Nội dung chính được trình bày trong bài giảng gồm có: Một số khái niệm cơ bản, mục tiêu môn học, sơ đồ tóm tắt quá trình chích yếu (các bước giai đoạn) nguyên cứu một phân tử dùng làm thuốc trong y học (dùng chữa bệnh cho người),...và nhiều nội dung liên quan khác, mời các bạn cùng tham khảo.
Trang 1Chương I : Dược lý đại cương
1 Một số kháiniệm cơ bản
- Dược lý học (pharmacology) và đối tượng của môn học
- Thuốc (Drugs)
- Các loại thuốc (5loại) trong đó ten hoá học hay tên hoá chất là quan trọng hơn cả
- Nguồn gốc của thuốc
- Dược lý học thực nghiệm (exprimental pharma cology)
- Dược lý lâm sàng (clinical pharma cology)
- Dược lý y học (Medical pharma cology)
Dược lý học bao gồm:
- Dược lực học (Pharmacodynamics)
- Dược động học ( Pharmaco kinetics)
Những khái niệm khác (các phạm vi nghiên cứu chuyên biệt )
- Dược lý thời khác (Chronopharmacology)
- Dược lý di truyền (Pharmacogenetic)
- Dược lý cảnh giác (Pharmaco vigilance)
2 Mục tiêu môn học
- Hiểu trình bầy và giải thích được các tác dụng chính và cơ chế tác dụng, những áp dụng lâm sàng cảu các thuốc đại diện cho từng nhóm thuốc
- Nắm chắc tác dụng phụ-độc tính –tai biến của các thuốc và cách đề phòng
và sử trí
- Kê được đơn thuốc đúng nguyên tắc (chuyên môn – pháp lý)
Trang 23 Sơ đồ tóm tắt quá trình chích yếu (các bước giai đoạn) nguyên cứu một phân tử dùng làm thuốc trong y học (dùng chữa bệnh cho người)
Bài: 1 Nhắc lại quá trình dược động học
(pharmacokinetics)
Các mục tiêu học tập
Các vấn đề chính :
- Vận chuyển thuốc qua màng tế bào sinh học
- Hấp thu thuốc
- Phân phối thuốc
- Chuyển hoá thuốc
- Thải trừ thuốc
Sơ đồ về vận chuyển thuốc trong cơ thể
H/c có nguồn gốc tự nhiên Các hợp chất tổng hợp (bán
tổng hợp) có tác dụng sinh học
NC tìm hoạt chất NC thực vật học
NC dạng bào chế
Xác định c/thức
NC lý hóa tính NCDL thực nghiệm
NCDL lâm sàng
NC áp dụng lâm sàng
Trang 3Ngăn trung tâm (máu) Ngăn ngoại vi (mô)
Hấp thu (ngoài Thuốc-protein
đường tiêm)
+ protein
Thuốc Thuốc (T’)
Tiêm
tĩnh
mạch
M Thải trừ
Dự trữ
T T + Receptor Tác dụng
Chuyển hóa
Chất chuyển hóa (metobolit) M
1 Vận chuyển thuốc
* Vận chuyển thuốc qua màng sinh học phụ thuộc vào
+ Đặc tính lý – hoá của thuốc
- Các phân tử dùng làm thuốc thường có trọng lượng phân tử nhỏ ≤ 600,
có bản chất là broe yếu – acid yếu (có khả năng phân ly choiva các anion và proton H+
- Chỉ có như thế mới có thể gắn vào receptor đặc hiệu
+ Các thuốc phải được bào chế dưới dạng khác nhau và cần có hệ số phân phối hợp lý để được hấp thu
+ Hằng số phân ly (pKa), dùng cho cả acid và base; pKa =-logK base có pKa lớn và base mạnh, acid có pK lớn là acid yếu
Ví dụ:
Codein 7,9 Acid acety salisylic 3,49
Tóm tắt điều kiện để một thuốc dễ được hấp thu cần có 3 điều kiện
- TLPT thấp
- Ýt bÞ ion ho¸ (pK/pH)
- Hệ số phân tử L/N hợp lý
Trang 4* Các phương thức vận chuyển thuốc qua màng tế bào sinh học:
1 lọc (filtration)
- Khái niệm
