể: dược chất được phân

tán dưới dạng phân tử hoặc ion.

- Các dạng thuốc thuộc hệ phân tán dị thể: dạng thuốc gồm

hai pha không đồng tan (pha phân tán và môi trường phân tán).

- Các dạng thuốc thuộc hệ phân tán cơ học: hệ phân tán giữa

các tiểu phân rắn (thuốc bột, nang cứng, thuốc viên…)

Trang 23

 Theo nguồn gốc công thức:

- Thuốc pha chế theo công thức dược dụng: thành phần, cách pha chế, TCCL, cách đánh giá đều đã được qui định trong các tài liệu chính thống của ngành (dược điển, công thức quốc gia,…).

Dung dịch iod 1% (DĐVN II)

Kali iodid 2g Nước cất vđ 100ml Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu về tính chất, định tính và

định lượng như qui định

Trang 24

 Theo nguồn gốc công thức:

- Thuốc pha chế theo đơn: là những chế phẩm pha chế theo đơn của thầy thuốc.

Rp Aspirin 0,5g

Bơ cacao vđ 1,5g M.f.supp.D.t.d No.6

D.S: Đặt 1 viên khi đau

Trang 25

- Là sản phẩm bào chế nói chung của một hoặc nhiều dược chất.

Ví dụ: Vitamin C có các chế phẩm bào chế sau

1.3.2 CHẾ PHẨM

Chế phẩm thuốc tiêm

Chế phẩm thuốc viên

Trang 26

- Là chế phẩm bào chế lưu hành trên thị trường dưới một tên thương mại do nhà sản xuất đặt ra và giữ bản quyền nhãn hiệu hàng hóa

Ví dụ: Paracetamol có hàng trăm biệt dược

1.3.3 BIỆT DƯỢC

Trang 27

- Dược chất generic là dược chất đã hết thời gianbảo hộ sở hữu trí tuệ và mang tên gốc của dượcchất (tên chung quốc tế INN- International

nonproprietary name)

Ví dụ: Erythromycin 500mg

1.3.4 THUỐC GENERIC (thuốc gốc)

Trang 28

- Thuốc có dược chất được lần đầu tiên phát minh ra

và đang trong thời gian bảo hộ sở hữu trí tuệ

Ví dụ: ADLYXIN (Sanofi-aventis) FDA approved in july 2016

1.3.5 THUỐC PHÁT MINH (độc quyền)

Chứa Lixisenatide

là chất đồng vận thụ thể GLP-1

Trang 29

• Là bộ tiêu chuẩn nhà nước về chất lượng và phươngpháp kiểm nghiệm đối với thuốc và nguyên liệu làmthuốc

• Dược điển cũng qui định thành phần, cách pha chế

và kiểm nghiệm một số dạng thuốc và chế phẩm Dược điển được bổ sung định kỳ và tái bản

1.3.6 DƯỢC ĐIỂN

Trang 30

Bào chế học là môn học kỹ thuật ứng dụng thành tựu của những môn học khác:

- Khoa học cơ bản:

+ Toán tối ưu + Vật lý

+ Hóa học

- Môn cơ sở: + Giải phẫu, Sinh lý

- Môn nghiệp vụ: + Kiểm nghiệm

+ Dược liệu, Dược cổ truyền.

+ Dược lý, Dược lâm sàng + Quản lý dược

1.4 VỊ TRÍ CỦA MÔN HỌC BÀO CHẾ

Trang 31

1 Một số khái niệm hay dùng:

1.1 Khái niệm về sinh dược học (SDH):

- Sinh dược học: là một môn học nghiên cứu về

2 ĐẠI CƯƠNG VỀ SINH DƯỢC HỌC

Trang 32

- Nghiên cứu SDH là NC số phận của chế phẩm bào

chế trong cơ thể

- Quá trình SDH trong cơ thể

Dạng thuốc Dược chất

Dược chất hòa tan

Dược chất trong máu

Giải phóng Hòa tan Hấp thu

Trang 33

- Quá trình SDH của thuốc trong cơ thể gồm 3 giai

đoạn:

+ Giải phóng: bước mở đầu cho quá trình SDH

+ Hòa tan: muốn hấp thu vào máu, DC phải hòa tan, phụ thuộc vào tá dược, kỹ thuật bào chế

+ Hấp thu: Tốc độ và mức độ hấp thu phụ thuộc

vào quá trình giải phóng, hòa tan của dược chất

Trang 34

2.2 Khái niệm về sinh khả dụng (SKD):

- SKD là đại lượng chỉ mức độ và tốc độ hấp thu dược chất từ một chế phẩm bào chế vào tuần hoàn chung một cách nguyên vẹn và đưa đến nơi tác dụng.

- SKD của thuốc tiêm tĩnh mạch bằng 100%

Trang 35

2.3 Khái niệm về tương đương:

- Tương đương bào chế (pharmaceutical equivalence):

Chỉ hai hay nhiều chế phẩm bào chế cùng loại đạt các

tiêu chuẩn chất lượng qui định , chứa cùng một lượng

dược chất.

-Cùng dạng viên nén -Cùng đạt TCDĐ VN IV -Chứa cùng lượng

Paracetamol 500mg

Trang 36

- Thế phẩm bào chế (pharmaceutical alternatives): Chỉ hai hay nhiều chế phẩm bào chế chứa cùng một dược chất nhưng khác nhau về dẫn chất , hàm lượng , dạng thuốc.

-Cùng DC Omeprazol -Khác hàm lượng

-Khác dạng bào chế

Trang 37

- Tương đương sinh học (bioequivalence): Chỉ hai hay nhiều chế phẩm bào chế có tốc độ và mức độ hấp thu

DC như nhau trên cùng đối tượng và điều kiện thử.

- Tương đương lâm sàng (clinical equivalence): chỉ hai hay nhiều chế phẩm thuốc tạo nên đáp ứng dược lý như nhau và kiểm soát được triệu chứng bệnh ở mức độ

giống nhau.

Trang 38

2.4 Cách đánh giá SKD và ý nghĩa trong bào chế

2.4.1 SKD in vitro

- SKD in vitro: Đánh giá quá trình giải phóng, hòa tan DC

từ dạng thuốc.

- Đánh giá quá trình giải phóng (Liberation): phép thử độ

rã của dạng thuốc rắn dùng đường uống.

- Đánh giá quá trình hòa tan (Dissolution): phép thử độ

hòa tan

Trang 39

Cấu tạo thiết bị thử độ rã

PHÉP THỬ ĐỘ RÃ

Trang 40

Sơ đồ cấu tạo thiết bị thử hòa tan kiểu giỏ quay

PHÉP THỬ ĐỘ HÒA TAN

Trang 41

Cấu tạo thiết bị thử hòa tan kiểu giỏ quay

Trang 42

Sơ đồ cấu tạo thiết bị thử hòa tan kiểu cánh khuấy

Trang 43

Cấu tạo thiết bị thử hòa tan kiểu cánh khuấy

Trang 44

Điều kiện thử hòa tan

-Môi trường hòa tan : dung tích 500-1000ml

+ Thường là nước cất 37oC ±0,5oC đã loại không khí + Hệ đệm phosphat pH=4-8

+ Dung dịch acid HCl loãng (0,001N-0,1N)

-Thời gian thử:

+ Thường là 30-60 phút + Lượng DC hòa tan nằm trong giới hạn 70-80%

-Tốc độ khuấy:

+ Máy giỏ quay: 100 vòng/phút + Máy cánh khuấy: 50 vòng/phút

Trang 45

Điều kiện thử hòa tan

-Điểm lấy mẫu :

+ Nằm giữa khoảng cách từ mặt trên của cánh khuấy đến mặt nước trong cốc, cách thành cốc > 1cm

-Phương pháp định lượng:

+ Đo quang phổ hấp thụ

Trang 46

Cách thử và đánh giá kết quả

- Cho môi trường hòa tan vào cốc, đun đến 37oC

- Cho mẫu thử vào cốc và cho máy chạy ở tốc độ qui định

- Lấy mẫu thử (bổ sung môi trường hòa tan)

- Định lượng DC theo chuyên luận

- Đánh giá kết quả theo tiêu chuẩn

- Các tiêu chuẩn:

+ Tiêu chuẩn Dược điển + Tiêu chuẩn nhà sản xuất

Trang 47

Tiêu chuẩn Dược điển

- Giới hạn dược chất hòa tan tối thiểu (Q)

- Thời gian thử : sau 30,45,60 phút

- Dược điển Việt Nam IV:

+ Phụ lục 11.4: thử trên 6 viên, thời gian thử 45 phút

Giai đoạn Số đơn vị thử Giới hạn hòa tan

1 6 Mỗi viên Q ≥ 70%

Nếu có viên ko đạt thì thử 6 viên khác

2 6 Mỗi viên đều phải đạt

Trang 48

- Dược điển Mỹ USP 36-NF31, vol.1, page 307:

Chuyên luận “Dissolution”

1 6 Mỗi viên ≥Q + 5

Nếu có viên ko đạt thì thử 6 viên

khác

2 6 Trung bình của 12 đơn vị ≥ Q

Không có đơn vị nào < Q-15

3 12 Trung bình của 24 đơn vị ≥ Q

Không quá 2 đơn vị < Q-15 Không có đơn vị nào < Q-25

Trang 49

- Dược điển Trung Quốc:

Thử 6 viên, thời gian thử 45 phút

1 6 Mỗi viên ≥Q (70%)

Nếu có 1-2 viên < Q mà trung bình

6 viên ≥ Q thì vẫn đạt Nếu có 1 viên < Q -10 thì thử lại

với 6 viên khác

2 6 Nếu có 1-2 viên < Q-10 nhưng

trung bình của 12 đơn vị ≥ Q thì

vẫn đạt

Trang 50

Ý NGHĨA CỦA SKD in vitro

- SKD in vitro là công cụ để kiểm soát chất lượng các dạng

thuốc rắn để uống (viên nén, nang thuốc, thuốc bột, pellet ),

đặc biệt để đảm bảo sự đồng nhất chất lượng giữa các lô

mẻ sản xuất, giữa các nhà sản xuất.

- SKD in vitro dùng để để sàng lọc, định hướng cho đánh giá

SKD in vivo

Trang 51

Ý NGHĨA CỦA SKD in vitro

- SKD in vitro dùng thay thế cho SKD in vivo trong trường

hợp đã chứng minh được có sự tương quan đồng biến giữa

SKD in vitro và SKD in vivo với điều kiện công thức và qui trình sản xuất không thay đổi.

-SKD in vitro là công cụ cơ bản để xây dựng công thức, thiết

kế dạng thuốc trên cơ sở coi tỷ lệ hòa tan dược chất là thông

số chất lượng của đầu ra, từ đó lựa chọn được dạng thuốc và công thức bào chế tối ưu.

Trang 52

2.4.2 SKD IN VIVO VÀ VẤN ĐỀ TĐSH

- SKD in vivo đánh giá giai đoạn hấp thu dược chất từ chế phẩm bào chế

Trang 53

- SKD in vivo có thể đánh giá bằng các phương pháp sau:

(theo thứ tự ưu tiên)

-Thử in vivo ở người bằng cách đo DC hoặc chất chuyển hóa

bài thiết trong nước tiểu theo thời gian

-Thử in vivo ở người bằng cách đo tác dụng dược lý của DC

hoặc chất chuyển hóa theo thời gian

-So sánh tác dụng lâm sàng một cách thích hợp

- Thử in vivo ở người bằng cách xác định sự biến thiên nồng

độ DC hoặc chất chuyển hóa trong máu, huyết tương, huyết thanh hoặc dịch sinh học khác theo thời gian

- Thử in vitro đã được CM tương quan tỉ lệ thuận với in vivo

Trang 54

• Hai thuốc được coi là TĐSH nếu chúng là những thuốc tương đương bào chế hay là thế phẩm bào chế, có SKD sau khi dùng

cùng một mức liều trong cùng điều kiện thử nghiệm là tương tự nhau dẫn đến hiệu quả điều trị của chúng về cơ bản được coi là sẽ tương đương nhau.

