Bài giảng Dược lý đại cương - PGS.TS. Nguyễn Trọng Thông

Bài giảng Dược lý đại cương trình bày các nội dung chính sau: Sự vận chuyển thuốc qua màng sinh học; Sự hấp thu, phân phối, chuyển hóa và thải trừ thuốc; Dược động học ở những đối tượng đặc biệt; Dược lực học: Cơ chế tác dụng, các cách tác dụng, các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng; Tương tác thuốc và ý nghĩa.

DƯỢC LÝ ĐẠI CƯƠNG

PGS.TS Nguyễn Trọng Thông

Bộ môn Dược lý

NỘI DUNG TRÌNH BÀY

11 Đại cương

2 Sự vận chuyển thuốc qua màng sinh học

3 Sự hấp thu, phân phối, chuyển hóa và thải trừ thuốc

4 Dược động học ở những đối tượng đặc biệt

5 Dược lực học: cơ chế tác dụng, các cách tác dụng, các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng.

6.Tương tác thuốc và ý nghĩa

Dược động học Dược lực học

Tác động của cơ thể lên thuốc Tác động của thuốc lên cơ thể

Dược lý học

1 ĐẠI CƯƠNG DƯỢC LÝ HỌC

Dược lý học (Pharmacology) ngành khoa học nghiên cứu

về sự tương tác của thuốc với các quá trình sống

1.1.ĐỊNH NGHĨA DƯỢC LÝ HỌC

Dược lực học

Dược động

học

Hệ sinh học Thuốc

1.2.Một số phân môn trong Dược lý học

- Phục hồi, điều chỉnh chức năng.

Vị trí dùng thuốc

Thuốc trong máu

Thuốc/chất chuyển hóa

Thuốc/Chất chuyển hóa

2.1.1.CẤU TRÚC MÀNG TẾ BÀO

2.1 Sự hấp thu thuốc

2.1.2.Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học

Sự hấp thu: vận chuyển thuốc từ nơi tiếp xúc

vào máu

Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học

 Lọc qua các ống dẫn

Thuốc : TLPT 100-200 daltons + tan

trong nước, phụ thuộc áp xuất lọc, dạng

tích điện

Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học

 Khuếch tán thụ động (simple

diffusion)

-Tỷ lệ tan trong nước/ lipid thích hợp

- Đi từ nơi nồng độ cao đến nơi nồng

độ thấp, không cần ATP Sự tan trong

Đối với chất acid

[Phân tử]

• pKa= pH+

log -[ion ]Môi trường pH kiềm: ion

hóa nhiều, tan mạnh trong

nướcMôi trường kiềm ngược lại

→ ↑hấp thu pH >pka

→↑ thải trừ pH < pKa

Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học

 Vận chuyển nhờ chất mang

Đặc điểm của chất vận chuyển( carrier):

- Có sẵn trên màng tế bào

- Có tính bão hòa: chất vận chuyển có hạn

- Có tính đặc hiệu tương đối

- Có tính cạnh tranh

- Có thể bị ức chế hoặc tăng sinh

Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học

 Vận chuyển nhờ chất mang Có 2 loại:

- Vận chuyển thuận lợi (facilitated diffusion)

+ Vận chuyển theo chiều bậc thang

2.1.3.1 Sự hấp thu thuốc theo đường uống

* Ưu điểm: hấp thu dễ dàng vì là đường tự nhiên

* Nhược điểm: pH khác nhau, nhiều enzym, kích ứng niêm mạc, tạo phức với các chất.

- pH 1,2 - 2,0: thuận lợi cho các acid yếu: aspirin, barbiturat

- Thời gian lưu ở dạ dày ngắn: 0-3 giờ, đói hấp thu nhanh nhưng kích ứng.

