Dù cuộc sống này có tệ hại như thế nào, dù bạn đang gặp khó khăn, khổ sở đến nhường nào thì sự gục ngã mới chính là con dao cứa vào cổ bạn chứ không phải hoàn cảnh. Hãy nghĩ rằng những vấp ngã, những thất bại chính là những mỏm đá, những ổ gà trên con đường đời mà bạn vô tình va phải, hãy luôn giữ vững tinh thần để chiến đấu.
Trang 11 Đặt vấn đề
1.1 Các kháng sinh thường tác động theo một trong các cơ chế:
● Ức chế tổng hợp vách tế bào: Beta lactam
● Ức chế tổng hợp protein: macrolid, tetracyclin, vancomycin…
● Ức chế sao chép và dịch mã ADN: quinolon, rifampicin…
● Ức chế quá trình chuyển hóa acid folic: sulfonamid,
● Thay đổi tính thấm màng bào tương : Polymyxin, lipopeptid
Kháng sinh nhóm tác dụng theo cơ chế thứ 2 - ức chế tổng hợp protein: Trong số
các nhóm tác dụng theo cơ chế này, các nhóm thường tác dụng bằng 1 trong 3 giaiđoạn khác nhau riêng aminoglycosid tác dụng đồng thời trên cả 3 giai đoạn đó
Trang 21.2 Tổng quan aminoglycosid
● Là kháng sinh tự nhiên hoặc bán tổng hợp có nguồn gốc từ xạ khuẩn.
● Aminoglycosid là một nhóm kháng sinh có đặc điểm khá tương đồng nhau giữa các thuốc trong nhóm, có hiệu quả trong điều trị nhiễm khuẩn nặng
do hoạt tính diệt khuẩn đối với nhiều loại vi khuẩn Gram (-) và Gram (+).
● Aminoglycoside được cho là hoạt động bằng cách ức chế tổng hợp protein bên trong vi khuẩn Do có khoảng điều trị hẹp cùng tác dụng phụ phổ biến
nhất là gây suy giảm chức năng thận và giảm thính lực nên việc sử dụngaminoglycosid phải tuân theo những hạn chế nghiêm ngặt về chỉ định, chế độliều và cần phải theo dõi hợp lý
● Aminoglycoside có xu hướng được sử dụng khi các kháng sinh ít độc hơn khác bị chống chỉ định hoặc không hiệu quả.
1.3 Nguồn gốc, lịch sử ra đời và phát triển
Nguồn gốc : Aminoglycosid là các kháng sinh tự nhiên hoặc các dẫn xuất bán
tổng hợp của các hợp chất được tạo ra bởi nhiều loại xạ khuẩn trong đất Aminoglycoside có nguồn gốc từ Streptomyces sp hoặc Micromonospora sp.
Lịch sử ra đời và phát triển : (làm theo tiến trình dòng thời gian)
Kháng sinh đầu tiên của nhóm aminoglycosid là streptomycin được tách chiết năm
Trang 31944 và ngay sau đó người ta đã thấy hiệu quả của thuốc trong điều trị bệnh lao Năm
1949, người ta tách được neomycin, tiếp theo là kanamycin năm 1957 Ngày nay, bốnaminoglycoside này ít được dùng do tính khả dụng của gentamicin (1963),tobramycin (1975) và amikacin (1976) Gentamicin được sử dụng rộng rãi nhất vìthuốc đã có ở dạng thuốc gốc và do đó rẻ hơn nhiều so với tobramycin hoặcamikacin Việc sử dụng streptomycin và neomycin giảm còn do nguy cơ gây độcnặng cho tai, mặc dù các chất mới hơn cũng biểu hiện khả năng gây độc này.Neomycin chỉ được dùng đường uống trong điều trị bệnh não gan vì độc tính quá caokhi dùng ngoài đường tiêu hóa hoặc rửa tại chỗ
· Trong những năm 1970 và 1980, hàng chục kháng sinh cephalosporin đã ra đời,
và nhiều người tin rằng việc sử dụng aminoglycosid sẽ trở nên lỗi thời Tuy nhiên,việc một số vi khuẩn gram âm trở nên kháng với cephalosporin đang một lần nữakhẳng định sự hữu ích của các aminoglycosid và làm sống lại mối quan tâm tới nhómthuốc này Việc sử dụng ở liều cao hơn cách quãng dài hơn có thể đồng thời làm tănghiệu quả và giảm độc tính
