Giáo trình Dược lý đại cương - Chương 2 pot

THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN DÂY THẦN KINH NGOẠI BIÊN THUỐC TÊ - LOCAL ANESTHETICS Năm 1860, Niemann phân lập được cocain và Koller dùng cocain gây tê nhãn khoa năm 1884.. Cơ chế tác động Sự truy

2.3 THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN DÂY THẦN KINH NGOẠI BIÊN (THUỐC TÊ - LOCAL ANESTHETICS)

Năm 1860, Niemann phân lập được cocain và Koller dùng cocain gây tê nhãn khoa năm 1884

Năm 1905, Einhorn tổng hợp được procain

Năm 1943, Lofgren tổng hợp được lidocain

2.3.1 Định nghĩa

Thuốc tê là những dược phẩm có thể tạm thời làm giảm hoặc mất cảm giác ở nơi tiếp xúc Đặc biệt là cảm giác đau do hủy bỏ tính cảm ứng và tính dẫn truyền của thần kinh hay các dây tận cùng của thần kinh

2.3.2 Các phương pháp gây tê

- Tê bề mặt: làm mất cảm giác do chùm tận cùng của dây thần kinh cảm giác bị tê liệt Phương pháp này được áp dụng rộng rãi khi gây tê màng nhày mắt, mũi, miệng, da bị trầy sướt Không tác dụng trên da nguyên vẹn vì biểu bì sừng hóa, thuốc tê không thể thấm vào

- Tê thấm: tiêm nhiều lần,các thể tích nhỏ vào mê Thuốc khuyếch tán chung quanh nơi chích làm tê chùm tận cùng của dây thần kinh

- Gây tê màng cứng hoặc ngoài màng cứng tủy sống (Epidural – Etraduran anesthesia) Bơm thuốc vào trong khoảng trống màng cứng của phía sau tủy sống (giữa các xương cụt) Thuốc tác dụng lên dây thần kinh tủy sống phía sau, trước khi dây này ra khỏi cột tủy sống và phân chia khắp cơ thể

2.3.3 Cơ chế tác động

Sự truyền xung động thần kinh là do sự gia tăng đột ngột khả năng thẩm thấu của màng tế bào thần kinh với những ion K trong tế bào với ion Na ngoài tế bào Sự khuyếch tán này gây nên sự thay đổi điện thế giữa bên trong và bên ngoài màng tế bào, làm điện thế âm lan rộng nhanh chóng dọc theo dây thần kinh khi xung động lan truyền

Thuốc tê khi vào mô có tính kiềm nhẹ, sẽ bị thủy giải chậm, phóng thích base alkaloid, tác dụng giảm khả năng thẩm thấu của màng tế bào thần kinh, sự thay đổi điện thế màng bị ngăn chận

2.3.4 Dược động học

2.3.4.1 Hấp thu

Thuốc tê hấp thu vào cơ thể tùy thuộc vào nhiều yếu tố: liều lượng, vùng tiêm chích, độ gắn

nhất khi gây tê liên sườn và thấp nhất khi gây tê thần kinh tọa.

Khi thuốc tê được sử dụng phối hợp với thuốc co mạch như adrenalin thì độ hấp thu giảm , hiệu ứng gây tê tại chổ kéo dài

Những loại thuốc tê tan trong lipid , thời gian duy trì gây tê kéo dài do phân tử thuốc có độ gắn kết cao với mô tiếp xúc như bupivacain, etidocain

Cocain là loại thuốc tê có tính chất giống giao cảm, co mạch, cho nên không phải pha thêm thuốc co mạch

2.3.4.2 Phân bố

Sau khi tiêm, nhất là các loại thuốc tê thuộc nhóm amid, được phân phối nhanh ở hầu hết các mô kể cả não, gan thận và tim, thuốc còn đến tận nơi dự trữ kể cả mô mỡ Sự phân phối thuốc

co mạch

2.3.4.3 Chuyển hóa

Thuốc tê được chuyển hóa ở gan để trở thành chuyển hóa chất tan trong nước và thải trừ qua thận

Thuốc tê dạng BH+ (không ion hóa) phân phối nhanh trong mỡ, rất ít hoặc không thải trừ qua đường nước tiểu Khi nước tiểu toan hóa, thì base bậc III bị ion hóa trở thành dạng ion hóa, không tái hấp thu mà thải trừ nhanh qua thận

