BÀI GIẢNG XƠ GAN ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

Điều trị xuất huyết tiêu hóa do tăng áp lực TMC ◦ 2.3 Điều trị cổ trướng và viêm màng bụng tự phát ◦ 2.4 Điều trị các biến chứng toàn thân khác: hội chứng gan thận 4... Điều trị xuất huy

SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU

TRỊ XƠ GAN

TS Phạm Thị Thúy Vân

Bộ môn Dược lâm sàng – ĐH Dược Hà Nội 1

Mục tiêu học tập

◦ 1 Trình bày được các đặc điểm sau về bệnh xơ gan: sinh lý bệnh, bệnh

sinh, triệu chứng lâm sàng và dấu hiệu cận lâm sàng, các biến chứng

Tài liệu tham khảo chính

◦ 1 Joseph DiPiro, Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach 9 th Chapter

24 Portal Hypertension and Cirrhosis

◦ 2 EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous

bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis, European

Association for the Study of the Liver, Journal of Hepatology 2010 vol 53 j

397–417

◦ 3 AASLD PRACTICE GUIDELINE, Management of Adult Patients with Ascites

Due to Cirrhosis: Update 2012, HEPATOLOGY, February 2013

◦ 4. AASLD PRACTICE GUIDELINES, Prevention and Management of

Gastroesophageal Varices and Variceal Hemorrhage in Cirrhosis, HEPATOLOGY,

Vol 46, No 3, 2007.

◦ 5 World Gastroenterology Organisation practice guideline (2014): Esophageal

varices

3

Nội dung chính

bệnh sinh, triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng, đánh giá

bệnh nhân xơ gan theo thang Child-Pug và MELD

◦ 2 Điều trị

◦ 2.1 Tiếp cận điều trị và mục tiêu điều trị

◦ 2.2 Điều trị xuất huyết tiêu hóa do tăng áp lực TMC

◦ 2.3 Điều trị cổ trướng và viêm màng bụng tự phát

◦ 2.4 Điều trị các biến chứng toàn thân khác: hội chứng gan

thận

4

Xơ gan – Định nghĩa

 Bệnh mạn tính gây thương tổn nặng lan tỏa, kéo dài ở gan,

biểu hiện bằng:

 - Viêm, hoại tử tế bào nhu mô gan

 - Sự tăng sinh xơ của tổ chức liên kết tạo sẹo xơ hóa

 - Sự hình thành các hạt tái tạo từ tế bào gan còn nguyên

vẹn làm đảo lộn cấu trúc bình thường dẫn đến hình thành

các u, cục trong nhu mô gan

5

Xơ gan – Dịch tễ

 Mỹ: Khoảng 1% dân số bị xơ gan và đây là nguyên nhân

gây tử vong đứng thứ 12

 Việt Nam: tỉ lệ xơ gan rất cao: do >10 triệu người nhiễm

viêm gan B mạn tính và 2-3 triệu bị viêm gan C

6

Nguyên nhân

• Các nguyên nhân hay gặp: Viêm gan virus B, C và rượu

• Các nguyên nhân khác:

 Viêm gan tự miễn

 Viêm gan thoái hóa mỡ không do rượu (NASH)

 Xơ gan mật tiên phát, thứ phát

 Viêm đường mật xơ hóa tiên phát

 Xơ gan tim

 Hội chứng Budd- Chiaria

 Bệnh Wilson

 Rối loạn chuyển hóa sắt (hemochromatosis)

 Thiếu hụt α1 anti-trypsin

 Xơ hóa dạng nang ( Cystic fibrosis)

 Do nhiễm độc và hóa chất: methotrexate, INH, methyldopa, amiodaron,

dronedarone, tamixifen, retinol, propylthiouracil, didanosine

7

Xơ gan- Sinh lý bệnh

Cấu trúc tiểu thùy gan bình thường

8

Hệ thống tĩnh mạch cửa

Xơ gan- sinh lý bệnh

 Viêm, thoái hóa, hoại tử tế bào nhu

mô gan.

 Tăng sinh xơ nối khoảng cửa với các

vùng trung tâm tiểu thùy  chia cắt

các tiểu thùy.

 Hình thành hòn, cục tái tạo và tiểu

thùy giả.

9

Xơ gan- Sinh lý bệnh

Kết quả thay đổi về giải phẫu và sinh lý:

 Chèn ép, chít hẹp, rối loạn lưu thông của TMC và gan 

tăng áp lực tĩnh mạch cửa (TMC)

 Cấu trúc mạch máu bị đảo lộn  thiếu oxy, thiếu máu nuôi

dưỡng  TB gan hoại tử  suy chức năng gan.

 Những vấn đề thường gặp trên BN: cổ trướng, tăng áp lực

TMC, giãn tĩnh mạch thực quản, bệnh lý não gan, rối loạn

đông máu

10

Biểu hiện lâm sàng

◦ Có 2 thể:

• Các triệu chứng mờ nhạt

• Chẩn đoán chính xác dựa vào sinh thiết gan/ fibroscan

tế bào gan

11

Biểu hiện lâm sàng Biểu hiện cận lâm sàng

• Triệu chứng cơ năng: mệt

tay son, vú to ở nam giới

 Vào viện vì biến chứng: XHTH

• Prothrombin máu giảm

• Albumine máu giảm

• Bilirubin máu tăng

• NH3 tăng trong máu

• ALT, AST máu tăng

• Tiểu cầu giảm

12

Biểu hiện cận lâm sàng

◦ Không có xét nghiệm (cận lâm sàng hoặc hình ảnh) của chức năng

gan để chẩn đoán chính xác xơ gan.

◦ Thay vào đó, các xét nghiệm sinh hóa, huyết học (tiểu cầu), và xét

nghiệm PT được thực hiện nghi nghi ngờ các bệnh lý về gan.

◦ Các xét nghiệm enzyme gan không phản ánh chức năng gan mà

hoặc là phản ánh tính toàn vẹn của tế bào gan(ALT/AST) hoặc phản

ảnh tình trạng tổn thương gan kiểu ứ mật (phosphatase kiềm, GGT)

◦ Xét nghiệm albumin và PT và các yếu tố đông máu phản ánh chức

năng tổng hợp của gan

13

Đánh giá mức độ theo thang Child - Pugh

Bilirubin máu (mol/L) < 35 35 – 50 (51.3) > 50 (51.3)

Tỉ lệ prothrombin (%)

Thời gian prothrombin

(giây kéo dài)

>60 1-4

40-60 4-6

< 40

>6

(mức độ 1 và 2)

Hôn mê

(mức độ 3 và 4) Child Pugh A: 5-6 điểm: tiên lượng tốt, xơ gan còn bù;

Child Pugh B: 7-9 điểm: tiên lượng dè dặt

Child Pugh C: 10-15 điểm: tiên lượng xấu; Child Pugh B,C: xơ gan mất bù

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội khoa, BV BM 2011 Pharmacotherapy 9th

14

Đánh giá mức độ theo thang Child - Pugh

Tiên lượng sống trong

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội khoa, BV BM 2011 Pharmacotherapy 9 th

15

Tính điểm Child- Pugh trên website

16

Đánh giá mức độ theo điểm MELD

Đánh giá mức độ theo điểm MELD

• Ý nghĩa: tiên lượng tử vong trong vòng 90 ngày của BN điều trị

Đánh giá giai đoạn lâm sàng

Xơ gan còn bù

Xơ gan mất bù

Phác đồ điều trị 2013 phần nội khoa, BV Chợ Rẫy

19

Chẩn đoán nguyên nhân

◦ Có cần chẩn đoán nguyên nhân không?

◦ Điều trị loại trừ nguyên nhân giúp làm chậm tiến triển và có

thể hồi phục nếu xơ gan giai đoạn sớm

20

Chẩn đoán nguyên nhân

1 Viêm gan virus B

 Xơ gan teo

 HBsAg, HBeAg, Anti- HBe, HBV DNA

2 Viêm gan virus C

Nội dung chính

bệnh sinh, triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng, đánh giá

bệnh nhân xơ gan theo thang Child-Pug và MELD

◦ 2 Điều trị

◦ 2.1 Tiếp cận điều trị và mục tiêu điều trị

◦ 2.2 Điều trị xuất huyết tiêu hóa do tăng áp lực TMC

◦ 2.3 Điều trị cổ trướng và viêm màng bụng tự phát

◦ 2.4 Điều trị các biến chứng toàn thân khác: hội chứng gan

thận

23

Tiếp cận điều trị chung

nhân nghiện rượu)

và bắt đầu dự phòng bằng thuốc nếu có chỉ định Dự phòng bằng

nội soi có thể áp dụng cho bệnh nhân giãn to và giãn trung bình có

nguy cơ cao, cũng như BN có CCĐ với chẹn beta-adrenergic Điều trị

qua nội soi cũng được áp dụng cho BN chảy máu đợt cấp (thắt búi

giãn phối hợp với điều trị bằng thuốc)

Pharmacotherapy 9 th

24

Tiếp cận điều trị chung (tiếp)

soát bằng thuốc và chọc dịch Giám sát viêm màng bụng tự

phát nếu lâm sàng tiến triển xấu cấp tính

trên lâm sàng Kiểm soát bằng: hạn chế ăn, bỏ các thuốc ức

chế TKTW, điều trị hạ NH3

◦ 5 Giám sát thường xuyên các dấu hiệu của hội chứng gan

Pharmacotherapy 9 th

25

Mục tiêu điều trị

◦ 1 Giải quyết các biến chứng cấp tính

◦ 2 Dự phòng các biến chứng

◦ Tiêu chí đánh giá hiệu quả và mục tiêu điều trị cụ thể được

thiết lập với từng loại biến chứng

Pharmacotherapy 9 th

26

Nội dung chính

bệnh sinh, triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng, đánh giá

bệnh nhân xơ gan theo thang Child-Pug và MELD

◦ 2 Điều trị

◦ 2.1 Tiếp cận điều trị và mục tiêu điều trị

◦ 2.2 Điều trị xuất huyết tiêu hóa do tăng áp lực TMC

◦ 2.3 Điều trị cổ trướng và viêm màng bụng tự phát

◦ 2.4 Điều trị các biến chứng toàn thân khác: hội chứng gan

thận

27

Biến chứng xuất huyết tiêu hóa

do tăng áp lực tĩnh mạch cửa

28

Sơ đồ hệ thống tĩnh mạch cửa (TMC)

◦ TMC gồm : TM lách, TM mạc treo tràng trên,

TM mạc treo tràng dưới

◦ TMC và TM chủ có các vòng nối:

◦ Vòng nối tâm vị thực quản : nối TM vành vị (hệ

cửa) với TM thực quản dưới (hệ chủ).

◦ Vòng nối quanh rốn : TM rốn nối giữa TMgan

(hệ cửa) với nhánh TM thành bụng trước (hệ

+ Hiện tượng giãn mạch tạng đồng thời với tạo tuần

hoàn bàng hệ làm tăng dòng máu về TMC

+ Giảm áp ở TMC không đủ do sức cản ở tuần hoàn

bàng hệ vẫn cao hơn ở gan bình thường

Sự gia tăng về chênh lệch áp suất ở TMC là do:

và tuần hoàn bàng hệ) và tăng dòng máu tới

TMC

TALTMC làm giãn TM ở các vòng nối cửa – chủ

dẫn đến các búi giãn TM

30

Giãn tĩnh mạch thực quản

Dịch tễ học

• Tại thời điểm chẩn đoán, khoảng 30% số bệnh nhân xơ gan có giãn

TMTQ, đạt 90% sau khoảng 10 năm

• Xuất huyết do giãn TMTQ có liên quan đến tỷ lệ tử vong ít nhất

20% tại thời điểm 6 tuần, mặc dù không còn xuất huyết một cách tự

nhiên ở 40% bệnh nhân

• Xuất huyết do giãn TMTQ là biến chứng gây tử vong nhiều nhất ở

BN xơ gan

31

Giãn tĩnh mạch thực quản

Mối tương quan giữa giãn TM và mức độ nặng của bệnh gan

• BN Child-Pugh A: 40% có giãn tĩnh mạch

• BN Child-Pugh C: 85% có giãn tĩnh mạch

• Một số BN có thể có giãn TM và xuất huyết trong giai đoạn sớm của

bệnh, ngay cả khi chưa có xơ gan

• BN viêm gan C và xơ hóa bắc cầu: 16% có giãn tĩnh mạch thực quản

32

Giãn tĩnh mạch thực quản

Tiên lượng

- Khoảng 30% BN giãn TMTQ sẽ có xuất huyết/năm đầu tiên chẩn đoán Tỷ

lệ tử vong do XH phụ thuộc vào mức độ nặng của bệnh gan

• Tỷ lệ tử vong :<10% BN xơ gan còn bù Child-Pugh A đến> 70% BN xơ gan

tiến triển Child-Pugh C Nguy cơ tái xuất huyết 80% /1 năm

• Khoảng 60% bệnh nhân không được điều trị có "tái xuất huyết muộn"

trong vòng 1-2 năm.

33

◦ - Nhỏ: TM nổi ít dưới bề mặt niêm mạc thực quản

◦ - Trung bình:TM quanh co <1/3 lòng thực quản

◦ - Lớn: TM nỏi chiếm hơn 1/3 lòng thực quản

◦ Thang 3 bậc: Khi nội soi dựa vào phân độ của Hội Nội Soi Nhật Bản :

◦ - Độ I: Giãn tĩnh mạch có kích thước nhỏ, thẳng, xẹp khi bơm hơi

◦ - Độ II: Giãn tĩnh mạch có kích thước khá lớn, dạng xâu chuỗi, chiếm > 1/3

lòng thực quản, không xẹp khi bơm hơi

◦ - Độ III: Giãn tĩnh mạch lớn, giống khối u, chiếm > 1/3 lòng thực quản.

Giãn to (thang 2 bậc) = giãn trung bình+ lớn (thang 3 bậc)= độ II + III

34

Diễn tiến tự nhiên của giãn TM

Không có giãn

HPVG<10mmHg

Giãn nhỏ - Không xuất huyết

HVPG>=10 mmHg/ Giãn TM 8%/năm

Giãn Trung bình/Lớn- Không xuất huyết

tiến triển từ giãn nhỏ đến giãn to 8%/năm

Yếu tố nguy cơ

Xuất hiện giãn

• Tăng áp lực TMC: HVPG>10mmHg ở Bn chưa có giãn trên nội soi ban đầu

Tiến triển từ nhỏ đến to

• Xơ gan mất bù (Child B/C)

• Xơ gan do rượu

• Có nốt đỏ trên nội soi ban đầu

Xuất huyết do giãn

• Kích thước TM giãn- yếu tố nguy cơ cao nhất (15%/năm) ở Bn giãn lớn

• Xơ gan mất bù (Child B/C)

• Có nốt đỏ trên nội soi

AASLD 2009

36

Dự phòng và điều trị tăng áp lực TMC và XHTH do

giãn tĩnh mạch

◦ Điều trị giãn tĩnh mạch do tăng ALTMC liên quan đến 3 giai đoạn:

◦ 1 Dự phòng tiên phát (primary prevention):phòng ngừa đợt XHTH đầu tiên

◦ 2 Điều trị đợt cấp XHTH do giãn TM

◦ 3 Dự phòng thứ phát (secondary prevention): phòng ngừa các đợt tái XH trên BN đã

có chảy máu)

37

Các biện pháp điều trị giãn tĩnh mạch/xuất huyết

◦ 1 Thuốc chẹn beta giao cảm (propranolon, nadolon, carvedilol)

◦ 2 Thuốc co mạch tạng (vasopressin và dẫn chất, somatostatin và

dẫn chất)

◦ 3 Các thuốc giãn mạch (nitrate)

◦ 1 Các biện pháp qua nội soi: Thắt búi giãn qua nội soi (EVL), tiêm

xơ,

◦ 2 Cầu nối cửa chủ qua tĩnh mạch cổ (Transjugular intrahepatic

portosystemic shunt -TIPS); phẫu thuật

38

Hiệu quả của các biện pháp điều trị trên dòng máu/

1 Dự phòng tiên phát

◦ Các biện pháp được áp dụng

propranolol hoặc nadolol hoặc carvedilol giảm dòng máu tới

Sơ đồ xử trí dự phòng xuất huyết tiên phát

Sàng lọc EGD tại thời điểm chẩn đoán

Chưa XH, không nguy cơ

Chẹn β có thể dùng ** Chẹn β

Chẹn β hoặc EVL

Ưu tiên chẹn β;

EVL nếu có CCĐ, không dung nạp, không tuân thủ

Không dùng chẹn

β, nhắc lại EGD trong 1- 2 năm

Không cần giám sát EGD

• * Nguy cơ cao: Child B/C, đốm đỏ trên nội soi

• ** chưa biết lợi ích dài hạn;

EGD: nội soi thực quản dạ dày tá tràng

EVL: Thắt TM qua nội soi

41 World Gastroenterology Organisation practice guideline (2014): Esophageal varices

EGD nhắc lại trong 3 năm

Nhắc lại ngay EGD nếu có xơ gan

mất bù

42

Điều trị dự phòng tiên phát

Có nguy cơ xuất huyếtChild B/C, đốm đỏ

Chẹn beta không chọn lọc

dự phòng tiên phát

Không có nguy cơ

Chẹn beta có thể sử dụng Chưa rõ lợi ích điều trị

Không dùng chẹn β

Nhắc EGD trong 2 năm

Nếu có xơ gan mất bù nhắc lại 1 nămEGD ngay,

BN dùng chẹn β

Không cần theo dõi EGD

43

EVL dự phòng tiên phát

không có nguy

cơ Child A và không có đốm đỏ

Chẹn beta không

chọn lọc (propranolol hoặc nadolol) được ưu

tiên

CCĐ/ không dung nạp/không tuân thủ: cân nhắc

EVL

44

Điều trị đợt cấp XHTH do giãn TMTQ

◦ Mục tiêu điều trị gồm:

◦ 1 Bồi phụ thể tích tuần hoàn đầy đủ

◦ 2 Bảo vệ đường thở (tránh sặc máu)

◦ 3 Điều chỉnh đông máu và/hoặc giảm tiểu cầu bằng huyết

tương tươi đông lạnh và tiểu cầu

◦ 4 Dự phòng viêm màng bụng tiên phát và các nhiễm trùng

khác

◦ 5 Kiểm soát tình trạng xuất huyết

◦ 6 Ngăn ngừa tái xuất huyết

◦ 7 Bảo tồn chức năng gan

Điều trị đợt cấp XHTH do giãn TMTQ

Nghi ngờ XHTH do giãn

TM TQ

Hồi sức, bồi phụ thể tích Các thuốc co mạch tạng

46

Điều trị đợt cấp XHTH do giãn TMTQ

◦ 1 Bồi phụ thể tích tuần hoàn đầy đủ:

◦ - Ổn định ngay thể tích máu với mục tiêu duy trì huyết động

và Hb 80g/L

◦ - Bồi phụ thể tích để duy trì huyết áp tâm thu 90-100mmHg,

nhịp tim<100 nhịp/phút

◦ - Tránh truyền quá nhiều dung dịch muối do tăng cổ trướng,

tăng ứ dịch ở các tổ chức khác và tái xuất huyết

Các biện pháp hồi sức Bồi phụ thể tích máu bằng đường truyền

Truyền máu Điều chỉnh thiếu hụt đông máu/ tiểu cầu nặng

47

Điều trị đợt cấp XHTH do giãn TMTQ

tục 3-5 ngày sau khi chẩn đoán

◦ Phối hợp điều trị bằng thuốc và cầm máu qua nội soi

mỗi 4h (BVBM: 1-2mg mỗi 6h)

48

Điều trị các thuốc tác động trên mạch máu (terlipressin,

octreotid, somatostatin) để làm ngừng hoặc làm giảm

chảy máu, nên đưa trước khi nội soi

Điều trị đợt cấp XHTH do giãn TMTQ

- Dự phòng kháng sinh bắt đầu ngay khi nghi XHTH do giãn TMTQ và dùng 7 ngày

- Các thuốc:

◦ Norfloxacin uống (400mg x 2 lần/ngày) nếu BN uống được, bệnh gan nhẹ

◦ (BVBM: ciprofloxacin 1g,metronidazole, neomycin)

◦ hoặc Ciprofloxacin IV (400mgx 2 lần/ngày) nếu BN không uống được

◦ hoặc Ceftriaxone IV (1g/ngày) trong xơ gan tiến triển/nơi có tỷ lệ kháng quinolon cao.

◦ (EASLD: ưu tiên ceftriaxone cho BN nặng, quinolone cho BN nhẹ hơn

◦ AASLD: ưu tiên ceftriaxone giai đoạn chảy máu, sau đó dùng thuốc uống để có tổng

số ngày điều trị 7 ngày)

Dùng kháng sinh dự phòng để làm phòng ngừa nguy cơ viêm màng bụng tự phát, ngăn ngừa tái xuất huyết và

giảm tỷ lệ tử vong

49

Điều trị dự phòng thứ phát XHTH

Dự phòng

thứ phát

Chẹn beta không chọn lọc +EVL

Điều chỉnh liều chẹn beta đến liều tối đa dung nạp*

EVL nhắc lại mỗi 1-2 tuần cho đến khi hết, KT qua nội soi từ 1-3 tháng sau khi hết và sau

Chuyển đến trung tâm ghép gan

để đánh giá

50

• Mục tiêu: nhịp tim 55-60 nhịp/phút hoặc giảm 25% nhịp tim

• hoặc liều tối đa dung nạp được

World Gastroenterology Organisation practice guideline (2007): Esophageal varices

Nội dung chính

bệnh sinh, triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng, đánh giá

bệnh nhân xơ gan theo thang Child-Pug và MELD

◦ 2 Điều trị

◦ 2.1 Tiếp cận điều trị và mục tiêu điều trị

◦ 2.2 Điều trị xuất huyết tiêu hóa do tăng áp lực TMC

◦ 2.3 Điều trị cổ trướng và viêm màng bụng tự phát

◦ 2.4 Điều trị các biến chứng toàn thân khác: hội chứng gan

thận

51

Biến chứng cổ trướng và

viêm màng bụng tự phát (SBP)

52

Dịch tễ

◦ - Là biến chứng thường gặp nhất của xơ gan (2 biến chứng

còn lại là bệnh lý não gan và XHTH)

◦ - 50% bệnh nhân xơ gan còn bù không có biến chứng, đã xuất

hiện cổ trướng trong vòng 10 năm

◦ - Là biến chứng thường gặp nhất dẫn đến nhập viện

◦ 15% bệnh nhân có cổ trướng chết trong vòng 1 năm và 44%

chết trong vòng 5 năm

53

Cơ chế hình thành cổ trướng

Thể tích hiệu lực nội mạch

Lưu lượng hệ TK Giao cảm TW

Tưới máu thận Hoạt tính Renin

trong huyết thanh

XƠ GAN

Cổ trướng

54