· (Có thể cho bảng này vào slide cho ngắn còn bên trên là để thuyết trình)
1.4 Cấu tạo hoá học
a Khung cấu trúc chung của nhóm
- Cấu trúc gồm Phần Đường và Phần Genin liên kết với nhau qua cầu nối O
– Glycosid
Trang 4- Phần Đường pentose 5 cạnh hoặc đường hexose 6 cạnh: có thể là đường trungtính hoặc đường amin
b Cấu tạo của một số thuốc trong nhóm
Tuy nhiên, các chỉ định lâm sàng của chúng bị hạn chế bởi độc tính nghiêm trọng.Tất cả các thành viên của nhóm có cùng phổ độc tính, đáng chú ý nhất là độc tínhtrên thận và độc tính trên tai, có thể liên quan đến các chức năng thính giác và tiền
Trang 5đình của dây thần kinh sọ thứ tám
Để hiểu rõ về nhóm kháng sinh này ta cùng đi vào phân tích chi tiết các đặc điểm
⇒
của chúng
2 Nội dung
2.1 Cơ chế tác dụng (cho phần chữ in đậm lên slide thôi nhé)
GD1: Xâm nhập vào tế bào vi khuẩn:
Aminoglycosid khuếch tán thụ động qua kênh porin ở màng ngoài VK Gr(-) Sự xâm nhập từ vùng ngoại bào qua màng trong nhờ hệ vận chuyển điện tử Do đó động lực cho quá trình vận chuyển là phải duy trì điện thế màng (âm bên trong)
để thúc đẩy sự thẩm thấu của các kháng sinh qua màng và phải có hệ vận chuyển oxy để cung cấp năng lượng Điều kiện để thấm qua lớp vỏ vi khuẩn:
- Hệ vận chuyển oxy => Chỉ tác dụng trên vi khuẩn hiếu khí
- Gradient điện hóa màng
=> Hoạt tính kháng khuẩn của aminoglycosid bị giảm trong môi trường kỵ khí (ổ ápxe), pH thấp
GD2: Gắn không hồi phục với tiểu đơn vị 30S của Ribosom => ức chế tổng hợp
Trang 6Aminoglycosid tác động theo 3 cơ chế chính :
● Ức chế sự tạo thành phức hợp khởi đầu : không cho 50S và 30S gắn vào
trượt trên mARN ức chế quá trình tổng hợp protein
● Gây biến dạng 30S làm đọc sai mã mARN di truyền : các axit amin sai
được nhập vào chuỗi polypeptide đang tổng hợp => tạo ra các sợi protein không có giá trị Các aminoglycoside khác nhau về khả năng gây ra hiện
tượng đọc sai do sự khác biệt về ái lực của chúng đối với các protein ribosome
● Ức chế sự chuyển vị của ribosom trên mARN : kết thúc sớm quá trình dịch
mã với sự tách rời của phức hợp ribosome với protein Điều này cũng tạo racác protein bất thường hoặc không có chức năng
=>Các protein lạ trên có mặt trong tế bào vi khuẩn được tích hợp vào màng tế bào,
làm thay đổi tính thấm, có thể làm tăng khả năng thâm nhập của thuốc vào tế bào vi khuẩn => gây ra tác dụng diệt khuẩn
SUY RA: Aminoglycosid là kháng sinh diệt khuẩn
- Diệt khuẩn nhanh chóng và tiêu diệt vi khuẩn phụ thuộc vào nồng độ
Trang 7- Cơ chế trong tế bào vi khuẩn:Các aminoglycoside liên kết với các polysome (polyribosome), gây đọc sai và kết thúc sớm quá trình dịch mã.
- Tác dụng kéo dài (khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn đó sau khi nồng
độ thuốc giảm xuống dưới MIC): vẫn tồn tại, có ý nghĩa trong việc ước tính
tác dụng kéo dài của kháng sinh trên lâm sàng.
2.2 Cơ chế đề kháng
Kháng thuốc tự nhiên : 2 cơ chế
- Các vi khuẩn kị khí không có hệ vận chuyển oxy kháng lại Aminoglycosid.
- Enterococci và Streptococci có thành tế bào ngăn cản vận chuyển thuốc.