Thuốc tê thuộc nhóm ester thủy phân rất nhanh bởi men butyryl cholinesterase trong máu Thuốc tê thuộc nhóm amid bị thủy phân bởi men microsomal enzym ở gan

Prilocain (nhanh nhất) > etidocain > lidocain > mepivacain > bupivacain (chậm nhất)

2.3.5 Độc tính

- Trên thần kinh trung ương: gây buồn ngủ, rối loạn thị giác và thính giác, liều cao có thể gây rung nhãn cầu, co giật rồi chết do suy thần kinh trung ương

- Trên thần kinh ngoại biên: làm mất cảm giác và vận động sau khi gây tê tủy sống liều cao

- Trên tim mạch: thuốc tê tác động trực tiếp lên cơ tim và cơ trơn của màng, tác động gián tiếp lên hệ thần kinh tự chủ, giảm co bóp tim và dãn tiểu động mạch dẫn đến tụt huyết áp, trụy tim mạch

2.3.6 Các loại thuốc tê

(1) Cocain Hydrochloride

 Cấu trúc hoá học

 Tính chất

Cocain là alkaloid chính được chiết xuất từ lá cây Erythroxylon coca và các loài

Erythroxylon khác.

 Tác động dược lực

Tác động gây tê: dùng trong gây tê bề mặt và dẫn truyền

- Trên thần kinh trung ương: gây hưng phấn các trung khu về tinh thần, cảm giác và vận động Liều thấp tạo cảm giác sảng khoái, mất sự mệt mỏi, gia tăng trí tưởng tượng, ảo giác Liều cao gây run rẩy, co giật

- Trên hô hấp và tim mạch: kích thích trung tâm hô hấp và vận mạch của hành tủy, sau đó làm tê liệt trung khu này Vì vậy, ngộ độc cocain sẽ chết vì suy hô hấp và trụy tim mạch

- Trên hệ thần kinh thực vật: Cocain được xem là chất cường giao cảm gián tiếp do cơ chế giải phóng nor-epinerphrine ở tận cùng giao cảm hậu hạch và ức chế sự thu hồi nor- epinephrine ở sợi trục Do đó, cocain làm tăng huyết áp, giãn đồng tử, tăng nhịp tim

Nhỏ mắt ngựa, chó để chuẩn bị khám mắt hoặc giải phẫu Dùng dung dịch 3 – 5 % nhỏ thẳng vào mắt, 2 – 5 giọt

Gây tê màng nhày mũi, thanh quản, khoang miệng ở thú lớn hoặc thú nhỏ bằng cách nhỏ mũi, bơm vào miệng

Không dùng gây tê thấm hoặc màng cứng tủy sống

 Độc tính

Ở liều cao gây tái xanh, run rẩy, co giật, ngất xỉu do ức chế mạnh trung khu hô hấp và vận mạch, dùng lâu gây nghiện

(2) Procain Hydrochloride

 Cấu trúc hoá học

 Tính chất hóa học

Được sử dụng như là tác nhân chống chứng loạn nhịp tim Procain HCl không mùi, màu trắng đến vàng nâu, hút ẩm, dạng bột tinh thể, pKa = 9.23, nhiệt độ tan chảy 165-169oC, tan trong nước và alcohol

Một số chất được xem là tương hợp với procain hydrochloride để tạo thành dung dịch pha tiêm:sodium chloride 0,9%, nước (dùng pha tiêm), doputamin HCl, lidocain HCl và verapamin HCl Tính tương hợp tùy thuộc pH, sự tập trung, nhiệt độ và chất pha loãng được sử dụng

 Dược lực học

Là tác nhân chống chứng loạn nhịp tim lớp 1A, procain HCl có tác động trên tim tương tự quinidin, kéo dài khả năng chịu đựng của cả tâm nhĩ và tâm thất, giảm kích thích cơ tim Nó chống tác động kiểu cholin, tác động trên nhịp tim thì chưa được biết rõ nhưng thường tăng nhẹ hoặc không thay đổi

 Dược động học

Thức ăn, đói, sự giảm pH dạ dày đều làm trì hoãn sự hấp thu thuốc Phân phối thuốc cao nhất não, gan, lách, thận, phổi, tim và cơ Khoảng 15% thuốc liên kết với protein huyết tương (chó), thuốc qua được nhau thai và bài thải vào sữa

Ở người, procain chuyển hóa thành N-acetyl-procainamide (NAPA), một chất chuyển hóa còn hoạt tính Tuy nhiên ở chó, việc procain chuyển hóa NAPA chưa được biết Ở chó, khoảng 90% liều tiêm tĩnh mạch procainamide và các chất chuyển hóa được bài thải qua nước tiểu khoảng 24 giờ sau khi dùng thuốc

 Chống chỉ định: chú ý đối với bệnh nhân bị bệnh tim, gan, thận.

 Bất lợi/ cảnh báo

Trên chó, thuốc gây ảnh hưởng đến dạ dày ruột bao gồm biếng ăn ói mửa, tiêu chảy Ảnh hưởng trên tim mạch bao gồm suy tim, giảm huyết áp, tắc nút AV, sốt, leukopenia Giảm huyết áp xảy ra khi tiêm nhanh tĩnh mạch Trên người có thể xảy ra hội chứng SLE nhưng ảnh hưởng này trên chó thì chưa được biết Nên giảm liều trên bệnh nhân bị suy thận, sung huyết tim hoặc các bệnh nghiêm trọng khác Liều 44 mg/ kg thể trọng gây chết mèo nếu tiêm nhanh (trường hợp tiêm chậm liều gây chết lên đến 440 mg / kg) do làm hạ huyết áp

 Quá liều

Triệu chứng của sự quá liều bao gồm giảm huyết áp, gây chết, rối loạn, buồn nôn Tiêm tĩnh

hưởng đến bài thải thuốc qua thận.

 Tương tác thuốc

Có thể trung hòa tác dụng của pyridostigmin, neostigmin hoặc các thuốc kháng cholinesterases khác, sử dụng chú ý đối với bị ngộ độc do digitalis khi điều trị với kali, lidocain hoặc phenytoin không có hiệu quả Cimetidine làm giảm bài thải thuốc qua thận, kết quả làm tăng lượng procainamide trong huyết thanh Procainamide có thể kéo dài tác dụng ngăn cản hoạt động thần kinh cơ trong sự giãn cơ của succinyl choline và aminoglycosides

Được sử dụng rộng rãi do độc tính thấp, hiệu quả tức thì

Tuy nhiên thời gian gây tê ngắn do đó cần kết hợp với các thuốc co mạch, hoặc thuốc trì hoãn hấp thu để kéo dài thời gian gây tê như Adrenaline

 Áp dụng lâm sàng

Gây tê thấm để giải phẫu ngoại biên, thiến thú đực…

Nồng độ 2% dùng trên thú nhỏ

Nồng độ 4% dùng trên thú lớn

Ít dùng gây tê bề mặt do hiệu quả kém hơn cocaine, butacaine

Dùng gây tê màng cứng tủy sống, dung dịch 2%

(3) Lidocaine

 Công thức cấu tạo

 Tính chất hóa học

Là thuốc gây tê và chống chứng loạn nhịp tim có hiệu lực cao, lidocain HCl có màu trắng,

có vị đắng nhạt, dạng bột tinh thể với nhiệt độ tan chảy 74-79oC, pKa =7.86, rất dễ hòa tan trong nước và alcohol Lidocain còn được biết đến với tên khác là lignocain HCl

Lidocaine có thể tương hợp với hầu hết các chất lỏng được sử dụng để truyền tĩnh mạch bao gồm: aminophyllin, bretylium tosylate, calcium chloride/gluceptate/gluconate, carbenicillin

ampicilline sodium, cephazolin sodium, methohexital sodium, phenytoin sodium.

 Dược lực học

Lidocain được xem là thuốc chống chứng loạn nhịp tim thuộc nhóm IB (membrane stabilizing - ổn định màng) Hoạt động của lidocain bởi sự kết hợp chặt chẻ với kênh sodium khi không hoạt động để ức chế khôi phục sau khi tái khử cực Ở liều điều trị, lidocain làm suy giảm giai đoạn 4 của sự khử cực, giảm tính tự động, và nói cách khác là nó làm giảm hoặc không thay đổi hiệu ứng và tính kích thích của màng tế bào Những hiệu quả này có được ở các mức lidocaine trong huyết thanh mà ở các mức đó không làm ức chế tính tự động của nút SA và tác động nhẹ đến tính dẫn truyền của nút AV hoặc dẫn truyền His- Purkinje

 Dược động học

Lidocain không có hiệu quả qua đường uống Nếu dùng đường uống với liều rất cao sẽ xảy

ra những triệu chứng ngộ độc Nếu tiêm tĩnh mạch ở liều điều trị, thuốc sẽ có tác động sau 2 phút và kéo dài 10-20 phút Sau khi tiêm , thuốc nhanh chóng phân phối từ huyết tương đến các cơ quan như thận, gan, phổi, tim và phân phối rộng khắp đến các mô của cơ thể Nó có ái lực cao với mô mỡ

và những mô chứa mỡ, thuốc liên kết với protein huyết tương, đầu tiên là ?-acid glycoprotein

Trên chó, mức độ liên kết của Lidocain với protein này rất khác nhau, có thể cao hơn ở chó

bị các chứng viêm, lidocain có thể được phân phối vào sữa Lidocain được chuyển hóa ở gan tạo thành chất chuyển hóa hoạt động (MEGX và GX) Khoảng 10% liều mà đường cấp không phải là đường tiêu hóa thì bài thải ở dạng còn hoạt tính trong nước tiểu

 Chống chỉ định

Mèo có khuynh hướng nhạy cảm với ảnh hưởng của thuốc trên thần kinh vì vậy cần lưu ý khi sử dụng Lidocain chống chỉ định cho thú nhạy cảm thuốc tê nhóm amid, thú mắc bệnh gan, sung huyết tim, shock, suy giảm hô hấp

 Sự quá liều

Trên chó, nếu mức lidocaine trong huyết thanh >8?g/ml sẽ xuất hiện các triệu chứng ngộ độc bao gồm: thất điều vận động, chứng giật cầu mắt, giảm huyết áp, liều cao làm suy giảm chức năng hệ tuần hoàn Co giật hoặc bị kích thích có thể điều trị bằng diazepam hoặc barbiturate tác động ngắn

 Tương tác thuốc

Sử dụng đồng thời lidocaine với cimetidine hoặc propranolol tăng hiệu quả hoặc tăng nồng

tăng Phenytoin khi dùng đường tiêm tĩnh mạch với lidocain làm tăng suy tim Liều cao lidocaine

có thể kéo dài succinylcholin gây khó thở

Tiêm quá nhiều mà không kết hợp với Adrenaline thuốc hấp thu quá nhanh làm suy yếu hệ thần kinh trung ương gây buồn ngủ, có thể gây co rút cơ, hạ huyết áp, ói mửa

 Liều dùng

Chó: Liều đầu, tiêm tĩnh mạch 2-4 mg/kg sau đó tiêm liều duy trì 25-80 ?g/kg (Moses, 1988) sau đó tiêm liều duy trì 50 ?g/kg

- 2-3 mg/kg tiêm chậm tĩnh mạch, dùng liều lặp lại sau 10-15 phút, liều lặp lại tối đa 8mg/kg khoảng 10 phút

Mèo: rất nhạy cảm với tác động hệ thần kinh trung ương của lidocaine, cần thận trọng

và điều trị co giật với diazepam

- Liều đầu 1-1.5mg/kg , tiêm tĩnh mạch sau đó tiêm liều duy trì 10-40?g/kg , tiêm tĩnh mạch (Moses, 1988)

- 0.5 mg/kg tiêm chậm tĩnh mạch (Miller, 1985)

Ngựa: 1-1.5mg/kg, tiêm tĩnh mạch (Hilwig, 1987).

Với cùng nồng độ thuốc có tác dụng nhanh và mạnh hơn 2 lần so với Procaine

Gây tê tại chổ: dung dịch 0,5% ở thú nhỏ; 1% ở thú lớn

Gây tê màng cứng tủy sống: 1 – 2% ở thú nhỏ

2 – 3% ở thú lớn (Nên dùng chung với dung dịch Adrenaline 1/100.000 để kéo dài thời gian gây tê)

(4) Tetracaine

 Cấu trúc hoá học

Tác dụng gây tê mạnh hơn procaine gấp 16 lần khi tiêm tĩnh mạch nhưng cũng độc hơn gấp

10 lần, tác động kéo dài hơn procain

(5) Butacaine

Chỉ dùng để gây tê bề mặt do độc tính cao

Cách dùng: gây tê bề mặt niêm mạc mắt, mũi, miệng, cuống họng: dung dịch 2% cho thú nhỏ, 4 – 5% cho thú lớn

(6) Bupivacaine, Etidocaine, Mepivacaine và Prilocaine

 Bupivacaine (MARCAINE)

Bupivacaine có hiệu lực gấp 4 lần lidocaine và thời gian tác động kéo dài khoảng 12 giờ khi dung dịch tiêm của Bupivacaine có chứa epinephrine Nó được sử dụng rất nhiều trong sản khoa, rất

ít gây tác động bất lợi trên thú sơ sinh Tuy nhiên, thuốc chống chỉ định trong kỹ thuật paracervical block techniques trong sản khoa Dung dịch Bupivacaine mạnh nhất ở nồng độ 0.75%, dùng được ở tất cả các thuốc trong sản khoa Thuốc có thể gây chết do làm ngừng tim Tương tự, thuốc cũng gây nguy hiểm nếu tiêm tĩnh mạch để gây tê vùng

 Etidocaine (Duranest)

Etidocaine thường được dùng để ức chế thần kinh, gây tê thắt lưng hoặc gây tê ở đuôi Hiệu lực của Etidocaine có phần thấp hơn lidocaine nhưng thời gian tác động kéo dài hơn khoảng 50%

 Mepivacaine (Carbocaine)

thấm hoặc phong bế thần kinh Hiệu lực của Mepivacaine gấp 2 lần lidocaine nhưng thời gian tác động ngang nhau Công thức của Mepivacaine dùng trong nha khoa có chứa levonordefrin, chất gây

co mạch kích thích thần kinh giao cảm Nên chú ý khi sử dụng vì Mepivacaine có thể qua rất nhau thai với lượng lớn do đó có thể gây chứng tim đập chậm cho thai nhi Cần giảm liều dùng đối với bệnh nhân suy thận

Prolicaine thường sử dụng rộng rãi trong nha khoa

(7) Benzocaine, Chloroprocaine, Propoxycaine

 Benzocaine (Americaine)

Benzocaine là thuốc gây tê cục bộ được tìm thấy chủ yếu ở OTC (over-the-counter) được dùng để làm giảm đau ở da và khó chịu ở màng nhày (rám nắng, côn trùng đốt, phát ban, đau thanh quản, đau răng…) Benzocaine là thuốc gây tê tương đối yếu so với procain Thuốc có khả năng gây tác động bất lợi bởi vì thuốc dễ gây lạm dụng khi dùng trên vùng da rộng hoặc bị trầy xước gây dị ứng nhẹ như viêm da Sản phẩm Benzocaine dạng nhũ dầu thường dùng gây tê màng nhày xoang mũi, hoặc dễ dàng bôi trơn vào các dụng cụ (ống thông tiểu, dụng cụ soi thanh quản)

 Chloroprocaine (Nesacaine)

Chloroprocaine là thuốc gây tê thấm và phong bế thần kinh Nó được chuyển hóa nhanh hơn procaine và thời gian tác động cũng ngắn hơn Vì lí do trên, Chloroprocaine thường được sử dụng trong sản khoa Chloroprocaine bị mất hiệu lực khi kết hợp với chất gây co mạch Sản phẩm Chloroprocaine có chứa chất bảo quản sẽ không được dùng trong gây tê ở đuôi hoặc gây tê ngoài màng cứng

2.4 THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ THẦN KINH TỰ CHỦ

2.4.1 Tổng quan về hệ thần kinh tự chủ

Hệ thần kinh tự chủ là loại hệ thần kinh hoạt động độc lập tương đối với vỏ não, nó chi phối hầu hết hoạt động của sự sống: tuần hoàn, hô hấp, tiêu hóa, chuyển hóa, niệu dục và một số hoạt