- Niêm mạc dạ dày chứa nhiều cholesterol, nhu động nhanh,

2.1.3 1 Sự hấp thu thuốc theo đường uống

* Sự hấp thu ở ruột non:

- pH thay đổi: tá tràng 5-6, hỗng tràng 6-7, hồi

tràng 7-8

- Nhiều vi nhung mao, nhiều mạch máu diện

tích hấp thu >40 m², dài, nhu động nhẹ nhàng, xếp gấp khúc →thời gian lưu 3-4 giờ.

* Sự hấp thu ở ruột già( trực tràng):

- Thời gian lưu ngắn, diện tích hấp thu nhỏ hơn ruột non → hấp thu không hoàn toàn.

2.1.3.2 Sự hấp thu thuốc qua đường tiêm

* Qua tiêm bắp :

• Ưu điểm: Tránh bị phá hủy bởi acid, enzym, chuyển hóa lần đầu qua gan, ảnh hưởng của thức ăn…→thuốc hấp thu nhanh, gần như hoàn toàn.

• Nhược điểm:Thực hiện phức tạp, gây đau, có thuốc gây hoại tử( calciclorid, ouabain)

2.1.3.2 Sự hấp thu thuốc qua đường tiêm

2.1.3.3 Qua tiêm dưới da:

- Ít mạch máu→ hấp thu chậm, duy trì nồng độ thuốc kéo dài

- Nhiều thần kinh cảm giác gây đau nhiều

2 1.4 Các yếu tố ảnh hưởng

sự hấp thu thuốc

* Các yếu tố về phía thuốc

Cấu trúc, tính chất lý hóa, tá dược, kỹ thuật, dạng bào chế, liều lượng, đường dùng thuốc…

* Các yếu tố về Giải phẫu sinh lý và bệnh lý

- Cấu trúc tổ chức - sự tưới máu → Diện tích vùng hấp thu lớn : hấp thu nhanh

- pH nơi hấp thu: Ruột non( kiềm, trung tính) và

dạ dày ( rất acid)

- Suy gan, suy tim:

2.1.5 Diện tích dưới đường cong( AUC)

Cmax, Tmax

AUC:

-Cmax,Tmax-Thời điểm xuất hiện tác dụng, kéo dài

TD, nồng độ

có tác dụng

2.1.7.Tương đương sinh học( BE)

• BE: so sánh AUC( Tmax, Cmax), F giữa thuốc

generic( phiên bản) với thuốc gốc hoặc thuốc có uy tíntrên thị trường nhằm đánh giá gián tiếp hiệu quả điều trị

F của hãng A AUC hãng A

BE= - ;

BE= -F của thuốc phát minh AUC hãng B

• Khi AUC, F đạt 80-125% so với thuốc đối chiếu thìđược gọi là tương đương

• 2.2.1.Thuốc lưu hành trong máu:

- Thuốc ở dạng tự do và gắn với protein huyết tương

- Thuốc acid gắn albumin, base gắn globulin

- Vị trí gắn đặc hiệu tương đối→ cạnh tranh:

+Phenylbutazon và warfarin

+ Sulfonamid với bilirubin

-Trong điều trị: đầu liều tấn

công, sau đó dùng liều duy trì

Ý nghĩa gắn protein huyết tương (1)

Ý nghĩa gắn protein huyết tương (2)

- Dạng tự do khuyếch tán vào tổ chức, có tác dụng

- Suy dinh dưỡng, xơ gan, thận hư, người già , thay đổi tỷ lệ gắn thuốc vào prot  chỉnh liều thuốc.

2.2 Phân phối

• 2.2.2.Sự phân phối thuốc vào các cơ quan: Não, rau thai, sữa…

• 2.2.3 Sự phân phối lại

- Thường gặp với các thuốc tan nhiều trong mỡ, có tác dụng trên thần kinh trung ương và dùng thuốc theo

đường tĩnh mạch

VD: gây mê bằng thiopental

2.2 Phân phối

Thể tích phân bố

Clt.t/2 Vd= -

0,693 Ghi chú:

- Clt:độ thanh thải toàn phần

- T/2: thời gian bán thải

• Vd= thể tích huyết tương→ thuốc chỉ nằm trong máu.

