Bài giảng Dược lực học

o Không phải tương tác nào cũng là tương tác bất lợi • Ritonavir - saquinavir o Không phải tương tác nào cũng có ý nghĩa lâm sàng • Thuốc có khoảng điều trị hẹp • Thuốc có tác dụng phụ

Trang 1

DƯỢC LỰC HỌC

Giảng viên: Trần Thị Thu Trang

Trang 2

TÁC DỤNG CỦA THUỐC

Trang 3

1 Trình bày được khái niệm và đặc điểm của các kiểu tác

dụng của thuốc, cơ chế tác dụng của thuốc trên một số đích (receptor, enzym, hệ vận chuyển, kênh vận chuyển), lượng giá tương tác thuốc – receptor.

2 Phân tích được các đặc điểm, tính chất của các kiểu tác

dụng, cơ chế tác dụng trên một số đích (receptor, enzym,

hệ vận chuyển, kênh vận chuyển).

3 Trình bày được các yếu tố ảnh hưởng tới tác dụng của

thuốc

Mục 1êu

Trang 4

Một số khái niệm

Trang 6

o Thời gian từ khi đưa thuốc vào cơ thể đến khi xuất hiện tác dụng

Thời gian 1ềm tàng

Trang 7

o Ví dụ:

• NSAIDs (giảm đau, hạ sốt, chống viêm/ kích

ứng niêm mạc đườngtiêu hóa)

• Glucocortocoid (chống viêm, chống dị

ứng/tăng glucose huyết, loãngxương…)

• Thuốc mê (gây mê/ ức chế hô hấp, tuầnhoàn)

• Tác dụng phụ với mục đích chống co thắt cơ trơn

• Tác dụng chính khi nhỏ mắt để soi đáy mắt

Aspirin: Tác dụng ƯCKTTC:

• Dự phòng huyết khối

• TDKMM: tăng nguy cơ chảy máu trong điều trị viêm khớp

Trang 8

Các dạng thuốc dùng với mục đích tại chỗ có thể hấp thu gây tác dụng toàn thân

Tác dụng tại chỗ –Tác dụng toàn thân

Tác dụng tại nơi đưa thuốc Tác dụng sau khi thuốc được hấp thu,

phân bố đến tổ chức

Ví dụ:

Thuốc chống nấm ngoài da; thuốc

bao phủ vết loét niêm mạc dạ dày;

xịt dùng chống viêm, giảm đau ngoài

da, glucocorticoid bôi ngoài da

Ví dụ:

Thuốc chống nấm đường uống, Xêm; thuốc kháng H2, PPIs; NSAIDs uống

để hạ sốt, giảm đau

Trang 9

o Quan trọng để hiểu tác dụng phụ, tác dụng bất lợi

o Không bao giờ có Inh chọn lọc tuyệt đối

Salbutamol gắn ưu Xên trên receptor

β2 adrenergic cơ trơn khí phế quản,

các dc coxib ức chế chọn lọc COX2

Ví dụ:

INH đặc hiệu với trực khuẩn lao, dehydroemeXn đặc hiệu trên lỵ amip

Trang 10

Tác dụng khác

Tác dụng chọn lọc

Tác dụng khác

TDKMM: táo bón, khô miệng, bí

Xểu, hạ huyết áp tư thế, thèm ăn. Tác dụng chính:Chống dị ứng

Trang 11

Tác dụng hồi phục –Tác dụng không hồi phục

Chức năng của cơ quan có thể

hồi phục sau khi thuốc không

còn tác dụng

Một phần hoặc một enh năng của tổ chức

mất khả năng hồi phục

Ví dụ:

Tác dụng gây mê của thiopental,

gây tê của lidocaine, giảm đau

của morphin

Ví dụ:

Aspirin ức chế không hồi phục COX trên màng Xểu cầu, omeprazol ức chế không hồi phục bơm proton của TB viền dạ dày

Trang 12

Tác dụng trực tiếp –Tác dụng không gián tiếp

Trang 13

o Quan trọng khi phối hợp thuốc, giải độc

Trang 14

Cơ chế tác dụng của thuốc

Trang 15

Các đích tác dụng của thuốc

Drews J (2000),Science ; 287: 1960 - 1964

Trang 16

o Receptor: những thành phần của tế bào có khả năng liên

kết chọn lọc với thuốc hoặc chất nội sinh → đáp ứng

sinh học

• Đại phân tử

• Cấu trúc không gian 3 chiều

• Vị trí đặc biệt gắn chọn lọc với thuốc

Receptor – Đích tác dụng của thuốc

Truyền en hiệu

Đáp ứng/ tác dụng

Trang 17

o Tương tác: Nguyên tắc

chìa khoá - ổ khoá

Liên kết Thuốc - receptor

o Liên kết thuốc - receptor

Trang 18

Tương tác thuốc - recerptor

Đối vận Chủ vận

Bước 1 Gắn - Ái lực

Bước 2 Hoạt hoá Hoạt tính nội tại (!)