- ống dẫn màng có kích thước nhỏ (4 – 40Ao
- Một thuốc muốn chui qua ống dẫn cần có kích thước nhỏi (hay TLPT thấp tan được trong nước, không có tan trong lipid
Cần có sự chênh lệch áp lực thuỷ tinh
2 Khuyếch tán thụ động (passive diffusion)
- Khái niệm điều kiện
- ít bị ion hoá
- Có nồng độ cao ở bề mặt màng
- Có hệ thống phân bố L/N hợp lý
- Chất ion hoá sẽ được làm tan trong nước, chất không ion hoá sẽ được làm tan trong mỡ
- Đối với base yếu, acid yếu: ở phương thức v/c này phụ thuộc vào pKa và
pH môi trường
Đây là cơ sở khoa học để ứng dụng trong lâm sàng để điều trị ngộ độc cấp tính (thay đổi điều kiện pK)
- Riêng đối với thuốc là chất khí : khuyếch tán từ phế nang vào máu phụ thuộc vào áp xuất riêng phần của chất khí/máu
3 Vận chuyển tích cực (acive transport)
Hai hình thái dưới nhóm :
Vận chuyển thuận lợi (ví dụ glucose)
Vận chuyển tích cực thực thụ
Đặc điểm:
- Có tính bão hoà
- Có tính đặc hiệu
- Có tính cạnh tranh
- Có tính bị ức chế
Trong phần này cần tư duy làm như thế nào để làm tăng/giảm ở các quá trìh trên
* Sơ đồ vận chuyển thuốc qua màng sinh học như sau
* Sơ đồ vận chuyển thuốc qua màng sinh học như sau:
Trang 5C
C
C C ATP
Khuyếch tỏn Lọc qua năng lượng
thụ động ống dẫn
Vận chuyển Vận chuyển
thuận lợi tớch cực
2 Hấp thu thuốc (Absorption)
ư Quá trình hấp thu thuốc trong cơ thể (từ nơi
tiếp nhận vào tuần hoàn chung ngăn trung tâm)***đến
các mô (ngăn ngoại vi), đén cơ quan đích, mô đích,
nơi thuốc có tác dụngdược lực
ư Hấp thu thuốc phụ thuộc vào:
Về phía thuốc :
ư Độ hoà tan
ư Nồng độ thuốc tại bề mặt màng
Về phía cơ thể :
ư Tuần hoàn (tưới máu tại nơi hấp thu)
ư Diện tích hấp thu –thời gian hấp thu
ư pH môi trường tại chỗ hấp thu (ảnh hưởng đến
nồng độ phân lyưđộ tan của thuốc )
ư Khái niệm : chuyển thuốc qua gan lần đầu (firs
pass metabolsm) Phương thức hấp thu thuốc theo các
đường đưa thuốc khác nhau
So sánh
đường đưa
thuốc
Theo ống tiêu hoá Ngoài ống tiêu
hoá (tiêm)
*Ưu điểm ư Sinh lý nhất
ư Thuận tiện nhất
ư Kinh tế nhất
ư Sinh khả động tốt hơn, chắc chắn hơn
ư Kiểm soá được liều độ/đáp ứng
ư Tác dụng nhanh, dùng cấp cứu kịp
Nồng độ màng lipoprotein
thuốc (lopd kộp)
T
T
VT V VT
V
Trang 6thời
*Nhược điểm ưSinh khả dụng thất
thường
ưTác dụng xuất hiện chậm
ưChịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố tương tác thuốc , thuốc (enzym), độ rỗng dạ dày nhu động ống tiêu hoá
ưNhào trộn thức ăn
ưKích thích ống tiêu hoá (một số thuốc uống
ư Phân tích để thây được những yếu tố ảnh hưởng
về phía thuốc và vè phía cơ thể khi hấp thu thuốc theo các đường khác vớia mục đích điều trị tại chỗ
và toàn thân (như các thuốc dùng ngoài da , nhỏ mắt, qua phổi, dạng phn sương, đạt )
Phân phối thuốc
ư Cần nắm vững: khi thuốc vào tuần hoàn chung sẽ tồn tại ở hai dạng:
+ Dạng tự do: có tác dụng dược lý, đến mô đích, cơ quan đích
+ Dạng gắn với protein huyết tương, tạm thì chưa
có tác dụng dược lý, chưa bi chuyển hoá, chưa bị thải trừ