• Vd > V huyết tương→ thuốc ko chỉ nằm trong máu

mà còn đi vào các tổ chức Vd càng lớn, [C] trongmáu càng thấp

Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phân bố

* Sự thay đổi tỷ lệ lipid và nước trong cơ thể

- Tỷ lệ lipid nước trong các cơ quan khác nhau và

theo tuổi:

Tuổi tỷ lệ lipid tỷ lệ nước

- Sơ sinh thiếu tháng 12% 85%

Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phân bố

* Ví dụ về sự thay đổi tỷ lệ lipid và nước trong cơ thểảnh hưởng đến phân phối thuốc:

- Theophylin, gentamicin tan mạnh trong nước→

phân bố vào tổ chức nhiều nước→Vd rất lớn: trẻ sơsinh, trẻ nhỏ

+ Người cao tuổi :Vd bé( nhiều mỡ)

- Thiopental có Vd lớn ở người lớn, Vd nhỏ ở trẻ em

nhất là sơ sinh

* Mất nước: tiêu chảy, bỏng, mất máu→ Vd các thuốctan mạnh trong nước giảm mạnh( kháng sinh

2.3.1.Phản ứng chuyển hóa giai đoạn

Cytocrom P-450

- Họ enzym oxyhóa thuốc, nhiều isoenzym( CYP), 5

dưới họ:A,B,C,D,E.số trước dưới họ là họ gen, saudưới họ là gen mã hóa( CYP2E1 chuyển hóaparacetamol, CYP3A4 chuyển hóa ¾ các thuốc)

- Hemprotein, gắn với CO có độ hấp phụ max ở λ =

NADP⁺

Hậu quả của chuyển hóa

 Acid glucuronic: thường gặp nhất

 Glycin: ít xảy ra với thuốc chủ yếu là chất nội sinh

 Glutathion: phản ứng khử độc

 Acid sulfuric

 Acid acetic: sulfonamid  sỏi thận

Kết quả: tăng trọng lượng phân tử, ↑tan trong nước, mất

2.3.2.Phản ứng pha 2: liên hợp với các chất nội sinh

2.3 Chuyển hóa

2.3.3.Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa

+ Ức chế enzym: cloramphenicol, cimetidin, INH,erythromycin, miconazol, nước ép bưởi chùm)

- Di truyền: chuyển hóa nhanh, chậm( INH,

omeprazol, rượu…)

2.4.1.Thải trừ qua thận

- Quan trọng nhất của các thuốc tan trong nước gồm:

+ Lọc qua cầu thận: dạng thuốc tự do, trọng lượng phân tửthấp, phụ thuộc áp xuất lọc

+ Tái hấp thu( Khuyếch tán thụ động )qua ống thận: Thuốc tan trong lipid, không bị ion hóa ở pH nước tiểu (pH = 5 -6):phenobarbital, salicylat → Thay đổi pH máu, nước tiểu → Thay đổi tái hấp thu qua ống thận

2.4 Thải trừ

+ Bài tiết qua ống thận :

2.4.2 Thải trừ thuốc qua các con đường khác:

Thải trừ qua mật: trọng lượng phân tử lớn, dạng liên hợp với acid glucuronic, chu kỳ gan ruột→tắc mật, kháng sinh uống phổ rộng

→loạn khuẩn → RL chu kỳ gan ruột.

Thải trừ qua phổi: thuốc bay hơi

Thải trừ qua sữa :pH 6,4 - 6,7→ chất kiềm dễ đi qua, chủ yếu tan mạnh trong

lipid( barbiturat, NSAIDS, diazepam, tetracyclin, phenytoin), (tỷ lệ 1%).