Trang 55

TRUNG QUỐC

Phụ lục XXB – DĐTQ 2005 (bản tiếng Anh)

ASEAN

ASEAN guidelines for the conduct of Bioavailability and Bioequivalence Studies

and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products

Trang 56

• Thuốc đối chứng: Thuốc phát minh hoặc thuốc đủ điều kiện do cơ quan quản lý xác định có đầy đủ số liệu chất lượng, an toàn và hiệu quả điều trị (thường là thuốc ngoại nhập).

• Thuốc thử: Thuốc generic được sản xuất sau khi thuốc đối chứng hết hạn bản quyền (thường là thuốc nội).

• Nghiên cứu TĐSH  So sánh các thông số DĐH (tốc

chứng trên cơ thể người (thử nghiệm lâm sàng) Tuân thử

các nguyên tắc GCP, GLP.

Trang 57

CÁC THÔNG SỐ ĐÁNH GIÁ SKD IN VIVO

Trang 58

(ĐÁNH GIÁ TĐSH)

Có 2 loại SKD: nếu liều 2 chế phẩm như nhau và

trọng lượng người thử thuốc bằng nhau

Nếu chế phẩm thử có SKD = 80-125% so với chế phẩm đối

chiếu thì được coi là TDSH với chế phẩm đối chiếu

Trang 59

(ĐÁNH GIÁ TĐSH)

SKD của 2 chế phẩm A và B có tốc độ và mức độhấp thu khác nhau nên đáp ứng lâm sàng khác nhau

MTC

MEC

Trang 60

Ý NGHĨA CỦA SKD IN VIVO

-Phần lớn trường hợp SKD in vivo phản ánh đượchiệu quả điều trị của thuốc Nâng cao SKD là nângcao hiệu lực tác dụng của chế phẩm

- Trong lâm sàng đánh giá SKD in vivo thực

chất là xác định TĐSH nhằm giúp cho thầy thuốc lựa chọn được đúng chế phẩm thay thế

Trang 61

Ý NGHĨA CỦA SKD IN VIVO

- Đánh giá SKD sẽ thúc đẩy các nhà sản xuất phấn đấu nâng cao chất lượng sản phẩm của

mình, đảm bảo được sự đồng nhất giữa các lô

mẻ sản xuất, giữa các nhà sản xuất với nhau

- Việc đánh giá SKD thể hiện bước tiến về chất của kỹ thuật bào chế, đánh dấu sự chuyển từ bào chế quy ước sang bào chế hiện đại

Trang 62

2.5 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SKD

-Yếu tố thuộc về dược chất

+ Thuộc tính lý hóa của DC

+ Đặc tính hấp thu của DC và những biến đổi

hóa học cần thiết

-Yếu tố thuộc về người dùng thuốc

+ Các yếu tố sinh lý+ Các yếu tố bệnh lý

Trang 63

2.5 1 YẾU TỐ THUỘC VỀ DƯỢC CHẤT

2.5.1.1 Thuộc tính lý hóa của DC

+ Độ tan và tốc độ hòa tan: Tốc độ hòa tan

được tính theo phương trình Noys-Whitney:

Trang 64

2.5 1 YẾU TỐ THUỘC VỀ DƯỢC CHẤT

2.5.1.1 Thuộc tính lý hóa của DC

 Độ tan và tốc độ hòa tan

Quá trình hòa tan và hấp thu dược chất

Trang 65

2.5 1.1 THUỘC TÍNH LÝ HÓA CỦA DƯỢC CHẤT

Trạng thái kết tinh hay vô định hình:

-Dạng kết tinh là dạng có cấu trúc mạng lưới tinh

thể tương đối bền vững, cho nên thường khó hòa

tan hơn dạng vô định hình

- Cùng 1 liều dược chất, nhưng dạng vô định hình

do dễ hòa tan hơn nên có khả năng tạo ra SKD cao hơn dạng kết tinh

Định dạng
Số trang	84
Dung lượng	2,74 MB