Bài giảng Dược động học

o Yếu tố sinh lý• Tốc độ tháo rỗng dạ dày • Nhu động ruột: thuốc, bệnh lý • Diện Vch và tuần hoàn nơi hấp thu • Chuyển hóa lần đầu qua gan Qt chuyển hoá trong các tế bào ruột và tế bào

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Giảng viên: Trần Thị Thu Trang

1 Trình bày được đặc điểm của 4 phương thức vận

chuyển thuốc qua màng sinh học.

2 Trình bày được quá trình hấp thu, phân bố, chuyển

hoá, thải trừ của thuốc.

3 Trình bày được các thông số dược động học cơ bản.

Mục $êu học tập

Vận chuyển thuốc qua màng

Dược chất/dạng bào chế

Dược chất dạng tiểu phân

Dược chất dạng hoà tan Hoạt chất trong máu Đích tác dụng

Tác dụng dược lý

Hiệu quả điều trị

Tác dụng bất lợi/độc Vnh

o Là quá trình di chuyển của thuốc qua một chuỗi các màng sinh học

và những khoảng không gian nằm giữa các tế bào (gian bào)

o Liên quan đến cả bốn quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ thuốc

Vai trò của màng sinh học trong quá trình dược động học

o Vận chuyển qua khoảng gian bào (khe hở giữa các tế bào).

o Vận chuyển xuyên màng

Vận chuyển thuốc qua hàng rào sinh học

1 Thuốc phải nếp cận được màng

→ phải tan /nước

2 Thuốc phải qua được lớp

phospholipid kép → phải tan/lipid

Khuếch tán thụ động

Thuốc có hệ số phân bố lipid/nước thích hợp → tự thấm qua màng

(khuếch tán thụ động)

o Điều kiện $ên quyết với dược chất

• Hệ số cân bằng lipid/nước phù hợp

• Ở dạng hòa tan

• Tan trong lipid

• Ở dạng tự do không liên kết protein

• Dạng không ion hóa (dạng phân tử) ở

pH môi trường => vai trò của pH, pKa

Khuếch tán thụ động

o Đặc tính của màng sinh học ĐỊNH LUẬT FICK

Thuốc ở dạng

acid yếu và base yếu

Vai trò của pKa của dược chất và pH môi trường

Ảnh hưởng của pH, pKa đến tỷ lệ dược chất

là acid yếu tồn tại ở dạng phân tử

o Điều kiện:

• Thuốc tan/nước

• Kích thước nhỏ (MW<100)

o Khả năng qua màng phụ thuộc:

• Kích thước phân tử thuốc

• Áp lực lọc

• Kích thước lỗ màng

Khuếch tán qua lỗ lọc

o Chất mang đóng vai

trò vận chuyển xuyên

màng 2 chiều:

• Ngoại bào → nội bào

• Nội bào → ngoại bào

Vận chuyển nhờ chất mang

Thuận gradient nồng độ Ngược gradient nồng độ

Ko cần năng lượng Cần năng lượng

Ví dụ: Vitamin B12 Ví dụ: Levodopa

o Ví dụ: vận chuyển L - Dopa qua hàng rào máu não

Vận chuyển nhờ chất mang

Hệ vận chuyển L-amino-acid

Vận chuyển nhờ chất mang

o Vận chuyển nhờ chất mang: vai trò quan trọng trong ADME

Vận chuyển nhờ chất mang

o Một số hệ vận chuyển dược chất tại niêm mạc ruột

→ Hấp thu

→ Phân bố

→ Chuyển hoá

→ Thải trừ

Hấp thu

o Là sự xâm nhập của thuốc từ nơi đưa thuốc vào

vòng tuần hoàn chung của cơ thể

o Dựa vào đặc điểm của quá trình hấp thu:

• Nhóm 1: Không có giai đoạn hấp thu:

Tiêm &nh mạch, ,êm động mạch.

• Nhóm 2: Cần hấp thu vào vòng tuần hoàn chung:

Uống, đặt dưới lưỡi, đặt trực tràng, ,êm bắp, ,êm dưới da, đường hô hấp, trị liệu qua da → Tác

IM, SC

Đặt dưới lưỡi

Đường hít Uống

Miếng dán qua da

Trực tràng

Tại chỗ Tuỷ sống

Mắt

Ruột già pH 7-8

• Thời gian lưu ngắn

→ Thuốc ít được hấp thu tại dạ dày.