Kháng thuốc thu được : Thông qua trung gian plasmid ( 3 cơ cng nhất Về mặt
lâm sàng, bất hoạt thuốc là cơ chế phổ biến nhất gây ra sự đề kháng của vi sinh vậtmắc phải
Trang 8Ảnh biểu hiện: Các vị trí hoạt động của các enzyme trung gian plasmid khác nhau =>
ảnh hưởng bất hoạt các aminoglycoside khác Amikacin được bảo vệ bởi hầu hết
các enzyme => Các chủng đa kháng aminosid vẫn nhạy cảm với amikacin Một
số chủng như : Enterococcus faecalis và E.faecium có khả năng đề kháng cao với
tất cả aminoglycoside theo cơ chế này
- Thay đổi tính thấm của màng : đột biến kênh porin => aminoglycoside
không xâm nhập được vào trong tế bào để gây tác dụng Đó là các chủng Staphylococcus aureus, Pseudomonas
Staphylococcus
khuẩn, trong cáccụm giống nho,gây nhiễm độcthực phẩm=> ngộ
phẩm(phổ biến)
Trang 9- Thay đổi cấu trúc ribosome giảm liên kết aminoglycosid bằng cách methyl
hóa:
Enterobacteriaceae
những bệnh nhân nội trú ở bệnh viện càng lâu nguy cơ bị nhiễm vi khuẩn
Enterobacteriaceae => cảnh báo dịch siêu khuẩn tại bệnh viện
Trang 10Không tác dụng trên vi khuẩn kị khí (do để hấp thụ aminoglycoside vào tế
bào cần vận chuyển điện tử tích cực chỉ có ở vi khuẩn hiếu khí)
Giải thích cho bảng trên
Streptomycin và kanamycin có cùng phổ tác dụng, cùng với amikacin đều có tácdụng lên trực khuẩn lao
Gentamicin và tobramycin có cùng phổ tác dụng, tuy nhiên trên trực khuẩn mủ xanhtobramycin mạnh hơn gentamicin 2-4 lần, và gentamicin lại tác dụng trên Gr(-) mạnhhơn tobramycin
Amikacin và trong một số trường hợp là netilmicin, vẫn giữ được hoạt tính trên cácchủng kháng gentamicin vì cấu trúc của các thuốc này không phải cơ chất của nhiềuenzym bất hoạt aminoglycosid
Neomycin phổ tác dụng hẹp, không kháng trực khuẩn mủ xanh
độc tính cao nên chỉ sử dụng tại chỗ
2.4 Tác dụng – chỉ định chung
- Bệnh nhiễm khuẩn do Gram (-) đường ruột , tiết niệu, tiêu hóa
- Nhiễm khuẩn nặng mắc phải tại bệnh viện do Gr (-) gây ra như: nhiễm khuẩn
Trang 11huyết, viêm màng não, Nhiễm khuẩn xương khớp.
- Nhiễm khuẩn toàn thân, cục bộ: Gentamicin, Amikacin, Netilmicin,Tobramycin… dùng tiêm bắp
- Nhiễm trùng tiêu hóa, nhiễm trùng tại chỗ: Neomycin, Framycetin,Dihydrostreptomycin: đường uống, dùng ngoài
- Lao, dịch hạch: Streptomycin (có thể thay thế kanamycin trong trường hợp bịkháng thuốc)
- Điều trị phối hợp cho bệnh nhân xơ tuyến di truyền, bệnh phổi có nốt / giãnphế quản nặng hoặc kháng macrolid
- Viêm nội tâm mạc do cầu khuẩn gram (+) và Bartonella spp (ưu tiên sử dụnggentamicin kết hợp với các kháng sinh penicillin và ceftriaxone)
- Nhiễm Listeria và viêm màng não do Listeria monocytogenes
- Điều trị kinh nghiệm các trường hợp có nguy cơ nhiễm khuẩn cao (nhiễmkhuẩn bệnh viện muộn, nhiễm khuẩn ở bệnh nhân có cấy ghép cơ quan…)
- Trên bệnh nhân có nguy cơ ( suy giảm miễn dịch kèm nhiễm khuẩn nặng, trẻ
sơ sinh, BN mắc bệnh xơ nang)
- Dự phòng phẫu thuật
2.5 Dược động học
Hấp thu: Aminoglycosid là các cation phân cực, cấu trúc phân tử cồng kềnh =>>
Không qua được màng nhầy niêm mạc ruột =>> không dùng đường uống , có thểdùng đường tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp, không tiêm dưới da vì có thể gây hoại tử tại vịtrí tiêm
Phân bố:
Phân bố rộng: Các dịch trong cơ thể (Dịch màng tim, màng bụng, màng phổi, mànghoạt dịch và dịch áp xe cổ trướng)
Không vào được TB hệ TKTW và mắt do cấu trúc thân nước
Ngoại trừ Streptomycin, các aminoglycosid khác đều có tỷ lệ liên kết với proteinhuyết tương rất thấp nhỏ hơn 10%
Có khuynh hướng tập trung ở thận và tai nên gây độc cho hai cơ quan này
Qua được nhau thai
Chuyển hóa & Thải trừ:
Trang 12Không bị chuyển hóa tại gan.
Được thải trừ gần như hoàn toàn ở dạng còn hoạt tính nhờ quá trình lọc cầu thận, chỉmột phần rất nhỏ được tái hấp thu ở ống thận
T1/2 của các aminoglycosid khoảng 2-3 giờ, sẽ kéo dài hơn nếu là người cao tuổi, trẻ
sơ sinh hay bệnh nhân suy thận
2.7 Mối quan hệ giữa dược động học/ dược lực học - Chỉ định lâm sàng
Có 2 khái niệm dược lực học cơ bản mà chúng ta có thể tìm hiểu dưới đây :
MIC (Minimum Inhibitory Concentration) là nồng độ tối thiểu của kháng sinh có tácdụng ức chế sự tăng trưởng của vi khuẩn ở mức có thể quan sát được
Tác dụng kéo dài của một thuốc( tác dụng hậu kháng sinh ) đối với một vi khuẩn gâybệnh là khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn đó sau khi nồng độ thuốc đã giảmxuống dưới MIC được biểu thị với PAE : nồng độ dkháng sinhưới giá trị MIC nhưngvẫn có tác dụng kìm khuẩn
Trang 13Aminoglycosid, nồng độ ức chế tối thiểu sẽ ức chế được 90% các phân lập lâm sàngđối với một số loại: như chúng ta đã thấy dưới hình ảnh này thì MIC của từngaminoglycosid là khác nhau đối với các loại VK khác nhau
Trang 14Aminoglycosid là kháng sinh phụ thuộc vào nồng độ( có nghĩa là nếu aminosid cótăng nồng độ lên dần thì tốc độ và mức độ diệt khuẩn tăng lên ) , có tác dụng hậukháng sinh dài( PAE)
Aminoglycosid có tác dụng hậu kháng sinh PAE khoảng 3h =>> PAE kéo dài ( nghĩa là sau khi dừng sử dụng thuốc, aminoglycosid có nồng độ dưới MIC vẫn
có tác dụng kìm hãm phát triển của VK sau 3h)
Trang 15Do aminoglycosid là kháng sinh phụ thuộc nồng độ nên Chỉ số dược động học/dượclực học tốt nhất để đánh giá hiệu quả điều trị của Aminoglycosid là Cmax/MIC KhiCmax/MIC có giá trị từ 10 đến 12 thì được xem là đạt hiệu quả điều trị Nồng độ
thuốc lớn hơn ngưỡng này không làm tăng hiệu quả.
Để tối ưu hóa chỉ số PK/PD, chế độ liều 1 lần/ngày phát triển
(Source: Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC: Goodman & Gilman’s The
Trang 16Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition)
Biểu đồ biến thiên nồng độ Gentamicin trong máu khi dùng chế độ liều truyền thống (3 lần/ngày) và liều 1 lần/ngày Nhìn vào biểu đồ trên ta thấy
● Nồng độ đỉnh của thuốc trong chế độ liều 1 lần/ngày cao hơn chế độ 3liều/ngày
● Nồng độ đáy của thuốc trong chế độ liều 1 lần/ngày thấp hơn chế độ 3liều/ngày
Nồng độ cực đại trong chế độ liều 1 lần/ngày cao hơn so với chế độ liều truyền thống trong khi nồng độ đáy lại thấp hơn =>> Cpeak/MIN cao hơn =>> hiệu lực diệtkhuẩn của kháng sinh được tăng cường trong khi nguy cơ xảy ra độc tính đượcgiảm thiểu
Như vậy chúng ta có thể thấy
* Ưu điểm của chế độ liều 1 lần/ngày
● Tối ưu hóa thông số PK/PD: Tạo được Cmax/MIC cao như mong muốn
● Ít gây độc tính đến thận và tai hơn
● Tăng cường thấm thuốc vào mô do chênh lệch nồng độ
● Có hiệu quả lâm sàng rõ rệt ít nhất tương đương với cách dùng nhiều lần mộtngày
● Có thể tận dụng PAE kéo dài của thuốc
● Giảm số lần đưa thuốc trong ngày =>> cải thiện được tuân thủ điều trị và chấtlượng cuộc sống cho BN
=>> Ứng dụng trên lâm sàng : Giúp hiệu chỉnh liều để tối ưu hóa điều trị trong
một số trường hợp cần thay đổi chế độ liều.
2.8 Ứng dụng trong lâm sàng
·
Trang 17- Thuốc còn được chỉ định để sát khuẩn đường ruột trước khi phẫu thuật và làm giảm vi khuẩn tạo NH3 trong ruột khi bị hôn mê gan.
Dạng thuốc thường dùng : dung dịch hoặc hỗn dịch tra mắt , mỡ tra mắt , viên nén Đường dùng : Không dùng đường tiêm hoặc đường toàn thân do độc tính của neomycin Thuốc thường được dùng tại chỗ trong điều trị các nhiễm khuẩn ở tai, mắt, da hoặc dùng uống để sát khuẩn đường tiêu hóa trước khi phẫu thuật
Xử trí : cần giảm liều hoặc ngừng thuốc.
Liều lượng : uống 1g/lần, cách 1 giờ uống 1 lần, trong 4 giờ, sau đó cách 4 giờ uống một lần, trong một ngày hoặc hơn
2.9 Tác dụng không mong muốn (mỗi tác dụng không mong muốn để 1 slide
và chèn thêm 1 ảnh liên quan)
Aminoglycosid có tác dụng kháng khuẩn tốt nhưng cũng có nhiều TDKMM
Trang 18a Độc tính trên thận :
Độc tính trên thận trong bệnh xơ nang(CF)
Đối với độc tính trên thận, có 1 vài nghiên cứu tuy chưa có kết quả rõ ràng nhưng cho kq 5-10% bệnh nhân người lớn dùng aminosid có sự gia tăng đáng
kể creatinin trong máu.
https://www.nature.com/articles/s41598-018-23466-4
Đối với những bệnh nhân dùng lâu dài Kháng sinh Aminosid thường xuyên có thể thể
gây tổn thương thận cận lâm sàng dẫn đến bệnh thận mạn tính (CKD)
- Biểu hiện ở: mức độ của cầu thận (gây giảm mức lọc cầu thận, GFR) và ống (gây ra
sự bài tiết các chất điện giải bị thay đổi)
- Hạ kali máu có triệu chứng liên quan đến aminoglycosid trong bệnh xơ nang.
→ vì vậy cần Thận trọng khi sử dụng ở người bệnh suy thận, người cao
● Cơ chế gây độc trên thận:
Cơ chế gây độc chính xác trên thận chưa được nắm bắt rõ ràng người ta nghiên cứuGentamicin rồi ngoại suy cho các Aminosid khác
Sau quá trình lọc ở cầu thận => 15% aminosid được tái hấp thu vào thận => bướcquan trọng trong cơ chế bệnh sinh của chấn thương thận
Aminoglycoside có thể ảnh hưởng đến nephron ở mức độ cầu thận và ống thận Tiếpxúc của cầu thận với gentamicin/ làm giảm diện tích bề mặt sẵn có trong quá trìnhsiêu lọc/, màng đáy tăng độ dày, cầu thận thay đổi về hình dạng, số lượng
(Ảnh hưởng của Gentamicin với tế bào ống lượn gần đc thể hiện ở ảnh)
Trang 19Sau khi hấp thụ, một số quá trình tế bào được kích hoạt, đỉnh điểm là quá trìnhapoptosis (Aminoglycosides mang điện tích dương, nó sẽ phản ứng với phospholipid
ở ống lượn gần, rồi vào lysosome, rồi lại tạo gốc tự do, kích hoạt quá trình apoptosis
làm rối loạn chức năng thận,
Ngược lại, sự thải và bài tiết qua nước tiểu của các cơ quan apoptotic có thể bài tiếtaminoglycosid
sự Thay đổi chức năng ống thận gần được biểu hiện bằng protein niệu, đường niệu vàmất enzym đường viền bàn chải trong nước tiểu.
Sử dụng aminoglycosid vào ban đêm gây tăng độc tính của thận (
Độc tính tiền đình và thính giác:
Độc tính trên tai aminoglycosid gây thoái hóa của tế bào lông ở cơ quan của Corti.Tín hiệu ngoại bào bình thường gây ra dòng chảy canxi vào các tế bào lông Sau khitiếp xúc với gentamicin, dòng canxi không còn xảy ra trong tế bào lông gốc nhưngvẫn tồn tại trong tế bào lông đỉnh.
Kích thích quá trình “chết theo chu trình” của các hair cell trong tai – các receptorcủa TK thính giác và tiền đình trong tai → rối loạn chức năng thính giác như ù tai,