Thải trừ qua các đường khác: mồ hôi, nước mắt, tế bào sừng (lông, tóc, móng), tuyến nước bọt Ít có ý nghĩa về mặt điều trị

2.4 Thải trừ

2.4.3 THỜI GIAN BÁN THẢI (T½)

♦ Là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong máu giảmcòn 50% hay đã được thải ra khỏi cơ thể 50%

0,693* Vd t/2= -

- Ngừng thuốc thời gian >7 lần t/2: 99% thải trừ hết

♦ Thời gian đạt nồng độ ổn định(Css): truyền liên tục với

2.4.4.Độ thanh thải thuốc

Tốc độ bài xuất thuốcV( mg/phút)

2.5 Dược động học ở những đối tượng đặc biệt

2.5.1.Thay đổi dược động học ở người suy

giảm chức năng gan

• Thay đổi sự hấp thu

• Thay đổi sự phân phối

• Thay đổi chuyển hóa

• Thay đổi sự thải trừ

2.5 Thay đổi dược động học ở người suy giảm

chức năng gan

• * Thay đổi hiệu sinh khả dụng của thuốc:

- Giảm hấp thu ở đường tiêu hóa những thuốc

tan trong lipid: vitamin A, D, E, K…

- Tăng hiệu sinh khả dụng những thuốc bị

chuyển hóa lần đầu qua gan mạnh: ví dụ

propranolol, nitroglycerin, morphin, nifedipin, labetalol, verapamil

2.5.1 Thay đổi dược động học ở người suy

giảm chức năng gan

* Thay đổi sự phân phối thuốc:

- Do giảm protein máu( albumin) →↑ tỷ lệ dạng

tự do( thuốc có tính acid)→ tăng Vd những

thuốc có tỷ lệ gắn cao trên 90%.

- Do ứ trệ dịch ngoại bào: tăng Vd các thuốc tan mạnh trong nước.

* Thay đổi sự chuyển hóa thuốc qua gan:

- Giảm tác dụng những tiền thuốc( prodrugs)

2.5.1 Thay đổi dược động học của thuốc ở

người suy giảm chức năng gan

- Giảm chuyển hóa

- Giảm lưu lượng máu qua gan

- Giảm tạo acid mật, muối mật

- Giảm tổng hợp protein

- Giảm lưu lượng mật

2.5.1 Thay đổi dược động học ở người suy

giảm chức năng gan

* Sử dụng thuốc ở người suy gan:

Nguyên tắc:

- Chọn thuốc ít chuyển hóa pha I qua gan, ít thải trừ qua gan, chủ yếu thải qua thận( DX fibric 60-90%, DX statin2-20%).

- Chọn thuốc ít gắn vào protein, đặc biệt là gắn vào albumin.

- Tránh chọn thuốc chuyển hóa lần đầu qua gan

2.5.2 Thay đổi dược động học ở người suy

giảm chức năng thận

*.Giảm hấp thu thuốc qua tiêm bắp, dưới da.

* Tăng AUC thuốc qua đường uống: do ứ trệ

tuần hoàn

* Tăng thể tích phân phối:

- Giảm protein→ tăng dạng tự do trong máu

- Tăng ure, creatinin, acid béo→ cạnh tranh với thuốc trên protein

* Giảm chuyển hóa những thuốc chuyển hóa

2.5.2 Thay đổi dược động học ở người suy

giảm chức năng thận

* Giảm sự thải trừ thuốc:

- Do giảm sức lọc cầu thận

- Do giảm bài tiết

- Những thuốc thải chủ yếu qua thận: kéo dài t/2

- Những thuốc thải trừ nhiều qua gan mật: t/2 ít

thay đổi

2.5.2 Thay đổi dược động học ở người suy

2.5.2 Thay đổi dược động học ở người

suy giảm chức năng thận

- Các bước chỉnh liều:

+ Bước 1 :Đánh giá tỷ lệ suy thận của bệnh nhân

so với người bình thường:

2.5.2 Thay đổi dược động học ở người suy giảm

chức năng thận

- Bước 3 :

+ Giảm liều nhưng vẫn giữ khoảng cách liều:

Liều( suy thận) = Liều (bình thường)* Q

+ Kéo dài khoảng cách giữa các liều nhưng giữ nguyên liều:

T bình thường

T suy thận =

-Q Nhược điểm: Giảm liều không đạt được nồng độ điều trị, nồng

độ lần đầu quá cao khi giữ liều kéo dài khoảng cách→ Chọn vừa

giảm liều vừa kéo dài khoảng cách liều bằng chác chọn hệ số Q

trung gian, ví dụ Q= 1/6 thì chọn Q=1/4 chia 2, lấy Q=1/2 cho

2 5 3.Thay đổi dược động học ở trẻ em

2.5.3.1.Thay đổi sự hấp thu:

* Đường uống

Do pH ở dạ dày cao nên:

-Chậm hấp thu các thuốc acid yếu :phenobarbital, aspirin, paracetamol.

-Tăng hấp thu thuốc base yếu: ampicilin, theophylin

* Do các enzym đường tiêu hóa chưa hoàn chỉnh nên thủy phân thuốc dạng ester hóa không tách

ra→ khó hấp thu: sultamicin,cefpodoximproxetil

2.5.3 Thay đổi dược động học ở trẻ em

* Đường tiêm: chậm, thất thường vì:

+ Cơ chưa phát triển, cung cấp máu ít

+ Phản xạ co mạch

+ Chứa nhiều nước

- Qua da: hấp thu nhanh vì

+ Lớp sừng mỏng

+ Thận trọng: corticoid

+ Không bôi chất kích ứng mạnh: iod, rượu,

a.salicylic, tinh dầu

2.5 3.Thay đổi dược động học ở trẻ em

2.5.3.2 Thay đổi sự phân phối thuốc:

- Tăng thể tích phân phối do

+ Giảm số lượng , chất lượng protein máu

+ Nhiều chất nội sinh như bilirubin→ cạnh

tranh trên Protein.

+ Hàng rào máu não chưa phát triển, não chứa nhiều nước > người lớn, myelin ít, neuron chưa biệt hóa→ Thuốc vào TKTW dễ dàng

2.5.3 Thay đổi dược động học ở trẻ em

2.5.3.3 Thay đổi chuyển hóa:

- Những năm đầu: số lượng , chất lượng enzym chuyển hóa kém, sau đó tăng vọt

- Sự chuyển hóa thay đổi theo tuổi

→ Năm đầu t/2 dài, sau như người lớn

2.5.3.4 Thay đổi thải trừ:

- Chức năng thận kém→ đặc biệt dưới 1 tuổi t/2 nhiều thuốc dài

2.5.3 Thay đổi dược động học ở trẻ em

2.5.3.5 Chỉnh liều thuốc ở trẻ em:

2.5 3.Thay đổi dược động học ở trẻ em

2.5.4 Thay đổi dược động học ở người cao

tuổi

2.5.4.1 Thay đổi hấp thu:

-pH ở dạ dày tăng→ thuốc acid yếu giảm hấp

thu, nhưng kiềm yếu tăng hấp thu.

- Tưới máu giảm, nhu động giảm→tmax dài

nhưng sự hấp thu không đổi vì thuốc lưu ở ruột lâu.

- Sự tưới máu cơ, da kém → tiêm hấp thu kém

2.5.4 Thay đổi dược động học ở người cao

tuổi 2.5.4.1 Sự phân phối:

- Tổng protein không đổi nhưng albumin

giảm→Vd thuốc acid yếu tăng

- Khối cơ giảm, mỡ nhiều: tích lũy mạnh thuốc

tan mạnh trong lipid.

2.5.4.2 Chuyển hóa:

-Tưới máu qua gan giảm

- Hoạt tính enzym giảm→ t/2 thuốc tăng

2.5.4 Thay đổi dược động học ở người cao tuổi 2.5.4.4 Thải trừ:

- Các đơn vị thận giảm 35%, tưới máu giảm

>35%

→thanh thải thuốc giảm →t/2 dài, đặc biệt thuốc thải chủ yếu qua thận dưới dạng chưa chuyển hóa.