ư Thông thường cơ thể được “chia làm 3 ngăn” (khoang) như sau:
Ngăn trung tâm
Ngăn ngoại vi 1
Cơ quan được
tưới máu
nhiều: tim,
thận, gan,
não, phổi
Huyết tương
Cơ quan, mô
được tưới máu ít: mỡ,
da, cơ…
Trang 7ư Các yếu tố ảnh hưởng đến phân phối thuốc
+ Về phía cơ thể : tính chất màng tế bào
Số lượng – vị trí gắn được thuốc
pH môi trường
+ Về phía thuốc : TLPT
Hệ số phân bố lipid/nước
Độ phân ly (acid – base)
ái lực gắn thuốc – Receptor
Gắn thuốc protein huyết tương Các vấn đề mà Hv cần trình bầy là
Vị trí gắn
Tỷ lệ gắn
Các yếu ảnh hưởng : số lượng vị trí gắn
Nồng độ phân
tử các protein
ái lực gắn (hằng số gắn thuốc)
ý nghĩa :
ư Gắn làmdễ hấp thu – giảm thải trừ
ư Là kho dự trữ thuốc
ư Tạo trạng thái cần bằng động
ư Nhiều thuốc cùng gắn –gây tranh chấp ư đẩy một thuốc kia ra, gây tăng tác dụng, tăng độc tính ư Dùng liều tấn công để bão hoà vị trí gắn – sau đó dùng liều duy trì
ư Có bệnh lý làm giảm protein huyết tương , cần giảm liều thuốc
Sự phân phối lại Với thuốc tan nhiều trong lipid
Ví dụ: ư Gây mê băng pentotal (thiopental) khởi mê nhanh
ư Đạt nồng độ ư độ tối đa trong não nhanh
ư Khuyếch tán vào mô mỡ nhiều – nồng độ thuốc này giảm nhanh(duy trì ngắn)
Trang 8ư Lúc ngừng thuốc, từ mô mỡ thuốc được nhả ra, gây tác dụng kéo dài (giấc ngủ thứ phát)
Một số hình thái phân phối thuốc Đặc biệt
* Phân phối vào mô thần kinh trung ương
ư Phương thực/vận chuyển qua 3 hàng rào
Máu não (đặc điểm giải phẫu các cấu trúc có thể vận chuyển theo cách này)
Máu ư dịch não tuỷ
DNT – Mô thần kinh TW
ư Các yếu tô ảnh hưởng
Về phía thuốc : ưMức độ gắn TưP
ư Mức độ ion hoá (pH, pKa) [phần ion hoá] vận chuyển tích cực
ư Hệ số L/N [phần không ion hoá]
ư Cơ chế thụ động T tan mạnh không có hàng rào
* Về phía cơ thể :
ư Lứa tuổi (trẻ nhỏ và sơ sinh)
ư Trạng thái bệnh lý (viêm)
ư Kết quả quá trình trên :
* Về phía thuốc :
T tan mạnh trong lipid – vào nhanh –
ra nhanh
T ion hoá nhiều , hoặc khó tan trong lipid khó vào
T amin bậc 3 vào được
T amin bậc 4: không vào (cấu trúc
“cồng kềnh”)
ư Cách tác động : thay đổi pH, ví dụ ngộ độc banbital cần kiềm hoá máu bằng cách truyền natribicarbonat (uống) pH tăng lên 7,6 >DNT làm cho dạng ion hoá trong huyết tương tăng ; điều trị ngộ độc
* Vận chuyển phân phối thuốc qua rau thai
ư Phương thức: Giải phẫu: cần tồn tại hàng rào Dược lý: không tồn tại hàng rào
Về phía thuốc :
Trang 9T tan trong lipid: khuyếch tán thụ
động (mê)
Các ion, acid amin vận chuyển tích cực
ẩm bào (huyết tương của mẹ)
ưKết quả :
Nhiễm độc thuốc qua nhau thai
Các cấu trucá cồng kềnh: amomi bậc 4, TLPT lớn không qua được
Chỉ có T tự do mới sang máu con
Rau thai có chứa một số enzym chuyển hoá thuốc bảo vệ con khỏi bị nhiễm độc
* Tích luỹ thuốc (accmudation)
ư Một số cấu trúc gắn được vào mô mỡ , mô liân kết
ư Một số cấu trúc tham gia vào quá trình vận chuyển tích cực kéo T vào một số loại tế bào , tạo nồng độ cao ở đó (mô cơ)