Đáp ứng

Không đáp ứng

0 < ! ≤ $: chủ vận

! =0: đối vận

Trang 19

o Hoạt tính nội tại

• Tác dụng tối đa của thuốc Em

Trang 20

Đối kháng

Đối kháng cạnh tranh

Cạnh tranh thuận nghịch

Cạnh tranh không thuận nghịch

Đối kháng không cạnh tranh

Đối kháng chức năng Đốii kháng hoá học

Trang 21

o Đối kháng cạnh tranh: thuận nghịch

• Đáp ứng tối đa không đổi

Nồng độ chất đối vận

Trang 22

o Đối kháng không cạnh tranh

Trang 23

o Đối kháng chức năng:

Trang 24

EDTA – kim loại nặng

Pralidoxim – thuốc trừ sâu phospho hữu cơ Protamin – heparin

• Ứng dụng: giải độc

Trang 25

Tác dụng của thuốc trên enzym

Enzym-Thuốc

Hoạt hoá Ức chế

Ức chế thuận nghịch

Ức chế không thuận nghịch

Trang 26

o Ức chế enzym

• Không thuận nghịch: aspirin – COX

• Thuận nghịch: neosXgmin - acetylcholinesterase

Trang 27

o Ức chế enzym

Aspirin ức chế không thuận nghịch cyclooxygenase (COX)

Trang 28

o Ức chế enzym

Neos1gmin ức chế thuận nghịch acetylcholinesterase

Trang 29

o Ức chế enzym

Các thuốc NSAIDs với tác dụng giảm đau,

chống viêm

Trang 30

Trang 31

o Cần cung cấp năng lượng

Hệ vận chuyển - Đích tác dụng của thuốc

Trang 32

FluoxeXn ức chế thu hồi serotonin trong điều trị bệnh trầm cảm

Hệ vận chuyển các chất trung gian dẫn truyền tín hiệu

Trang 33

Glycosid trợ 1m ức

chế Na+ - K+ ATPase,

điều trị suy 1m

Hệ vận chuyển ion qua màng

Bơm Na+ - K+ ATPase Bơm H+ - K+ ATPse

PPIs

Trang 34

o Cơ chế vật lý, hóa học: tạo chelat, trung hòa

Trang 35

Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc

Trang 36

Các yếu tố thuộc về THUỐC

Các yếu tố thuộc về NGƯỜI BỆNH

Trang 37

Tác dụng của thuốc

Bệnh lý: suy gan, suy

Sinh lý: Tuổi, giới, PNCT, PNCCB, người già, trẻ em Yếu tố

khác

Đặc điểm thuốc: đặc tính lý hoá, bào chế,

Liều

lượng

Tương tác

thuốc

Trang 38

Các yếu tố thuộc về thuốc

Trang 39

Ảnh hưởng của tính chất lý hoá, cấu trúc đến tác

dụng đến tác dụng của thuốc

Trang 40

Tác dụng của thuốc

• Hệ số phân bố L/N

• pKa

Trang 41

o Tác dụng dược lý liên quan đến một nhóm, cấu trúc hóa học có

hoạt †nh

(pharmacophore)

Cấu trúc hoá học

Trang 42

o Thay đổi nhóm thế → thay đổi ái lực với

receptor →thay đổi †nh chọn lọc→thay đổi tác dụng các amin cường giao cảm

Trang 43

o Vai trò của các vị trí,nhóm thế trong cấutrúc phân tử đến tácdụng kháng khuẩn vàđặc †nh dược độnghọc của các khángsinh Quinolon

Trang 44

o Tăng TD và giảm TDKMM:gắn thêm F vào vị trí 9 vàCH3 vào vị trí 16 của cortisol

→ betamethason có TDchồn viêm gấp 25 lần, vàkhông có tác dụng giữ muối,nước

Trang 45

o Làm thay đổi tác dụng dược lý (do gắn với R khác nhau)

Trang 46

Ảnh hưởng của liều lượng đến tác dụng đến tác

dụng của thuốc

Trang 47

o ED50: liều gây được đáp

ứng trên 50% cá thể

o Emax: Liều tối đa

o LD50: liều gây chết 50% cá

thể

o LD100 (liều chết tuyệt đối)

Tương quan liều lượng – Tác dụng

Nên sử dụng chỉ số an toàn cao (I ≥ 10)

Trang 48

Khoảng điều trị: khoảng

liều hoặc khoảng nồng

độ thuốc tạo được tác

dụng điều trị an toàn

Tương quan liều lượng – Tác dụng

Trang 49

Tương tác thuốc

Trang 50

Chuyển hoá Thải trừ

Dược lực học Hiệp đồng

Hiệp đồng cộng

Hiệp đồng tăng cường

Tăng tiềm lực

Đối kháng receptorCùng

Cạnh tranh

Không cạnh tranh

Sinh lý Hoá học

Trang 51

• Thay đổi thể †ch phân bố

• Thuốc lợi Xểu – kháng sinh aminosid

Trang 52

• Thay đổi pH nước Xểu

• Phenobarbital – kiềm hóa nước Xểu

• Cạnh tranh trên hệ vận chuyển chủ động

• Quinidin – digoxin

• Probenecid – kháng sinh penicillin

• Thay đổi lưu lượng máu thận

• Indomethacin - lithium

• Chu kỳ gan ruột

• Nhựa gắn acid mật – digoxin

• KS phổ rộng (tetracyclin) – thuốc tránh thai

Trang 53

o Không phải tương tác nào cũng là tương tác bất lợi

• Ritonavir - saquinavir

o Không phải tương tác nào cũng có ý nghĩa lâm sàng

• Thuốc có khoảng điều trị hẹp

• Thuốc có tác dụng phụ thuộc nồng độ thuốc trong máu

o Lưu ý các đối tượng đặc biệt có nguy cơ cao: Người cao tuổi

o Nắm vững cơ chế dược lý (dược động – dược lực) giúp phòng ngừa

và kiểm soát tương tác

Tương tác dược động học

Trang 54

Tương tác dược lực học

Hiệp đồng

Hiệp đồngcộng

A+B=S (1+1=2)

VD: Rượu + thuốc ức chế TKTW

Hiệp đồngtăng cường

Trang 55

o Acid clavulanic không có hoạt †nh kháng

khuẩn nhưng có thể bất hoạt beta

lactamase

o Amoxicillin có tác dụng diệt khuẩn

nhưng bị thủy phân bởi beta lactamase

o Phối hợp thuốc: a clavulanic bảo vệ

amoxicillin→tăng hiệu quả diệt khuẩn

Hiệp đồng tăng tiềm lực:

Acid clavulanic + amoxicillin

Sự phát triển của E coli trong các điều kiện không kết hợp và có kết hợp acid clavulanic + amoxicillin

Trang 56

Áp dụng trong lâm sàng:

o Phối hợp thuốc tăng tác dụng

• Tăng tác dụng, tăng hiệu quả điều trị

• Giảm liều→giảm tác dụng không mong muốn

o Tránh phối hợp các thuốc có cùng độc enh

• Thuốc ức chế TKTW

• Các thuốc cùng gây độc trên thận

Trang 57

Đối kháng

Cùng receptor

Cạnh tranh thuận nghịch acetylcholinAtropin -

Cạnh tranh không thuận nghịch Phenoxybenzamin– adrenalin

Không cạnh tranh Diazepam -bicucullin

Hoá học Pralidoxim – thuốc trừ sâu phospho hữu cơEDTA – kim loại nặng

Trang 58

Áp dụng trong lâm sàng:

o Điều trị ngộ độc thuốc

• Naloxon – ngộ độc morphin

• Flumazenil – ngộ độc diazepam

• Protamin sulfat– quá liều heparin

o Tránh phối hợp các thuốc có tác dụng ngược chiều làm giảm tác dụng của nhau

• Thuốc chống đông kháng vitamin K – vitamin K

• Propranolol - salbutamol

Trang 59

Uống thuốc vào lúc đói, thuốc chỉ bị giữ lại ở dạ dày 10 - 30 phút, với

pH ≈ 1; uống lúc no (sau ăn), thuốc bị giữ lại 1 - 4 giờ với pH ≈ 3,5

• Lúc đói (trước bữa ăn 1/2 - 1 giờ): các loại viên bao tan trong ruột (PPIs)

• Lúc no (trong hoặc ngay sau bữa ăn) (meÆormin

• Thuốc ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn, uống lúc nào cũng được