2.5.4 Thay đổi dược động học ở người cao tuổi

So sánh t/2( giờ) giữa thanh niên và người cao tuổi

Thuốc Thanh niên Người cao tuổi

 Cơ chế tác dụng của thuốc

3.1.1 Receptor

3.1.1.1.Khái niệm Receptor:

- Một đại phân tử (macromolécular)

- Tồn tại một lượng giới hạn trong một số tế bào đích

- Nhận biết, gắn kết đặc hiệu và tương tác với:

+ Các chất nội sinh :hormon, chất dẫn truyền thần kinh + Các chất ngoại lai : chất hóa học, thuốc.

- Tạo ra một tác dụng sinh học đặc hiệu.

3.1.Cơ chế tác dụng của thuốc

Cơ chế tác dụng của thuốc

Chất chủ vận

Agonist Receptor

Agonist-Receptor

Tác dụng dược lý

Chất đối kháng

Antagonist Receptor

Antagonist-Không tác dụng

dược lý

Agonist bị chiếm chỗ

Cơ chế tác động của thuốc Qua receptor Không qua receptor

 Hầu hết các thuốc thể hiện tác động đều phải gắn kết với receptor : hoạt hóa, ức chế enzym: adrenalin hoạt hóa

adenylcyclase, asprin ức chế COX, omeprezol ức chế

H+K+ATPase)→ tác dụng

 Không thông qua receptor : đơn thuần là phản ứng hóa

3.1.2.Cơ chế tác dụng của thuốc

4 CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC

 Chính – Phụ

 Tại chỗ – Toàn thân

 Hồi phục – Không hồi phục

 Chọn lọc – Đặc hiệu

 Đối kháng – Hiệp đồng

 Tác dụng do tính chất vật lý – hóa học

 Tác dụng tại chỗ: có tính chất cục bộ và chỉ khu trú ở một

cơ quan hay bộ phận nào đó ở nơi tiếp xúc

Clotrimazol : chống nấm da.

Lidocain: gây tê tại chỗ

Tác dụng toàn thân: tác dụng sau khi thuốc đã được

hấp thu vào máu Các tác dụng sau khi tiêm

Tác dụng tại chỗ và tác dụng toàn

4 CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC

 Tác dụng hồi phục: sau khi chuyển hóa và

thải trừ, thuốc sẽ trở lại trạng thái sinh lý

bình thường cho cơ thể

 Tác dụng gây tê của lidocain

 Tác dụng không hồi phục để lại những

trạng thái hoặc di chứng sau khi thuốc đã

được chuyển hóa và thải trừ

 Hỏng men răng của trẻ em khi dùng

Tác dụng hồi phục - không hồi phục

4 CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC

 Tác dụng chọn lọc: xuất hiện sớm nhất, mạnh nhất trên một mô hay cơ quan nào đó

 Digitalis chỉ cho tác dụng đặc hiệu trên cơ tim

 Morphin giảm đau

Ưu điểm: hiệu quả hơn, tránh được nhiều ADR.

 Tác dụng đặc hiệu là tác dụng mạnh nhất trên một nguyên nhân gây bệnh

- Quinin có tác dụng đặc hiệu trên ký sinh trùng sốt rét.

- INH chỉ có tác dụng với trực khuẩn lao

Tác dụng chọn lọc và tác dụng đặc hiệu

4 CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC

Khi phối hợp nhiều thuốc, thức ăn, nước uống cùng một lúc hoặc trong khoảng thời gian khá gần nhau có thể gây tương tác thuốc

có lợi hoặc có hại, biểu hiện:

Làm tăng cường tác dụng của nhau :Tác dụng hiệp đồng: Cộng, tăng mức

Làm giảm tác dụng của nhau :Tác dụng đối kháng

Làm đảo ngược tác dụng: tạo ra tác dụng ngược với tác

Tác dụng hiệp đồng - đối kháng

4 CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC