thuốc chống nấm cơ chế tác dụng, chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn của nhóm thuốc kháng sinh chống nấm

nấm là một trong những vi sinh vật gây bệnh cho con người hiện nay với những căn bậnh rất nguy hiểm nếu không được can thiệp kịp thòi. hiểu biết về nấm và thuốc chống nấm là điều vô cùng cần thiết. do sự tương đồng về cấu trúc giữa tế bào nấm với tế nào con người mà việc tìm ra thuốc chống nấm vừa có hiệu quả chống nấm cao vừa an toàn với con người là việc không hề đơn giản.

Mục Lục

 Gi i thi u chungớ ệ 1

I Đ i c ạ ươ ng v nhóm kháng sinh ch ng n m: ề ố ấ 2

1 Phân lo i ạ 2

2 Tác d ng chung c a nhóm ụ ủ 3

3 C ch tác d ng ơ ế ụ 3

4 Tác d ng không mong mu n chung ụ ố 3

5 Ch đ nh chung ỉ ị 4

6 Liên quan c u trúc tác d ng ấ ụ 4

7 Thông tin thêm 5

II Thu c c th : NYSTATIN ố ụ ể 6

1 Công th c c u t o, tên qu c t ứ ấ ạ ố ế 6

2 Ngu n g c ra đ i và sinh t ng h p c a Nystatin ồ ố ờ ổ ợ ủ 7

a Ngu n g c ra đ i ồ ố ờ 7

b Sinh t ng h p ổ ợ 8

3 Tính ch t lý hóa ấ 10

4 Các d ng bào ch ạ ế 11

5 B o qu n ả ả 11

6 Các ph ươ ng pháp ki m nghi m thu c Nystatin ể ệ ố 11

a Đ nh tính ị 11

b Thành ph n nystatin: ầ 11

11 Li u dùng và cách dùng ề 16

12 Các th n tr ng khi dùng thu c ậ ọ ố 18

13 Các ch ph m ế ẩ 19

14 So sánh kháng sinh ch ng n m: ố ấ Nystatin và amphotericin B 19

 Giới thiệu chung

Nấm là các sinh vật đa bào nhân thực tồn tại ở mọi điều kiện môi trường trên trái đất.Trong khi hầu hết các nấm không gây ra bệnh đáng kể cho người thì có 1 vài trăm nấm cóthể gây ra bệnh Bệnh do nấm trải dài từ cấp độ nhẹ như mẩn ngứa cho đến nặng, có thể

đe dọa tính mạng con người như viêm màng não do crytococcus.

Trong thời kì đại dịch covid 19 đang lan rộng, theo báo cáo của trung tâm kiểm soát bệnhtật CDC, có sự gia tăng của các bệnh nhiễm trùng do nấm đặc biệt người bệnh bị mắc

covid 19 có nguy cơ cao hơn mắc phải các bệnh gây ra do nấm Aspegillus và Candida.

https://www.cdc.gov/fungal/covid-fungal.html

Thuốc chống nấm là những thuốc được sử dụng để loại bỏ mầm bệnh, triệu chứng bệnh

do nấm ra khỏi cơ thể vật chủ, cụ thể thuốc mà ta đang xét thì vật chủ là người

Các thuốc chống nấm ra đời sau các thuốc kháng sinh kháng khuẩn Vi khuẩn là sinh vậtđơn bào do đó có cấu trúc tế bào và đích chuyển hóa khác tế bào người, trong khi đó tếbào nấm lại có điểm tương đồng với tế bào người do đó các thuốc gây độc ho nấm có thểgây độc một mức độ nào đó cho người Mặt khác nấm phát triển chậm hơn và thường ởdạng hợp bào nên khó xác định được số lượng so với vi khuẩn từ đó làm cho việc nghiêncứu các thuốc kháng nấm tiềm năng trở nên phức tạp hơn , số lượng các thuốc cũng íthơn

 Phân loại

Thuốc kháng nấm hiện nay được phân loại dựa theo cấu trúc gồm 3 nhóm :

Ngoài ra, thuốc kháng nấm có thể phân loại dựa theo đích tác dụng : Toàn thân và tạichỗ Nhưng trên thực tế thuốc toàn thân cũng có tác dụng tại chỗ và ngược lại

VD : thuốc kháng sinh chống nấm polyen có amphotericin B là thuốc chống nấm toànthân và Nystatin là thuốc chống nấm tại chỗ

I Đại cương về nhóm kháng sinh chống nấm:

1 Phân loại: Gồm 2 loại

- Kháng sinh chống nấm nhóm polyen: theo kích thước vòng, gồm 2 nhóm:

 Polyen có 26 cạnh: Natamycin (pimaricin)

 Polyen có 38 cạnh: Nystatin, Amphotericin B

- Kháng sinh chống nấm khác: Griseofulvin

- Đặc điểm cấu tạo chung của các polyen

o Là macrolid vòng lớn

o Có chức lacton

o Chứa nhiều dây nối đôi (polyen)

o Đều chứa đường deoxy amino hexose liên kết với glycosid

o Khác nhau về số lượng dây nối đôi

CTHH của kháng sinh nhóm polyen:

Nystatin

CTHH của kháng sinh nhóm khác :

Thuốc chống nấm vừa kiềm nấm vừa diệt nấm phụ thuộc vào số lượng nấm vànồng độ thuốc.

- Đối với nhóm kháng sinh khác, griseofulvin có tính kiềm nấm, tác động trên nhiềudòng vi nấm ngoài da ở nồng độ 0,5- 3 µg/ml Tuy nhiên, một số nấm đã đề khángđược nhóm thuốc này Không tác động trên vi khuẩn hoặc một số nấm gây bệnhnội tạng

- Đối với kháng sinh chống nấm khác điển hình là Griseofulvin thuốc gắn vào

- Kháng sinh nhóm polyen : Kháng sinh polyen chống nấm nội tạng cực tốt nhưngđộc tính rất cao Một số tác dụng không mong muốn chung như : sốt, rét run, đau

cơ, đau khớp, đau đầu , nhức đầu, chóng mặt , buồn nôn, tiêu chảy

VD: amphotericin B có gây độc với thận làm giảm mức lọc cầu thận gây hoại tửống thận, thiếu máu (do amphotericin B gây ức chế tủy xương), hạ K huyết, loạnnhịp tim, viêm tĩnh mạch huyết khối Tuy nhiên, hiện nay đã có một số cách cảithiện tác dụng không mong muốn của amphotericin B như: bào chế amphotericinbằng cách bao bọc nó trong một khối thân dầu, nấm dễ bị thu hút bởi các lipid thândầu nên thuốc dễ dàng tiếp cận đc vs nấm rồi tại vị trí đó khi pH thay đổi,amphotericin được chạy ra khỏi khối lipid gây ra tác dụng điều trị Đây được gọi

là chế phẩm liposome

- Kháng sinh nhóm khác: độc tính thường nhẹ: nhức đầu, ngù gà, rối loạn tiêu hóa,nhìn mờ, mệt mỏi, buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy, độc gan (đặc biệt với các bệnhnhân rối loạn porphyrin)

5 Chỉ định chung

- Đối với nhóm kháng sinh polyen : Thuốc khó tan trong H2O nên khó hấp thu theođường uống Vì vậy, nếu sử dụng đường toàn thân thì sử dụng thuốc theo đườngtruyền tĩnh mạch Thuốc kháng sinh chống nấm polyen dùng cả điều trị nấm toànthân hay tại chỗ:

 Trị nấm nội tạng: kháng sinh polyen có phổ rộng, là thuốc lựa chọn cho

hầu hết bệnh nấm nội tạng như bệnh vi nấm Mucor, bệnh vi nấm Aspergillus lan tràn, bệnh vi nấm Sporothrix nội tạng, bệnh vi nấm Cryptococcus và Histoplasma Tuy nhiên, amphotericin B có độc tính

cao nên ưu tiên sử dụng thuốc azol hơn

 Trị nấm tại chỗ: Trị nhiễm Candida ở da, niêm mạc, miệng, ruột, âm đạo, bang quang Trị nhiễm Coccidioides hoặc Sporothrix schenckii.

- Đối với nhóm kháng sinh khác: Griseofulvin dùng dạng uống do tác động tại chỗ

kém Dùng trị nấm da, nấm tóc, nấm móng do Microsporum, Ephidermophyton và Trichophyton Rất hiệu quả trong các bệnh nấm da nặng do Trichophyton rubrum

gây ra mặc dù một số dòng đề kháng

6 Liên quan cấu trúc tác dụng

- So sánh vị trí của các nhóm chức hydroxyl trong các kháng sinh với hoạt tínhkháng nấm trong điều kiện invitro cho kết quả: các hợp chất có nhóm OH ở vị tríC-8 và

C-9 hoặc C-7 và C-10 cho hoạt tính cao nhất Các hợp chất có nhóm OH ở vị trí C-7 và C-9 cho hoạt tính thấp nhất

- Nếu giữ nguyên nhóm amino ở đường, sự thay thế nhóm Carboxyl ở C-16 bằngnhóm methyl không gây ảnh hưởng đáng kể đến hoạt tính kháng nấm Ngược lạinếu có sự thay đổi nhóm amin ở đường, thì hoạt tính sẽ thay đổi

- Nghiên cứu trong phòng thí nghiệm đã tạo ra 2 kháng sinh polyen bán tổng hợp cóhoạt tính kháng nấm mạnh hơn amphotericin B và ít độc hơn.

7 Thông tin thêm

- Kháng kháng sinh chống nấm.

 Nấm cũng như vi khuẩn có khả năng kháng lại kháng sinh, hiện tại số lượngthuốc dùng để kháng nấm đã ít, do đó hiện tượng kháng kháng sinh do nấmlại càng khó khăn cho việc điều trị

 Một số loài nấm như Candida auris có thể kháng hầu như các thuốc kháng

nấm Kháng kháng sinh chống nấm nói riêng và kháng thuốc chống nấm nóichung làm tăng mối lo ngại cho các bệnh nhân nhiễm trùng nặng như nhiễmtrùng máu, tim, não,

 Hiện tượng kháng thuốc có thể xảy ra khi những thuốc này được sử dụngkhông đúng cách( điều trị quá lâu hoặc điều trị không đủ liều) hoặc thậm chí

có thể xảy ra ngay khi dược sử dụng đúng cách Sử dụng thuốc kháng nấmtrong nông nghiệp cũng có thể đóng góp vào nguyên nhân gây kháng thuốckháng nấm ở người Việc dùng các kháng sinh nói chung đường uống khôngnhững tiêu diệt các vi khuẩn có hại mà cả vi khuẩn có lợi trong đường ruộtnên tạo điều kiện thuận lợi cho nấm phát triển và kháng thuốc

→ Biện pháp: không sử dụng thuốc một cách bừa bãi mà phải tuân thủ theo chỉđịnh bác sĩ Vệ sinh thân thể tay chân, môi trường sống để ngăn ngừa nguy cơ mắcbệnh về nấm

II Thuốc cụ thể: NYSTATIN

1 Công thức cấu tạo, tên quốc tế

Nystatin: C47H75NO17

- Tên quốc tế:

(1S,3R,4R,7R.9R,15S,16R,17R,18S,19E,21E,25E,27E,29E,31E,33R,35S,36R,37S)-33-[(3-amino-3,6-dideoxy-β-L-mannopyranosyl)oxy]-1,3,4,7,9,11,17,37-

19,21,25,27,29,31-hexaen-36-carboxylic acid

octahydroxy-15,16,18-trimethyl-13-oxo-14,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta Tên khác: Fungicidin

- Biệt dược: Mycostatin, Mykinac, Nadostine, Nilstat, Nystex

2 Nguồn gốc ra đời và sinh tổng hợp của Nystatin

a Nguồn gốc ra đời

- Nystatin là 1 kháng sinh kháng nấm có nguồn gốc từ một loài vi khuẩn có tên là

Streptomyces noursei Nó được tìm ra bởi 2 nhà khoa học nữ là Rachel Fuller

Brown và Elizabeth Lee Hazen vào năm 1950- người làm nghiên cứu tại đơn vị thínghiệm và nghiên cứu của Sở Y tế Bang New York

- Hazen đã tìm thấy một loài vi sinh vật đầy triển vọng trong một mẫu đất từ trangtrại của một người bạn tên là William Nourse Bà đã đặt tên cho loài vi sinh đó là

Streptomyces noursei, theo tên của người bạn của mình Hazen và Brown đặt tên

cho Nystatin theo tên của nơi mà mình làm nghiên cứu, bang New York (New YorkState) vào năm 1954.

b Sinh tổng hợp

- Nystatin A1 (hay được gọi là nystatin) được sinh tổng hợp bởi một chủng vi khuẩn,

Streptomyces noursei Cấu trúc của hợp chất hoạt động này được đặc trưng như

một polyen macrolide với một deoxy glycosid D-mycamine, một aminoglycoside.Trình tự bộ gen của nystatin cho thấy sự hiện diện của module tổng hợp polyketide(nysA), sáu module tổng hợp polyketide (nysB, nysC, nysI, nysJ và nysK) và haimodule thioesterase (nysK và nysE) Polyketide là một nhóm lớn các chất chuyểnhóa thứ cấp chứa các nhóm cacbonyl và nhóm metylen xen kẽ, hoặc có nguồn gốc

từ các tiền chất chứa các nhóm xen kẽ như vậy Nhiều polyketide là thuốc hoặc cóđộc tính cấp tính Rõ ràng là quá trình sinh tổng hợp chức năng macrolide tuân theocon đường polyketide synthase I

- Sau quá trình sinh tổng hợp macrolide, hợp chất này trải qua các biến đổi sau tổnghợp, được hỗ trợ bởi các enzym sau: GDP-mannose mất nước (nysIII), P450monooxygenase (nysL và nysN), aminotransferase (nysDII) và glycosyltransferase(nysDI) Con đường sinh tổng hợp tiến hành như vậy để tạo ra nystatin

3 Tính chất lý hóa

- Tính chất vật lý:

Bột màu vàng hoặc nâu nhạt, dễ hút ẩm

Thực tế không tan trong nước và trong ethanol 96 %, dễ tan trong dimethylfomamid vàdimethyl sulfoxid, khó tan trong methanol

Hấp thụ UV → Định tính

Có phổ IR đặc trưng → Định tính

- Tính chất hóa học:

 Tính lưỡng tính:

 Nhóm NH2: Tác dụng với TT Ninhydrin xuất hiện màu tím → Định tính.

 Tác dụng với HCl xuất hiện màu nâu → Định tính

 Tác dụng với H2SO4 xuất hiện màu nâu, chuyển thành màu tím khi để lâu

5 Bảo quản

Do trong công thức Nystatin có nhiều nối đôi liên hợp nên dễ bị oxy hóa, cần bảoquản trong bao bì kín, tránh ánh sáng Nhãn phải ghi rõ nếu chế phẩm chỉ dùng để phachế thuốc dùng ngoài da

6 Các phương pháp kiểm nghiệm thuốc Nystatin

a Định tính

Chuyên lu n Nystatin d ậ ượ c đi n Mỹ USP 40 ể

Đo quang phổ UV:

Dung dịch gốc mẫu: Chuyển một lượng Nystatin thích hợp vào bình định mức có nútthủy tinh thích hợp, thêm methanol 25% và acid acetic băng 5%, trộn để hòa tan, phaloãng với methanol đến vạch mức và lắc đều

Dung dịch mẫu: 10 µg/mL Nystatin từ dung dịch gốc mẫu trong methanol

Tiêu chí chấp nhận: A230 / A279 = 0,90–1,25

Chuyên luận Nystatin dược điển Việt Nam V

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Tỷ lệ giữa độ hấp thụ cực đại ở 230 nm so với độ hấp thụ ở 280 nm từ 0,83 đến 1,25

C Thêm 0,1 ml acid hydrocloric (TT) vào khoảng 2 mg chế phẩm Xuất hiện màu nâu

D Thêm 0,1 ml acid sulfuric (TT) vào khoảng 2 mg chế phẩm Xuất hiện màu nâu, màuchuyển thành tím khi để lâu

E Trong phần Thành phần nystatin, pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phảitương ứng với pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1)

Nguồn bài viết: https://duocdienvietnam.com/nystatin/#Dinh_tinh

b Thành phần nystatin: (Chuyên luận Nystatin dược điển USP 40)

- Phương pháp sắc ký lỏng, áp dụng phương pháp chuẩn hóa để tính kết quả, tiếnhành trong điều kiện tránh ánh sáng

- Dung dịch chuẩn: 0,4 mg / mL USP Nystatin RS trong dimethyl sulfocide Bảo vệdung dịch này khỏi ánh sáng, bảo quản trong tủ lạnh và sử dụng trong vòng 24 giờ

- Dung dịch mẫu: 0,4 mg / mL Nystatin trong dimethyl sulfocide Bảo vệ dung dịchnày khỏi ánh sáng, cất giữ và sử dụng trong vòng 24 giờ

- Điều kiện sắc ký: Cột kích thước (15cm X 4,6mm) được nhồi pha tĩnh base bảnmỏng silicagel dùng cho sắc ký (5μm)

- Nhiệt độ cột: 30°C

- Detector quang phổ từ ngoại đặt ở bước sóng 304nm

- Tốc độ dòng: 1,0 ml/min

- Thể tích tiêm: 20μl

Cách tiến hành: Tiến hành sắc ký với chương trình dung môi như sau:

Thời gian (min) Pha động A (% tt/tt) Pha động B (% tt/tt)

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống:

Mẫu: Giải pháp phù hợp hệ thống và Giải pháp tiêu chuẩn

[LƯU Ý - Đỉnh nystatin A1 rửa giải ở 14 phút Xác định pic này bằng dung dịch chuẩn]

