BÀI GIẢNG THUỐC TIÊM ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

Sinh dược học thuốc tiêm ĐẠI CƯƠNG Khái niệm: Thuốc tiêm là những chế phẩm vô khuẩn, có thể là các dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương hoặc bột khô khi tiêm mới pha lại thành dung dịch hay hỗ

THUỐC TIÊM GV: Trần Thị Hải Yến

NT, bột đông khô) 4- Trình bày được tiêu chuẩn chất lượng của thuốc tiêm và nguyên tắc kiểm tra.

5- Phân tích được ảnh hưởng của các yếu tố dược học và sinh học đến SKD của thuốc tiêm.

Nội dung Dạy-Học

1 Đại cương

2 Thành phần thuốc tiêm

3 Kỹ thuật pha chế thuốc tiêm

4 Tiêu chuẩn chất lượng và kiểm tra

5 Sinh dược học thuốc tiêm

ĐẠI CƯƠNG

Khái niệm:

Thuốc tiêm là những chế phẩm vô khuẩn, có thể là các dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương hoặc bột khô khi tiêm mới pha lại thành dung dịch hay hỗn dịch để tiêm vào cơ thể theo các đường tiêm khác nhau.

Phân loại

 Theo đường tiêm thuốc: tiêm dưới da, tiêm

bắp, tiêm tĩnh mạch, tiêm động mạch, tiêm vào

tổ chức (túi bao khớp, dịch não tủy, mắt…)

 Theo hệ phân tán: dung dịch, hỗn dịch, nhũ

tương, bột (đông khô, vô khuẩn)

 Theo bản chất dung môi: thuốc tiêm nước,

thuốc tiêm dầu

 Theo liều dùng: thuốc tiêm liều nhỏ (<15 ml),

thuốc tiêm liều lớn (>15 ml)

 Theo nguồn gốc: thuốc tiêm pha từ các hóa

chất vô cơ, hữu cơ; thuốc tiêm từ các sản

phẩm sinh học (vaccin, kháng độc tố)

 Theo mục đích: điều trị, chẩn đoán,

Các đường tiêm thuốc

1 Trong da:

 Cấu trúc sừng, mỏng (tế bào chết):

 Chỉ tiêm 0,1- 0,2ml,

 Thuốc không hấp thu: áp dụng khi thử phản ứng

thuốc hay chẩn đoán (phản ứng Mantoux)

2 Dưới da:

 Lớp đệm (mô mỡ) (tay, chân, bụng),

 Hệ TK nhiều, tuần hoàn ít: tiêm < 2,0 ml, tiêm đau

 Thuốc khu trú tại chỗ tiêm (depot): kéo dài TD: TT

insulin, haloperidol,

 Yêu cầu: Đẳng trương, Không tiêm dạng hỗn

dịch

Các đường tiêm thuốc

3 Tiêm bắp:

 Lớp cơ, tuần hoàn nhiều, dây TK ít: tiêm

1-5ml, ít đau, hấp thu nhanh (chỉ sau

thuốc tiêm tĩnh mạch)

 Dạng thuốc: dung dịch (nước hoặc dầu)

Hỗn dịch Nhũ tương (D/N, N/D)

 Thường dùng cho các dạng thuốc giải

phóng kiểm soát, kéo dài.

 Yêu cầu: đẳng trương

- Với dạng nhũ tương tiêm tĩnh mạch: kích thước tiểu phân pha phân tán nhỏ theo quy định dược điển hoặc nhà sản xuất

5 Các đường tiêm khác:

- Tiêm động mạch:

- Thẳng tới đích: phúc mạc, tim, túi bao

khớp, dịch não tủy, mắt, (dễ gây tai

biến: cần có tay nghề cao)

Yêu cầu: đẳng trương

Không chất bảo quản, chất gây sốt

Dung dịch nước

Thể tích tiêm nhỏ

ĐẠI CƯƠNG

Ưu điểm:

- Tác dụng nhanh, tức thời ( trường hợp

cấp cứu: sốc, hen…)

- Dùng đường tiêm cho các DC không hấp

thu qua đường tiêu hóa hoặc SKD đường

uống thấp hoặc DC bị phân hủy trong hệ

thống tiêu hóa (insulin, peptides khác)

- Sử dụng cho những bệnh nhân không thể

uống thuốc được hoăc bị nôn (phẫu thuật

đường tiêu hóa, ngất, kích ứng đường

- Cung cấp nhanh nước và chất điện giải cho bệnh nhân mất nước.