→ chỉ thuốc có bản chất acid mới được hấp thu, cơ chế khuếch tán thụ động

Đặc điểm hấp thu

• Thời gian lưu thuốc dài

• Có nhiều loại dịch nêu hoá

• Có nhiều chất mang, nhiều phương thức vận chuyển

Đặc điểm hấp thu

-Thời gian lưu 2-10s 2-2,5 giờ 3-6 giờ

Thuốc hấp thu Acid yếu

(penicillin, griseofulvin)

Acid yếu, base yếu (atropin, amphetamin)

Còn lại

o Ruột non

Có các loại dịch tiêu hoá

• Dịch tuỵ (enzyme amylase, lipase, esterase, chymotrypsin)

• Dịch ruột (musin, NaHCO3)

• Dịch mật (acid mật, muối mật) → hấp thu VTM tan trong dầu

Đặc điểm hấp thu

o Ruột non

Chất mang (Hệ vận chuyển tích cực)

Đặc điểm hấp thu

Oligopeptid Cefadroxil, cephradin, cephalexin, cefixim, captopril PgP efflux Cyclosporin A, digoxin, morphin, indinavir, verapamil Acid monocarboxylic Acid salicylic, acid benzoic, pravastatin

o Ruột già

Hấp thu kém hơn ruột non:

• pH 5,5-7

• Chiều dài, diện tích tiếp xúc nhỏ

• Enzym tiêu hoá ít

• Thời gian lưu dài

• Lưu lượng máu ít

• Cơ chế hấp thu: khuếch tán thụ động

• Bị chuyển hoá qua gan lần đầu → hấp thu

• Chỉ có một vài thuốc hấp thu: theophylline, metoprolol.

• Có VK kị khí, ưa khí → chuyển hoá thuốc (L-dopa, lactulose)

o Yếu tố thuộc về thuốc

• Dạng bào chế, kĩ thuật bào chế : tốc độ và mức độ

• Đặc Vnh lý hóa:

§ Tính thân lipid (hệ số phân bố lipid/nước )

§ Sự hòa tan dược chất

§ pKa dược chất và pH tại vị trí hấp thu

Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu

o Yếu tố sinh lý

• Tốc độ tháo rỗng dạ dày

• Nhu động ruột: thuốc, bệnh lý

• Diện Vch và tuần hoàn nơi hấp thu

• Chuyển hóa lần đầu qua gan (Qt chuyển hoá trong các tế bào ruột và tế bào gan trước khi vào vòng tuần hoàn chung): VK chí/enzym CYP3A4

ruột/PgP/gan: giảm SKD

• Ảnh hưởng của p-glycoprotein (pr màng đáy của tế bào niêm mạc ruột)

o Thức ăn: ảnh hưởng tới mức độ và tốc độ hấp thu

Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu

• Hấp thu khó dự đoán, không hoàn toàn

• Phụ thuộc vào tuân thủ của bệnh nhân

• Nguy cơ tương tác thuốc - thuốc, thuốc - thức ăn

• Một số dược chất bị phá hủy ở đường nêu hoá

• Hiệu ứng qua gan lần đầu

• Dược chất có mùi vị khó chịu, kích ứng

• Bệnh nhân hôn mê, khó nuốt

o Tác dụng: tại chỗ/toàn thân

o Đặc điểm:

• pH ~ 6

• Niêm mạc mỏng

• Tưới máu nhiều (hệ thống TM phong phú nằm dưới lớp tế bào niêm mạc dưới lưỡi)=>

thuốc khuếch tán trực nếp vào hệ mao mạch vào hệ tuần hoàn chung

§ Liều sử dụng thấp (nitrat, nifedipin, estradiol)

• Yêu cầu dược chất: tan trong nước, không gây kích ứng niêm mạc, không có mùi

khó chịu.

Hấp thu qua đường đặt dưới lưỡi

Ví dụ:

→ Nitroglycerin – đau thắt ngực (1-3 phút)

o Đặc điểm

• Đoạn cuối ruột già, dài 15-20cm, S: 200-400cm 2

• pH: 7,4-8,0

• Hệ ¥nh mạch: phong phú

§ Dưới và giữa (2/3 cuối): không qua gan

§ Trên: qua gan

• Có chế: khuếch tán thụ động

Hấp thu qua đường đặt trực tràng

o Ưu điểm – Áp dụng

• Tác dụng tại chỗ và toàn thân

• 50% thuốc hấp thu trực nếp vào hệ thống tuần hoàn chung:

=> ko bị chuyển hóa bước 1 ở gan

• Không bị phá hủy bởi enzym/đường nêu hóa và pH dạ dày

• Thích hợp bệnh nhân không uống được, thuốc có vị khó chịu

o Nhược điểm:

o Một phần chuyển hoá bước 1 qua gan, SKD thất thường

o Ít dịch → C đậm đặc, dễ kích ứng → không thích hợp với dược chất

gây kích ứng

Hấp thu qua đường đặt trực tràng

o Ưu điểm

• Tác dụng nhanh

• Liều nhỏ

• Sinh khả dụng cao, không bị chuyển hóa bước 1/ gan

• Dùng được cho thuốc có mùi khó chịu, không tan

/lipid, dễ bị phân hủy khi dùng đường uống

• Dùng cho bệnh nhân nôn, hôn mê

o Nhược điểm

• Đòi hỏi điều kiện vô trùng

• Người có chuyên môn

• Xâm nhập, không an toàn

• Đắt nền

• Gây đau

Hấp thụ thuốc qua đường $êm

Tiêm bắp Tiêm dưới da

Tiêm ¥nh mạch

Tiêm trong da

Lớp biểu bì Lớp hạ bì

Tổ chức dưới da Cơ

o Điều kiện $êm •nh mạch

• Thuốc phải đẳng trương, đồng tan với máu → không nêm hỗn dịch, dung dịch dầu (nguy cơ tắc mạch), không nêm dd ưu trương, chất gây hoại tử, gây tan máu

• Tiêm chậm (nêm nhanh tạo nồng độ thuốc cao đột ngột, dễ gây truỵ mạch, hạ huyết áp)

Tiêm truyền •nh mạch

o Khuếch tán thụ động qua hàng rào TB biểu mô mạch

máu

o Hấp thu nhanh hơn đường uống

o Ít rủi ro hơn nêm ¥nh mạch

o Tiêm bắp

• Đường nêm phổ biến

• Có thể nêm thuốc thể Vch trung bình, thuốc dạng dầu,

hỗn dịch

o Tiêm dưới da

• Hấp thu chậm hơn và đau hơn nêm bắp, liều nhỏ

• Thường dùng khi cần các thuốc kéo dài tác dụng:

insulin, morphin

• Thường dùng với các thuốc ít tan/ nước

Tiêm bắp và $êm dưới da

Lớp biểu bì Lớp hạ bì

Tổ chức dưới da Cơ

o Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu

• Tưới máu → suy tuần hoàn, chấn thương, trẻ em, hoạt động vận động thể lực của bệnh nhân,

vị trí nêm thuốc

• Khả năng kết tủa dược chất tại nơi nêm → hấp thu chậm, thất thường (diazepam)

o Kéo dài tác dụng

• Lidocain + adrenalin → co mạch, hạn chế hấp thu, kéo dài tác dụng

• Tạo phức, tạo este: insulin – Zn – protamin; procain/benzathin – penicillin

• Dạng bào chế có kiểm soát được cấy dưới da : testosteron, insulin

o Nhược điểm

• Đau

• Gây hoại tử (caciclorid)

Tiêm bắp và $êm dưới da

o Đặc điểm

• Diện Vch phế nang: 70-100 m 2

• Kích thước TB biểu mô phế nang mỏng: 0,1 – 0,5 μm (><ruột: 40 μm)

• Lưu lượng máu lớn: 5 L/min (= cung lượng nm)

• Tránh nếp xúc với dịch nêu hóa + chuyển hóa qua gan lần đầu

• Dược chất thân lipid: khuếch tán thụ động

o Ưu điểm

• Dễ định liều

• Toàn thân: Td nhanh, tránh nếp xúc với dịch nêu hoá vaf CHB1/gan

• Tại chỗ: điều trị bệnh đường hô hấp, td nhanh, giảm phơi nhiễm hệ thống

• Các chất rắn (khí dung)

• Tốc độ và mức độ hấp thu phụ thuộc vào kích thước nểu phân (1-3 μm)

Với tác dụng toàn thân

Hấp thu qua đường hô hấp

Các dược chất dùng qua đường hô hấp

o Cấu tạo da

- Biểu bì: bị sừng hoá, không có hệ

thống mao mạch, lượng nước thấp =>

hạn chế hấp thu

- Khe hở nang lông và tuyến nết cho

phép dược chất đi qua dễ dàng (1%)

Hấp thu qua da

• Lớp biểu bì (lớp sừng, thượng bì, trung bì và hạ bì)

• Phần phụ (tuyến mồ hôi, tuyến nhờn, nang lông),

• Lớp bì (gồm có mô liên kết, mô mỡ, mao mạch và tuyến)

o Da: hàng rào sinh lý cho phép hấp thu 1 số dược chất

o Đặc điểm

• Hấp thu theo cơ chế khuyếch tán thụ động

• Hấp thu qua da tránh được hiệu ứng qua gan lần đầu

• Đặc Vnh lý hóa của dược chất, bản chất tá dược, ²nh trạng da ảnh hưởng đến hấp thu