Yêu cầu về tính phù hợp

Độ phân giải: ít nhất 3,5 giữa hai đỉnh chính,

Giải pháp phù hợp hệ thống

Phân tích

Mẫu: Giải pháp mẫu

Tính phần trăm của mỗi pic:

Kết quả = (rU / rT) × 100

rU = diện tích của từng đỉnh riêng lẻ

rT = tổng diện tích của tất cả các pic ngoại trừ những pic rửa giải trong thời gian ít hơn 2phút

Tiêu chuẩn chấp nhận: NLT 85,0% nystatin A1; ít nhất 4,0% của bất kỳ thành phần riêng

lẻ nào khác Bỏ qua mọi pic rửa giải trong thời gian ít hơn 2 phút

c Mất khối lượng do làm khô

Dung dịch thử: Tiến hành tương tự dung dịch chuẩn

Bảo quản Trong bao bì kín, tránh ánh sáng

Nhãn phải ghi rõ nếu chế phẩm chi dùng để pha chế thuốc dùng ngoài da Loại thuốcThuốc chống nấm Chế phẩm Viên nén, thuốc đặt âm đạo, kem, mỡ dùng ngoài

7 Dược động học

- Hấp thu: Nystatin hấp thu kém qua đường tiêu hóa do phân cực (có nhóm đường

và nhiều nhóm OH) nên thường dùng dạng bôi ngoài da hoặc đặt âm đạo, khôngdùng toàn thân

- Phân bố: Nystatin không được hấp thu vào hệ thống tuần hoàn chung nên không

có sự phân bố trong cơ thể

- Liên kết protein huyết tương: không hấp thu vào tuần hoàn chung nên không có sự

liên kết với protein huyết tương

- Chuyển hóa: do không hấp thu vào tuần hoàn nên sự chuyển hóa là không đáng kể.

- Thải trừ:chủ yếu qua phân dưới dạng chưa chuyển hóa.

8 Cơ chế tác dụng

- Nystatin gắn vào các sterol trong màng tế bào nấm làm thay đổi tính thấm củamàng tế bào với các ion nên tế bào nấm bị tiêu diệt Nystatin có ái lực mạnh hơnvới ergosterol- sterol tìm thấy nhiều hơn trên màng tế bào nấm so với cholesterol-sterol tìm thấy nhiều trên màng tế bào của người sau khi thuốc gắn vào các sterolthì màng tế bào của nấm cũng như của người đều không còn nguyên vẹn, xuấthiện những lỗ thủng gây mất K nội bào và các thành phần khác của tế bào gây chết

tế bào Vì vi khuẩn không có sterol trong thành phần màng tế bào nên thuốc không

có tác dụng đáng kể đối với vi khuẩn tương tự Nystatin cũng không có tác dụngđáng kể với virus

9 Tác dụng và chỉ định

Dù ở bất kỳ dạng bào chế nào, Nystatin rất ít có khả năng hấp thu vào vòng tuầnhoàn máu Sự hấp thu nystatin qua đường tiêu hóa là không đáng kể Hầu hếtnystatin trong cơ thể không chuyển hóa nên độc tính cao Do vậy, nystatin không

có tác dụng và cũng không được dùng trong điều trị nhiễm nấm toàn thân

- Nystatin đường uống dùng để điều trị hoặc ngăn ngừa các bệnh nấm do Candida ởmiệng (ví dụ như bệnh tưa lưỡi ở trẻ em), ở đường tiêu hóa

- Nystatin đường bôi được dùng để điều trị viêm nhiễm âm hộ hoặc viêm nhiễmngoài da do Candida

- Một sản phẩm kết hợp giữa nystatin và neomycin, gramicidin D và triamcinoloneđược chỉ định để điều trị các bệnh ngoài da có đáp ứng với corticoid gây ra bởi vikhuẩn hoặc nấm candida

- Nystatin được dùng kết hợp với metronidazol để điều trị trường hợp viêm nhiễmgây ra do cả Trichomonas vaginalis và Candida albicans

- Nystatin cũng có thể được dùng không qua kê đơn sau Fluconazol để ngăn việcnhiễm candida ở trẻ sơ sinh thiếu cân

 Lưu ý: Thuốc sẽ bị mất tác dụng kháng Candida albicans nếu dùng đồng thời vớiriboflavin phosphate (vitamin B2) Do đó cần dùng 2 thuốc cách nhau 1 khoảngthời gian để không làm ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc

10 Tác dụng không mong muốn

- Nystatin thường được dung nạp tốt ở tất cả các nhóm tuổi, ngay cả khi sử dụngkéo dài Nếu kích ứng hoặc nhạy cảm phát triển, nên ngừng điều trị Buồn nôn đã