- Với bệnh nhân không thể ăn uống được thì dịch truyền tổng hợp được sử dụng để cung cấp năng lượng cho bệnh nhân

ĐẠI CƯƠNGNhược điểm:

- SX đòi hỏi khắt khe hơn ( môi trường, thiết bị,

DC)

- Kỹ năng đưa thuốc vào cơ thể đòi hỏi phải

chính xác để đúng đường

- Có thể bị đau khi tiêm

- Nếu có sai xót về kỹ thuật hay chất lượng thì

gây nguy hiểm cho bệnh nhân:

 Không vô khuẩn

 Sai đường tiêm, quá mẫn

 Quá liều

- Dùng thuốc cần có nhân viên y tế

TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CỦA THUỐC TIÊM DĐVN IV: Phụ lục 1.19

1 Cảm quan:

- Màu sắc: không màu hoặc màu dược chất

- Trạng thái phân tán:

.HD có thế tách lớp, lắc nhẹ phải đồng nhất, KTTP < 15 mcm ( >90%) 15-20 mcm < 10%

20-50mcm: 0%

.Nhũ tương không có biểu hiện tách lớp:

80% tiểu phân < 1 µm; không có tiểu phân lớn hơn 5 µm

2 Độ trong: dung dịch phải trong suốt (PL 11.8)

3 Sai số thể tích:

≤ 5 ml: 100-115% t.t ghi trên nhãn

> 5 ml: 100- 110%

TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CỦA THUỐC

TIÊM

4 Sai số khối lượng: với thuốc tiêm bột

5 Vô khuẩn: phải vô khuẩn (PL 13.7)

bacterial endotoxin lipopolysaccharid)

- VK gram -: 10.000 VK/kg  gây sốt

Nội độc tố vi khuẩn (Endotoxin)

• Bản chất: sản phẩm chuyển hóa của vi

khuẩn gram âm (lipopolysaccharid)

• Ở dạng liên kết với tế bào hoặc tự do

Tác hại:

• Nồng độ thấp: gây phản ứng sốt (38-40C), ớn

lạnh, rùng mình, nhức đầu, buồn nôn

• Ở nồng độ cao: sốc phản vệ  tử vong

Tính chất lý hóa:

• Bền với nhiệt ẩm

• Khối lượng phân tử 15.000 – 4.000.000

d.v.c, kích thước nhỏ, không loại bỏ bởi

lọc vô khuẩn

• Tan tốt trong nước

• Không bị tác động bởi chất sát khuẩn

• Bị phá hủy bởi kiềm và acid mạnh, chất

2 Dung môi (Chất dẫn -Tinh khiết cao

- VK, Không CGS

1 Bao bì : phù hợp với từng loại thuốc tiêm

pH thuốc tiêm: 9-10, dạng muối với natri

Dễ thủy phân: nhóm amid

- Đạt các TCCL nước tinh khiết

- Giới hạn nhiễm khuẩn (giới hạn hành động): < 10vk hiếu khí/100ml

- Không chất gây sốt

- Nội độc tố vi khuẩn: < 0,25EU/ml

Bảo quản nước pha tiêm

1 Hệ thống bảo quản và phân phối nước

Nước vô khuẩn để pha tiêm:

(Sterile water for injection, USP) Nước vô khuẩn để tiêm là nước để pha thuốc tiêm được đựng trong các ống hoặc chai, lọ thích hợp, đóng kín và

độc tố vi khuẩn TCCL: theo DĐVN IV

!!!Nồng độ đồng dung môi: đủ để tăng độ tan

cho Dc và không gây kích ứng

THÀNH PHẦN

2.3 Dung môi thân dầu:

Dầu thực vật, triglycerid mạch trung bình

chØ tiªm b¾p

hÊp thu chËm, kÐo dµi t¸c dông

H¹n chÕ:

.dÔ bÞ oxy hãa (BHA, BHT)

.tiªm ®au do nhớt cao (benzylic, ether)

.dÔ ®en ®Çu èng khi hµn

Ảnh hưởng của DM đến độ ổn định, độ an toàn

và SKD của thuốc tiêm?

DM Tác động

Nước cất

Dung môi đồng tan với nước

Dầu thực vật

-Htan -Độ ổn định

An toàn

SKD

Ảnh hưởng của DM đến độ ổn định, độ an toàn

và SKD của thuốc tiêm

-Hạn chếTP

- Có khả năng bảo quản

- HT DC tan trong dầu

- DC không TP

- Dầu dễ bị oxh

DM

Tác động

với nước

Dầu thực vật

An toàn

- Tương thích

- Ít tai biến

- Thích hợp với các đường tiêm

- DD có pH khác xa 7,4 gây đau khi tiêm

- An toàn khi tiêm bắp, tiêm dưới da

- Gây đau chỗ tiêm, độc với

tế bào

- PEG bị phân hủy ở nhiệt độ cao, gây độc

- Rất đau

- Tiêm bắp, dưới da

- Dạng dd, hd không tiêm TM

- Tiêm TM với nhũ tương D/N

-DC tủa lại chỗ tiêm

-Ht rất chậm nhất là dạng HD

-BC thuốc tiêm tác dụng kéo dài

5 Dẫn chất dễ tan (muối, phức, tiền thuốc)

6 Hệ mang thuốc: hệ phân tán rắn, liposome,

nano particle, phức với cyclodextrin

- Một số chất diện hoạt sử dụng: thường

là CDH không ion hóa

• Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (Tween series), 0.1–0.5% w/v

• Poly(oxyethylene)-poly(oxypropylene) block co-polymers (Poloxamers), 0.01–

TT vitC pH 5-7 (ít bị oxy hãa nhất)

TT morphin pH 2 – 5 (ít bị oxy hãa)

TT vit B1 pH 2,5 - 4,0 (ít bị thñy ph©n)

TT paracetamol pH 5-6 (ít bị thủy phân)

4 Chất điều chỉnh pH

3 Ổn định pH thuốc tiêm: pH thuốc tiêm thay đổi do: biến

đổi hóa học của DC, tương tác, bao bì, thấm khí

Sử dụng hệ đệm với dung lượng đệm phù hợp

4 Giảm kích ứng tại nơi tiêm: (pH <3 và >10: gây đau)

5 Tăng SKD:

•Tiêm bắp, tiêm dưới da: cần hấp thu vào vòng tuần hoàn

•Dạng phân tử hấp thu tốt hơn qua màng sinh học

•DC là acid yếu hoặc base yếu hấp thu tốt ở dạng không ion

hóa, do đó phụ thuộc vào pH nơi tiêm và pKa dược chất.

- Thuốc tiêm đa liều

Không thêm chất sát khuẩn:

- Thuốc tiêm tĩnh mạch liều >15 ml

- Thuốc tiêm vào dịch não, tủy, nhãn cầu,

khớp, màng tim, màng não…

Yêu cầu với chất sát khuẩn

• Phổ t.dụng rộng, t.dụng ở nồng độ thấp,

• Tác dụng ở khoảng pH rộng

• Không độc với liều dùng trong công thức

• Tan hoàn toàn trong DM pha thuốc tiêm

• Ổn định về mặt vật lý và hoá học

• Không tương kỵ với các t.phần trong thuốc

• Không bị bao bì hấp phụ

Lưu ý:

• Cú thể tương tỏc với chất diện hoạt trong

cụng thức  giảm khả năng sỏt khuẩn

• Tương tỏc với bao bỡ đựng và nỳt cao su (

vớ dụ phenol tương tỏc với nỳt cao su)

• Tương tỏc với dược chất ( VD: phenol làm

giảm độ ổn định của kẽm insulin sử

dụng methyl paraben)

• Phõn bố trong pha dầu và pha nước đối

với nhũ tương thuốc

• Cõn nhắc khi thờm chất sỏt khuẩn, cú thể

bỏ bất cứ khi nào cú thể được

Cỏc chất sỏt khuẩn hay dựngChất sát khuẩn hay dùng Nồng độ (%) Benzalkonium clorid 0,01- 0,02

Benzalthonium clorid 0,01

Phenol Clorocresol

0,25 - 0,5 0,1-0,25

Methylparaben:propyl paraben (9:1)

.Độ tan trong dung môi TT

.Khoảng pH phát huy tác dụng

.Ưu, nhợc, cách dùng: độ bền, tơng tác, nồng độ

-Nhóm Phenol: Phenol

• Sỏt khuẩn mạnh

• Tỏc dụng tốt trong mụi trường axit

• Bay hơi qua nỳt cao su, tương tỏc với nỳt cao su 

thay thế nỳt cao su bằng nỳt nitril

• Tương kị với muối sắt

Chất sát khuẩn

-Nhóm alcol: Benzyl alcohol (Alcol benzylic)

• Tan trong nớc và trong dầu

• Vừa sát khuẩn vừa giảm đau

• Bay hơi qua nút cao su

• Sử dụng làm chất sỏt khuẩn trong thuốc tiờm dầu -Nhóm thủy ngân hu cơ:

• Cation: thủy ngõn phenyl acetat , thủy ngõn phenyl

nitrat: tác dụng tốt ở pH acid nhẹ hay trung tính,

t-ơng kỵ với halogen

• Anion: thimerosal: tác dụng di ệt khuẩn ở pH axit , kỡm khuẩn ở pH trung tính hay kiềm nhẹ, tơng kỵ với muối KL nặng

Benzalkonium clorid:

• Chất diện hoạt cation, có tính sát khuẩn

• Kết hợp với NaEDTA, benzyl alcohol để tăng

tính sát khuẩn với chủng Pseudomonas

aeruginosa

• Khoảng pH tác dụng 4-10

Parabens : methyl-, propyl-,

butyl-parahydroxybenzoic acid ester

• Tương tác với keo thân nước tăng nồng độ

Clopromazin Amin th¬m Ar- NH 2 Sulfamethoxazol Aldehyd R-CHO

Ether R - O – R ’

7 Chất chống oxy hóa: cho DC hay DM Bản chất: DC là chất khử

Dưới tác động của : Gốc tự do

Oxy Kim loại nặng Ánh sáng, nhiệt độ, pH không thích hợp

Một số chất chống oxy hóa và

thế oxy hóa của chúng

Biện pháp chống oxy hóa:

Ng liệu tinh khiêt Tạo muối ascorbat Loại oxy trong DM Pha chế nhanh,đúng tt

pH 5-7 Chất chống oxy hóa Hiệp đồng chống oxy hóa Loại oxy đầu ống

TK đúng Bao bì thích hợp Tránh á.sáng (b.bì thứ cấp)

Acid ascorbic 5,0 g Natri hydrocarbonat 2,365 g Natri metabisulfit 0,100 g Dinatri edetat 0,020 g Nước cất pha tiêm vđ 100 ml

VD: Thuốc tiêm vitamin C 5%

THÀNH PHẦN

8 Chất điều chỉnh áp suất thẩm thấu

 Ý nghĩa: không gây đau, hoại tử nơi tiêm,

• Ưu trương: truyền tĩnh mạch chậm

Các chất thường dùng: NaCl, Natri sulfat,

dextrose, glycerin…

Các cách tính để đẳng trương một chế phẩm thuốc tiêm (tự đọc)

1 Áp suất thẩm thấu

2 Độ hạ băng điểm

3 Đương lượng NaCl

4 Thể tích đẳng trương của chất tan

5 Miligam đương lượng (mEq)

THÀNH PHẦN

9 Chất gây thấm, gây phân tán, chất nhũ hóa

Sử dụng các chất ít độc:

CDH không ion hóa (Polysorbat, Poloxamer,

Cremophor RH, Sorbitan ester, lecithin, muối

mật )

Các chất tăng độ nhớt (cho hỗn dịch thuốc):

Na CMC, povidon, sorbitol, manitol…

• Độ nhớt cao khó tiêm và gây đau.

THÀNH PHẦN

10 Bao bì:

Yêu cầu để lựa chọn bao bì:

-Không tương tác với các thành phần của thuốc -Bền khi tiệt khuẩn bằng nhiệt

-Ít thấm khí, nước, bức xạ  bảo vệ tốt dược chất -Trong để phát hiện các tiểu phân và sự biến chất của thuốc -Giá thành hạ, có thể tái sử dụng

Bao bì thủy tinh, bao bì polyme, nút cao su : thành phần, phân loại, cách sử dụng, kiểm tra chất lượng (tự đọc)

Thuû tinh ChÊt dÎo

¦u ®iÓm

- Trơ với hoá chất, khí

- Bề mặt nhẵn

- Trong suốt

- Giữ được khí trơ

- Tiệt khuẩn bằng nhiệt

Tan tốt trong nước

Dễ bị oxy hóa (nhóm enol)

Dễ bị thủy phân (nhóm lacton)

N Cl

•Tan ít trong nước

•Tan tốt trong các dung môi hữu cơ

•Dễ bị thủy phân

Thµnh phÇn Số

lượng

Vai trò

Trình tự pha chế

30 ml 10ml

2 ml

pH 8-9

100 ml

NH Cl Cl

CH2 COONaThuốc tiêm natri diclofenac 2,5%

- Rất ít tan trong nước, pKa 4

-Tan ở pH kiềm, tan trong alcohol

- Dễ bị oxy hoá (amin thơm b.2)

Các công đoạn, Thành phẩm

BÀO CHẾ

Mµng tiÒn läc

B¬m thæi kh Ý mµng läc HEPA

Air flow pattern for "Turbulent Cleanroom" Air flow pattern for "Laminar FlowCleanroom"

C Đóng thuốc mỡ, hỗn dịch vô khuẩn

Pha chế sản phảm có tiệt khuẩn cuối

D Rửa bao bì

Cấp độ sạch

Số lượng tiểu phân/m3 không khí (trạng thái tĩnh)

Số lượng tối đa tiểu phân/m3 không khí (trạng thái động)

Số lượng tối

đa khuẩn lạc/m3 không khí 0,5 µm 5 µm 0,5 µm 5 µm

Dung môi Hóa chất (C)

Pha chế (A,B)

Đóng ống (A,B, Đóng chai C)

Tiệt Khuẩn thuốc D

Ghi

Đóng

nhãn gói

 Nút cao su: hấp 121 C, sấy khô 110-120 C

 Nắp nhôm: nhiệt khô 110- 120 C

3 Các dụng cụ, thiết bị dùng trong pha

chế-sản xuất: (Xem lại chương Dung Dịch Thuốc)

- Cân, đong, thiết bị pha chế

- Lọc: các thiết bị phù hợp với phương pháp

+ Máy đóng và hàn thuốc tiêm

+Máy đóng dung dịch tiêm truyền, đóng

thuốc tiêm dạng bột khô

4 Con người:

Người tham gia trực tiếp, gián tiếp trong SX phải

• Được huấn luyện kthuật vệ sinh cá nhân ,và phải tuân thủ các qui trình VSCN

• Nắm vững các thao tác chuẩn trong p.chế

• Có trang phục: (mũ, khẩu trang, bao giày, găng tay)

• Chốt gió (air lock)

• Phá hủy protein của vi sinh vật

• Áp dụng: chai lọ thủy tinh, nút cao su, dung dịch nước

• Có thể thể tiệt khuẩn ở điều kiện nhiệt độ, thời gian khác đk chuẩn

Nhiệt độ Áp suất (atm) Thời gian

• Mất nước và oxy hóa vi sinh vật

• Chế độ nhiệt độ cao hơn so với tiệt khuẩn bằng

nhiệt ẩm và thời gian lâu hơn: 140 4h; 160

C-2h; 170 C- 1h, 180 C – 0,5h

• Áp dụng: bao bì và nguyên liệu bền với nhiệt độ

Bao bì thủy tinh

• Hiệu quả, rẻ tiền

• Áp dụng: tiệt khuẩn dung dịch chứa dược chất không bền với nhiệt

• Môi trường, bình chứa, thiết bị lọc phải vô khuẩn

• Lưu ý: có thể dd không vô khuẩn khi đóng lọ  phải thêm chất sát khuẩn

4 Tiệt khuẩn bằng tia bức xạ ion hóa

• Sản phẩm trong bao bì cuối tiếp xúc với

bức xạ ion hóa

• Các tia bức xạ hay dùng: tia gamma

• Liều hấp thu chuẩn là 25 kGy

5 Tiệt khuẩn bằng khí:

• Sử dụng khí: ethylen oxyd, propylen oxyd

• Để lại vết chất độc trong vật liệu đem tiệt

khuẩn

• Áp dụng: dụng cụ, thiết bị, bao bì

Sơ đồ các giai đọan pha chế thuốc tiêm dd tiệt khuẩn sau

Cân, đong, hòa tan,điềuchỉnh pH, thể tích, LỌC

Đóng thuốc, hàn ống, đậy nắp

Kiểm tra thành phẩm (QC)

Phòng SX Người SX Nguyên liệu Thiết bị Bao bì

pH 6,5 1ml

3,0-Thuốc tiêm Tobramycin 40 mg/ml

Sơ đồ pha chế thuốc tiêm dd không tiệt khuẩn sau

Cân, đong, hòa tan, điều chỉnh

pH, thể tích, lọc vô khuẩn

Đóng thuốc, hàn, đậynắp (cấp A-LAF)

O

H

Pha dầu VK Pha nước, đ/c pH

VK Chất nhũ húa

Đồng nhất húa

Phối hợp

Lực gõy phõn tỏn Điều chỉnh pH, thể tớch

Đúng gúi  tiệt khuẩn

Nhiệt độ

Nhiệt độ

Kiểm soỏt KT pha phõn tỏn

Thuốc tiờm nhũ tương

Thành phần H.lượng Vai trò Trình tự

pha chế 1.Diazepam

2 Dầu đậu tương

N Cl

- Rất ớt tan trong nước, tan trong dung mụi khụng phõn cực

- Dễ bị thủy phõn, ổn định ở pH 5-6

Thuốc tiờm đụng khụ

Điều kiện ỏp dụng: DC dễ bị thủy phõn, chậm tan,

khụng bền với nhiệt

Đóng lọ, nắp

Đông lạnh (-35 -45 O C)

Làm khụ sơ cấp (thăng hoa)

Làm khô

thứ cấp O

Đóng nắp

Lọ, nút VK, nút không kín, có

đ-ờng cho DM thoát ra ngoài

Thuốc tiờm đụng khụ

-Tính chất bột đông khô:

+ : Tạo bỏnh dễ lúc, xốp Diện tớch bề mặt tiếp xỳc lớn: dễ tan do tăng TĐT, rất hỳt ẩm Sai số khối lượng nhỏ

Giảm nhiễm bụi

- : Ảnh hưởng đến độ ổn định của DC rắn

-1 số SP thuốc tiêm đông khô trên thị trờng VN:

 Nguồn gốc húa dược: acyclovir, omeprazol, pantoprazol…

 Nguồn gốc CNSH:

Streptokinase (Recombinant) 750.000iu-Argentina- Tiêu cục máu

đông -850.000 Urokinase 500.000 IU-Hàn Quốc- 1.250.000 Erythropoietin 10.000 IU- Cuba- 1.200.000: Điều trị thiếu máu ở BN ung th, suy tủy, suy thận

Thành phần:

1 Dung mụi: Nước, Ethanol, Tetrabutanol, DMSO….

2 Tỏ dược khỏc:

 Cỏc nhúm tỏ dược của thuốc tiờm dung dịch

 Tỏ dược tạo khung: lactose, maltose, sucrose…

 Tỏ dược bảo vệ (đối với protein và liposome):

như sucrose, trehalose, maltose…

Thuốc tiờm đụng khụ

Thuốc tiờm đụng khụ

Omeprazol 40 mg Manitol 150mg D.dịch NaOH M vđ pH: 9,5 - 10,5 Nớc để pha tiêm vđ 1,5 ml