• Buổi sáng, ban ngày: corXcoid

• Buổi tối, trước khi đi ngủ: thuốc an thần, thuốc ngủ

Tương tác Thuốc – Thức ăn

Trang 60

Các yếu tố thuộc về người bệnh

Trang 61

Ảnh hưởng của tuổi đến tác dụng của thuốc

Trang 62

TRẺ EM

Trang 63

Ảnh hưởng của tuổi đến t1/2 của một số thuốc

Trang 65

o Đặc điểm sinh lý:

khác với người lớn

Trẻ em và tác dụng của thuốc

Trang 66

o Đặc điểm sinh lý:

khác với người lớn

Trang 67

Thay đổi về dược động học

o Hấp thu

• Uống: giảm hấp thu acid yếu, chậm hấp thu - Tiêm bắp: chậm, thất thường

• Nên dùng Xêm ±nh mạch cho trẻ sơ sinh

• Qua da, niêm mạc: tăng hấp thu (glucocorXcoid)

Trang 68

o Phân bố

• Tỉ lệ nước và dịch ngoại bào cao

→ tăng Vd các thuốc tan trong

Tỉ lệ dịch ngoại bào, dịch nội bào, protein và

chất béo của trẻ em và người lớn

Trang 69

Trang 70

Trang 71

o Thải trừ

Các cơ chế thải trừ qua thận đều yếu

→ tăng thời gian bán thải của thuốc

Thay đổi của tốc độ lọc cầu thận (GFR)

theo lứa tuổi

Trang 72

Trang 74

"Trẻ em không phải là người lớn thu nhỏ lại”

o Sự gắn thuốc vào protein huyết tương còn ít

o Hệ enzym chuyển hóa thuốc chưa phát triển

o Hệ thải trừ thuốc chưa phát triển

o Hệ thần kinh chưa phát triển, myelin còn ít, hàng rào máu -não chưa đủ bảo vệ nên thuốc dễ thấm qua và tế bào thần kinh còn dễ nhạy cảm (như với morphin)

o Tế bào chứa nhiều nước, không chịu được thuốc gây mất nước.

o Mọi mô và cơ quan đang phát triển, hết sức thận trọng khi dùng các loại hormon

Trẻ em – đặc điểm

Trang 75

Thay đổi về dược lực học

o Liều dùng có thể †nh theo một số công thức:

Trang 76

o Liều dùng cho trẻ em †nh theo tỉ lệ % liều dùng của người lớn (Roger Walk, Clive Edwards)

Trang 77

Ảnh hưởng của tuổi đến tác dụng của thuốc

NGƯỜI CAO TUỔI

Trang 78

o Người cao tuổi (>65 tuổi)

Suy giảm chức năng các hệ cơ

quan, đặc biệt là các chức

năng sinh lý quan trọng: tuần

hoàn, hô hấp, Xết niệu

Người cao tuổi và tác dụng của thuốc

Sự thay đổi một số chức năng sinh lý theo tuổi

Trang 79

Trang 80

Trang 81

o Một số thuốc giảm thải trừ ở người cao tuổi

Trang 82

o Kém dung nạp

• Giảm số lượng và nhạy cảm của nhiều loại receptor

• Giảm lượng chất trung gian hóa học

• Giảm cơ chế điều hòa duy trì hằng định nội môi

→ dễ hạ HA tư thế, té ngã do mất thăng bằng, giảm điều hòa thân nhiệt, giảm chức năng nhận thức, giảm chức năng các cơ nội tạng

→Tác dụng quá mức, ngộ độc thuốc

→Tăng TDKMM trên các chức năng bị suy giảm

Trang 83

o Cơ quan chịu ảnh hưởng: Hệ TKTW, hệ TKTV, Xm mạch, hô hấp,

Xêu hóa, Xết niệu

→ tác dụng của thuốc:

o Thuốc mê, an thần gây ngủ, giảm đau gây ngủ, chống trầm cảm

o Thuốc tác dụng trên hệ giao cảm, phó giao cảm

o Thuốc Xm mạch, hô hấp, chống viêm, chống dị ứng

Trang 84

o Các hệ enzym đều kém hoạt động vì đã "lão hóa"

o Các tế bào ít giữ nước nên cũng không chịu được thuốc gây mất nước

o Người cao tuổi thường mắc nhiều bệnh (cao huyết áp, xơ vữa mạch, thấp khớp, X ểu đường ) nên phải dùng nhiều thuốc một lúc → Tương tác thuốc

Người cao tuổi - đặc điểm

Trang 85

Áp dụng trong điều trị

o Lựa chọn thuốc: Hạn chế tác dụng không mong muốn

Trang 86

Áp dụng trong điều trị

o Sử dụng thuốc:

• Bắt đầu liều thấp, tăng liều từ từ, theo dõi chặt chẽ TDKMM

• Thận trọng theo dõi các thay đổi của hệ TKTW

• Chỉ dùng thuốc khi không đáp ứng với các biện pháp không dùng thuốc

• Chế độ liều dùng đơn giản

Trang 87

Thời kỳ có thai

Trang 88

THAY ĐỔI VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC

o Thể tích phân bố

Thời kỳ có thai và tác dụng của thuốc

Cân nặng (kg) tương (ml/kg) Thể tích huyết Thể tích ngoại bào (L/kg) nước trong cơ Tổng lượng

0,52 0,42 0,39

Có thai 70-80< 70

80

0,26 0,24

0,57 0,51 0,45

Trang 89

o Liên kết với huyết tương

Nồng độ albumin huyết tương

PNCT giảm → tăng nồng độ

thuốc tự do

Trang 90

o Thải trừ

Độ thanh thải qua gan giảm Độ

thanh thải qua thận tăng →Ít

thay đổi độ thanh thải toàn

phần

Trang 91

o Vận chuyển thuốc qua nhau thai

• Nhau thai: 25'(– 2'(, giảm dần cuối

thai kỳ

• Các yếu tố ảnh hưởng đến vận chuyển

thuốc qua nhau thai:

- Tính chất lý hoá của thuốc: †nh tan trong lipid, khả năng ion hoá, phân tử lượng, tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của thuốc

- Chênh lệch nồng độ thuốc giữa máu mẹ và thai

- Độ dày của nhau thai

Ảnh hưởng của thuốc lên thai nhi

Trang 92

o Thời điểm dùng thuốc trong thai kỳ

38 tuần chia 3 giai đoạn

Nguy cơ của thuốc khác

nhua tuỳ từng thời kỳ

Trang 93

o Thời điểm dùng thuốc trong thai kỳ

• Thời kỳ 1ền phôi: Định luật “Không hoặc tất cả”

• Thời kỳ phôi: Độ nhạy cảm với độc †nh của thai là lớn nhất

→ Hạn chế tối đa dùng thuốc trong 3 tháng đầu thai kỳ

• Thời kỳ thai:

• Thai ít nhạy cảm hơn

• Các bộ phận còn nguy cơ cao: hệ TKTW, mắt, răng, tai và bộ phận sinh dục ngoài

Trang 94

o Ở phụ nữ dự định mang thai

• Hạn chế tối đa dị tật bẩm sinh

• Kiểm soát tốt bệnh lý mạn †nh

o Nguyên tắc dùng thuốc cho PNCT

• Hạn chế tối đa dùng thuốc, nên lựa chọn các phương pháp điều trị không dùng thuốc

• Tránh dùng thuốc trong 3 tháng đầu thai kỳ

• Dùng thuốc với liều thấp nhất có hiệu quả và trong thời gian ngắn nhất

• Lựa chọn thuốc được chứng minh là an toàn, tránh dùng các thuốc chưa được dùng rộng rãi cho PNCT

Lưu ý dùng thuốc trên phụ nữ có thai

Trang 95

Một số thuốc gây quái thai

Lưu ý dùng thuốc trên phụ nữ có thai

Độc enh một số thuốc lên thai nhi

Trang 96

Thời kỳ cho con bú

Trang 97

Thải trừ thuốc qua sữa mẹ

Đặc điểm

o Thuốc: tan trong lipid, không ion hóa, KLPT < 200 dalton, không liên kết

o pH sữa (6,5) → base yếu tập trung trong sữa

o Mẹ: Liều lượng mẹ uống, số lần dùng thuốc, khoảng cách dùng thuốc → cho bú, số lượng bú

Trang 98

Các yếu tố

ảnh hưởng

Thải trừ thuốc qua sữa mẹ

Trang 99

Cân nhắc lợi ích nguy cơ cho cả mẹ và con trước khi quyết định dùng thuốc

o Hạn chế tối đa dùng thuốc

o Chọn thuốc an toàn cho trẻ bú, thải trừ nhanh

o Tránh dùng thuốc liều cao, nên dùng trong thời gian ngắn nhất và ngừng ngay khi có hiệu quả

o Nênuống thuốc ngay sau khi cho trẻ bú xong

o Nếu không được cho trẻ bú khi đang dùng thuốc cần vắt sữa bỏ đi và dùng sữa ngoài thay thế Sau khi ngừng thuốc cần chờ thêm một thời gian thích hợp

(khoảng 4 lần t1/2) rồi mới cho trẻ bú lại

Lưu ý sử dụng thuốc cho phụ nữ cho con bú

Định dạng
Số trang	104
Dung lượng	16,27 MB