Se dịch tễ sulfunylure và nguy cơ trên tim mạch

sunfuny;ure là 1 trong các thuốc trong phác đồ điều trị đái tháo đường typ 2. tuy nhiên đã có những báo cáo về tác dụnh không mong muốn của nó trên tim mạch. 1 nghiên cứu thuần tập trên quần thể đã được thựhc hiện để có thể kết luận về mối quan hệ này

Sulfonylureas - thuốc hàng 2 điều trị đái tháo đường typ 2 và nguy cơ biến cố tim

mạch và giảm đường huyết: nghiên cứu thuần tập trên quần thể 

SEMINAR DỊCH TỄ DƯỢC BUỔI 3

Nội dung

1 Bối cảnh nghiên cứu

2 Mục tiêu nghiên cứu

3 Phương pháp nghiên cứu

4 Kết quả nghiên cứu

5 Sai số và cách khắc phục

6 Ưu điểm và hạn chế của phương pháp

được khuyến cáo là thuốc hàng 2 điều trị đái tháo đường typ 2 Mặc dù gần đây có nhiều thuốc mới được phê duyệt, Sulfonylureas vẫn là thuốc được kê phổ biến nhất sau khi thất bại điều trị bởi metformin - thuốc đầu tay điều trị đái tháo đường.

1 BỐI CẢNH NGHIÊN CỨU

Rất nhiều nghiên cứu được thực hiện về độ an toàn của Sulfonylureas liên quan đến biến cố tim mạch và hạ đường huyết

Tuy nhiên, chưa tập trung chính vào biến cố tim mạch và hạ đường huyết ở thuốc hàng 2 trên BN không được kiểm soát tốt đái tháo đường cần được thêm hoặc chuyển sang thuốc khác

Những nghiên cứu RCT đánh giá Sulfonylureas như là thuốc hàng 2 điều trị đái tháo đường chưa đầy đủ

Trong thực hành lâm sàng, hầu hết những nghiên cứu mô tả đều thông qua so sánh Sulfonylurea với những thuốc hàng 2 khác như

là thuốc ức chế dipeptidyl peptidase-4 hoặc insulin. 

=> Nghiên cứu so sánh nguy cơ giữa liệu pháp dùng thêm Sulfonylureas và đơn trị liệu chỉ dùng metformin chưa được thực hiện nhiều và những nghiên cứu mô tả có những hạn chế về phương pháp như sai số lựa chọn, phân loại nhầm phơi nhiễm và nhiễu tiềm ẩn.

THỜI ĐIỂM

TRƯỚC

THỜI ĐIỂM

TRƯỚC

HIỆN NAY

Metformin được biết đến làm giảm nguy cơ tim mạch và  có tỉ lệ thấp

gây giảm đường huyết Liệu pháp sử dụng thêm Sulfonylureas - thuốc

có tiềm năng gây biến cố tim mạch và tăng nguy cơ hạ đường huết có

thể làm ảnh hưởng tác dụng của metformin. 

2 Mục tiêu nghiên cứu

Đánh giá việc dùng thêm hoặc đổi thuốc thành Sulfonylureas có hay không liên quan tới việc tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim, đột quỵ não, tử vong liên quan bệnh tim mạch, tỉ lệ tử vong bởi mọi nguyên nhân, giảm đường huyết trầm trọng so sánh với đơn trị liệu chỉ dùng metformin ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2

3 Phương pháp nghiên cứu

NGHIÊN CỨU THUẦN TẬP

3 Phương pháp nghiên cứu

Nguồn lấy mẫu

Sử dụng dữ liệu thứ cấp: Link dữ liệu nghiên cứu

thực hành lâm sàng Vương Quốc Anh (CPRD)

được liên kết với  Số liệu thống kê tập bệnh viện

(HES) và cơ sở dữ liệu của Văn phòng thống kê

quốc gia (ONS)

Quần thể

Tất cả các bệnh nhân đái tháo đường typ 2 bắt đầu điều trị bằng đơn trị liệu metformin

Lựa chọn nhóm chủ cứu:

Xác định bằng việc lấy bệnh nhân từ nhóm chứng ban đầu sử dụng metformin sau đó được thêm hoặc chuyển sang dùng Sulfonylureas như là liệu pháp hàng 2

Lựa chọn nhóm chứng:

Tất cả các bệnh nhân đái tháo đường typ 2 mới được điều trị liệu pháp chỉ metformin từ 01/04/1998 đến 31/03/2013 với việc tiếp tục được theo dõi đến 31/03/2014  

Định nghĩa phơi nhiễm thuốc:

Là khi bệnh nhân đái tháo đường typ 2 bắt đầu bằng đơn trị liệu metformin sau đó chuyển sang hoặc dùng thêm Sulfonylureas

02

Định nghĩa về biến cố:

Dữ liệu xuất hiện mã hóa của một trong các biến cố sau: nhập viện do nhồi máu cơ tim, nhập viện do đột quỵ não, tử vong liên quan tim mạch, tử vong do mọi nguyên nhân và hạ đường huyết trầm trọng

Cơ sở dữ liệu thống kê quốc gia

Dữ liệu thực hành nghiên cứu lâm sàng Anh

Thu thập 5 đầu ra: nhập viện do nhồi máu cơ tim, nhập viện do đột quỵ não, tử vong liên quan tim mạch, tử vong do mọi

nguyên nhân và hạ đường huyết trầm trọng Cách thức thu thập dữ liệu

✔ nhập viện do nhồi máu cơ tim (ICD-9 mã hóa: 410.x, ICD-10 mã hóa I21.x) được xác định trên HES và ONS HES cho độ chắc chắn cao (>90%)

✔ nhập viện do đột quỵ não (ICD-9 mã hóa 433.x, 434.x hoặc 436.x; ICD-10 mã hóa I63.x hoặc I64.x) được xác định trên HES và ONS Độ đúng, chắc chắn cao (>80%)

✔ tử vong liên quan tim mạch (ICD-9 mã hóa 390.x-398.x, 401.x-405.x, 410.x-417.x, 420.x-429.x (ngoại trừ 427.5), 430.x-438.x, hoặc 440.x-447.x; ICD-10 mã hóa I00.x-I77.x (ngoại trừ I46.9)) được xác định trên ONS

✔ tử vong do mọi nguyên nhân được xác định trên cả 3 nguồn dữ liệu với ngày tử vong lấy ngày sớm nhất trong 3 nguồn trên

✔ hạ đường huyết trầm trọng (ICD-10 mã hóa E16.0, E16.1, E16.2) được xác định trên HES

Các bệnh nhân trong nhóm chủ cứu và nhóm chứng sẽ được theo dõi từ khi sử dụng sulfonylureas và

ngừng theo dõi khi 1 trong 4 điều sau xảy ra:

Các yếu tố gây nhiễu

Sử dụng các thuốc (thuốc ức chế men chuyển

angiotensin, thuốc chẹn beta, chẹn calci, thuốc

hạ đường huyết, nhồi máu cơ tim, )

Các yếu tố nguy cơ tim mạch (hút thuốc, rượu, BMI)

Nồng độ Hemoglobin Ac1 được loại trừ bằng cách ghép cặp 1:1 giữa đối tượng phơi nhiễm và đối chứng

4 Kết quả nghiên cứu

4.1 Kết quả liên quan trực tiếp đến mục tiêu nghiên cứu

4.2 Các kết quả khác

4.1 Kết quả liên quan trực tiếp đến mục tiêu nghiên cứu

có thể xảy ra

Tuổi ngư ời

Tỉ lệ tác động (95%

Cl) trên

1000 người năm

Tỷ lệ nguy hiểm thô (95% CI)

Ttỷ lệ rủi ro điều chỉnh (95% CI) *

Nhồi máu cơ

Metformin 23

551 152

24 673

6.2 (5.3 to 7.2)

Reference ( Sự liên quan)

Reference ( Sự liên quan)

Sulfonylureas 23

551 185

23 858

7.8 (6.7 to 9.0)

1.25 (1.01 to 1.55)

1.26 (1.01 to 1.56)

5.5 (4.7 to 6.5)

Reference ( Sự liên quan)

Reference ( Sự liên quan)

Sulfonylureas 23

636 162

24 015

6.7 (5.8 to 7.9)

1.22 (0.97 to 1.53)

1.24 (0.99 to 1.56)

8.1 (7.0 to 9.3)

Reference ( Sự liên quan)

Reference ( Sự liên quan)

Sulfonylureas 23

548 226

24 011

9.4 (8.3 to 10.7)

1.17 (0.97 to 1.41)

1.18 (0.98 to 1.43)

21.5 (19.8

to 23.5)

Reference ( Sự liên quan)

Reference ( Sự liên quan)

Sulfonylureas 23

592 657

24 060

27.3 (25.3

to 29.5)

1.27 (1.13 to 1.42)

1.28 (1.15 to 1.44)

0.7 (0.5 to 1.1)