• Tác dụng nông → sâu → toàn thân

• Ngoài da: mỡ, cao dán, cồn xoa bóp

• Nông tại chỗ: thuốc sát khuẩn, thuốc kháng sinh + kháng nấm

• Tới lớp bì: nnh dầu, salycilat, hormon

• Tác dụng toàn thân: Nitroglycerine (Nitriderm), scopolamine, estradiol (Estraderm), fentanyl, niconne

Hấp thu qua da

o Ưu điểm

• Tránh được chuyển hóa qua gan lần đầu và sự phân huỷ bởi dịch nêu hoá

• Nhanh chóng tạo ra tác dụng, duy trì tác dụng

• Sử dụng với mục đích tại chỗ, giảm TDKMM toàn thân

o Nhược điểm

• Phụ thuộc vào tuân thủ điều trị của bệnh nhân

Hấp thu qua da

o Hệ trị liệu qua da (TTS - transdermic therapeu$c system):

• Giải phóng DC với nồng độ hằng định => duy trì nồng độ thuốc trong

máu ổn định

• Tránh được hiện tượng đáy đỉnh

• Kéo dài thời gian tác dụng của thuốc

• Giảm số lần dùng thuốc trong ngày

• Cải thiện tuân thủ điều trị của bệnh nhân

Hấp thu qua da

• Thuốc giảm đau, chống co thăt: scopolamin, hyocin,…

• Thuốc nm mạch: nitroglycerin, clinidin,…

Thông số dược động học đặc trưng cho quá trình hấp thu

o AUC: Area Under the Curve

o Là diện Vch nằm dưới đường cong của đồ thị biểu diễn sự biến thiên nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian

o Ý nghĩa

• Đặc trưng cho mức độ hấp thu của thuôc

• Cho biết lượng thuốc được hấp thu vào cơ thể sau những khoảng thời gian nhất định

• Tính sinh khả dụng của thuốc

Diện \ch dưới đường cong

o SKD (F) đo lường mức độ và tốc độ hấp thu của hoạt chất ở dạng còn hoạt Vnh vào tuần hoàn chung so với liều đã dùng

Sinh khả dụng

Nồng độ gây độc

Nồng độ tối thiểu

có tác dụng

o Là tỷ lệ giữa SKD của đường dùng khác

so với SKD đường IV của cùng 1 thuốc.

o Ý nghĩa: cho biết khả năng vào máu

của 1 chế phẩm khi dùng ngoài đường

¥nh mạch

• Lựa chọn chế phẩm: Vd ampicilin SKD

30-50%, amoxicillin SKD 60-90%

• Lựa chọn đường dùng: SKD> 80% => thuốc

hấp tương tự đường nêm TM=> chỉ nêm

TM khi ko uống được

o Là tỷ lệ giữa 2 giá trị SKD của 2 dạng bào chế khác nhau của cùng 1 thuốc theo đường

uống

o Ý nghĩa: cho biết khả năng thay thế nhau

trong điều trị (tương đương sinh học)

• Khi các thông số đặc trưng AUC, Cmax, Tmaxcủa thuốc thử & thuốc đối chứng (biệt dược của nhà phát minh) nằm trong phạm vi cho phép 80-125%

• Khi đăng kí thuốc generic để xin cấp phép lưu hành, tương đương sinh học là phép thử bắt buộc

Sinh khả dụng tương đối

2 Phân bố

o Là quá vận chuyển thuận nghịch dược chất từ tuần hoàn chung đến các mô (cơ quan, tổ chức)

Phân bố

o Phụ thuộc vào các yếu tố:

• Tưới máu của mô

• Khả năng thấm của thuốc (vận chuyển thuốc vào mô).

• Liên kết thuốc – protein huyết tương

Phân bố vào các tổ chức

o Phụ thuộc vào các yếu tố:

• Tưới máu của mô: mô nào có lưu lượng máu cao sẽ nhận được nhiều thuốc

Phân bố vào các tổ chức

o Phụ thuộc vào các yếu tố:

• Tưới máu của mô

• Khả năng thấm của thuốc (vận chuyển thuốc vào mô).

- Đặc Vnh lý hóa của thuốc:

+ Tính tan trong lipid để khuếch tán vào mô (Hệ số phân bố máu –mô) + Mức độ ion hoá

Phân bố vào các tổ chức

1 số thuốc có hệ số lipid/nước cao như thiopental (hệ số này = 10 )

=> thuốc Vch lũy lượng lớn/ mô mỡ

=> giải thích cho TD mê nhanh, ngắn khi dùng

1 liều, TD kéo dài khi dùng lặp lại

o Phụ thuộc vào các yếu tố:

• Khả năng thấm của thuốc (vận chuyển thuốc vào mô).

- Đặc Vnh lý hóa của thuốc: Vnh tan trong lipid để khuếch tán vào mô

- Cấu trúc mao mạch của mô

- Ái lực đặc biệt với các tổ chức:

Phân bố vào các tổ chức

• Nơi đó sinh tác dụng (Tổ chức đích): NSAIDs - ổ viêm, thuốc ngủ gắn vào TKW, iod gắn vào tuyến giáp

• Nơi đó không sinh tác dụng: độc Vnh

• Tetracyclin – Ca ++ của xương, răng

• Quinolon - sụn nếp hợp

• Kháng sinh aminosid - vỏ thận, ốc tai - nền đình

• Phenothiazin/chloroquin: melanin của võng mạc, da → độc Vnh trên võng mạc

o Phụ thuộc vào các yếu tố:

• Tưới máu của mô

• Khả năng thấm của thuốc (vận chuyển thuốc vào mô).

• Liên kết thuốc – protein huyết tương : chỉ dạng tự do mới được phân phối

Phân bố vào các tổ chức

D + P DP Liên kết thuốc – protein huyết tương

• D: Thuốc dạng tự do

• P: Protein huyết tương

• DP: Thuốc liên kết với protein huyết tương

• K a: Hằng số ái lực liên kết

• Bệnh lý/sinh lý → thay đổi gắn thuốc vào protein

Liên kết thuốc – protein huyết tương

o Đặc điểm

• Ví dụ về liên kết giữa thuốc với các loại protein huyết tương

Liên kết thuốc – protein huyết tương

o Dược lực học

• Chỉ có dạng tự do mới có tác dụng dược lý/độc Vnh của thuốc

• Liều dùng: lựa chọn để tạo nồng độ thuốc ở dạng tự do đủ lớn → đến đích tác dụng với lượng thích hợp

Ví dụ:

Thuốc có khoảng điều trị hẹp: phenytoin, acid valproic → định lượng

dạng tự do và dạng liên kết của thuốc.

Ý nghĩa liên kết thuốc – ptotein huyết tương

o Dược động học – Phân bố của thuốc

• Xu hướng làm giảm mức độ phân bố của

thuốc trong cơ thể.

• Quy luật phân bố không đúng cho mọi

trường hợp (còn phụ thuốc vào đặc Vnh

lý hoá của thuốc)

Thiopental:

+ Tỷ lệ liên kết protein huyết tương 85%

+ Thể Vch phân bố rất lớn (Vd=160l/70kg)

Ý nghĩa liên kết thuốc – ptotein huyết tương

Ví dụ các thuốc có phân bố bị hạn chế bởi liên kết với protein

o Dược động học – Thải trừ của thuốc

• Xu hướng làm giảm độ thanh thải toàn

phần của thuốc.

• Thời gian bán thải có thể không tỷ lệ

với sự thay đổi độ thanh thải thuốc

qua thận

Ví dụ: Cefoperazon và Ce¹riaxon

+ Cefoperazon: t 1/2 =1,8h và liên kết với protein huyết tương 90%

(thải trừ qua mật)

+ Ce¹riaxon: t1/2=8h và liên kết mạnh với protein huyết tương 96%.

(Phụ thuộc vào mức độ đóng góp của các con đường thải trừ và Vd)

Ý nghĩa liên kết thuốc – ptotein huyết tương

Ảnh hưởng của liên kết thuốc-protein huyết tương đến tốc

độ thải trừ của một số cephalosporin

o Bệnh nhân có bệnh lý → ảnh hưởng đến tổng hợp/thải trừ

protein huyết tương

• Bệnh gan → giảm tổng hợp protein huyết tương

• Bệnh thận → mất protein theo nước nểu

o Nồng độ protein huyết tương thay đổi → tỷ lệ thuốc ở dạng tự

do thay đổi

Ý nghĩa lâm sàng liên kết thuốc – ptotein huyết tương

o Tương tác thuốc: cạnh tranh vị trí gắn trên protein huyết tương

Có ý nghĩa

• Thuốc gắn mạnh với protein huyết tương (>90%)

• Vd bé → thuốc chủ yếu ở huyết tương, ít ở mô

• Có khoảng điều trị hẹp (chỉ số điều trị=liều gây độc/liều điều trị)

Ý nghĩa lâm sàng liên kết thuốc – ptotein huyết tương