Reference ( Sự liên quan)

Reference ( Sự liên quan)

Sulfonylureas 23

555 132

23 919

5.5 (4.7 to 6.5)

7.59 (4.64 to 12.43)

7.60 (4.64 to 12.44)

So với việc dùng MET đơn độc, thêm hoặc chuyển sang sulfonylurea có liên quan đến: 

+ tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim+  tăng nguy cơ tử vong trong bất kỳ nguyên nhân nào

4.1 Kết quả liên quan trực tiếp đến mục tiêu nghiên cứu

Nguy cơ nhồi máu cơ tim, mọi nguyên nhân gây

tử vong và hạ đường huyết nghiêm trọng đều tăng lên liên quan đến việc sử dụng sulfonylurea như thuốc hàng 2 so với khi dùng metformin đơn trị liệu Mối liên quan với nhồi máu cơ tim và mọi nguyên nhân tử vong đều do chuyển sang dùng sulfonylurea chứ không phải thêm sulfonylurea. 

Sulfonylurea có liên quan đến tăng cân, đây là một yếu tố nguy cơ quan trọng của nhồi máu cơ tim. 

01

Hạ đường huyết có liên quan trong sự phát triển của rối loạn nhịp tim và tim thiếu máu cục bộ,  nên khuynh hướng hạ đường huyết của sulfonylurea có thể góp phần làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim

02

Không có nguy cơ gia tăng nhồi máu cơ tim liên quan đến việc bổ sung từ sulfonylurea thành metformin (tức là, trong trường hợp metformin tiếp tục) ám chỉ đến lợi ích ảnh hưởng của biguanide trong vấn đề này

03

4.2 Các phát hiện khác

5

Nguy cơ xuất hiện sai số và cách khắc phục

Các sai số mắc phải

Sai số nhập viện Sai số bỏ cuộc Sai số mới mắc – hiện mắc

Việc chỉ chọn các bệnh nhân nằm viện khiến ước tính nguy cơ xảy

ra biến cố cao hơn so với thực tế Vì vẫn có thể có bệnh nhân

không nhập viện nhưng vẫn xảy ra biến cố mà không được xét tới

Do bệnh nhân khỏi bệnh hoặc từ bỏ việc điều trị trong quá trình theo dõi

Là sai số xảy ra khi ước tính nguy cơ của Sulfonylurea chỉ dựa trên thông số hiện tại (những người hiện đang mắc trong quá trình theo dõi) Nghiên cứu này chỉ theo dõi bệnh nhân từ 1/4/1998 tới 31/3/2013

CÁC BIỆN PHÁP GIẢM THIỂU SAI SỐ

• Loại bỏ các đối tượng “kém tiềm năng” như dưới 40 tuổi, có ít hơn 1 năm bệnh sử CRPD, phụ

nữ được chẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang, cũng như các bệnh nhân được kê đơn thuốc điều trị tiểu đường trước khi vào nhóm (để đảm bảo khi vào nhóm thuần tập bệnh nhân mới được điều trị trước bằng Metformin sau đó thêm hoặc chuyển qua Sulfonylurea)

6

ƯU ĐIỂM VÀ HẠN CHẾ CỦA PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

ĐIỂM

MẠNH

Thứ nhất, thiết kế dựa trên dân số làm cho kết quả của nó có tính tổng quát cao

Thứ hai, cỡ mẫu lớn cho phép tính toán các ước tính chính xác ngay cả đối với các kết quả hiếm gặp như hạ đường huyết nghiêm trọng

Thứ ba, phân tích riêng biệt về sulfonylureas tác dụng ngắn, tác dụng ngắn và không đặc hiệu tuyến tụy có thể giải thích cho sự không đồng nhất về dược lý cao được quan sát thấy trong nhóm thuốc này. 

ĐIỂM YẾU

Thứ nhất, có khả năng gây nhiễu dư

Thứ hai, do thời gian theo dõi tương đối ngắn, không thể đánh giá sự khác biệt về rủi ro dài hạn giữa hai nhóm

Thứ ba, việc sử dụng metformin bị chống chỉ định ở những bệnh nhân bị bệnh thận nặng và suy tim mất bù, dẫn đến việc ngừng sử dụng metformin và chuyển sang sulfonylurea

Cuối cùng, liều lượng thuốc không được xem xét trong các phân tích, nguy cơ gia tăng ở những bệnh nhân chuyển sang dùng sulfonylurea so với những bệnh nhân bổ sung sulfonylurea

THANK YOU