CÔNG NGHỆ sản XUẤT dược PHẨM 1

Trình bày được nội dung của phương pháp nghiên cứu sản xuất thuốc mới trong kỹ thuật tổng hợp Hóa dược.. Quy trình mới Chất đã có tác dụng  xây dựng quy trình mới tiện hơn, kinh tế hơn

CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT

DƯỢC PHẨM 1

ThS Nguyễn Thị Thùy Trang

NỘI DUNG (45 giờ)

Kỹ thuật tổng hợp hóa dược (6h)

Kỹ thuật cơ bản (9h)

Công nghệ bào chế các dạng thuốc (12h) Chiết xuất (6h)

Thẩm định quy trình sản xuất (12h)

Phần:

KỸ THUẬT TỔNG HỢP HÓA DƯỢC

KỸ THUẬT TỔNG HỢP HÓA DƯỢC

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1 Trình bày bốn đặc điểm của công nghiệp hóa dược

2 Trình bày được nội dung của phương pháp nghiên cứu sản xuất

thuốc mới trong kỹ thuật tổng hợp Hóa dược

3 Các nguồn nguyên liệu vô cơ và hữu cơ của công nghiệp hóa dược

1 Đại cương

2 Đặc điểm công nghiệp hóa dược

3 PP nghiên cứu sản xuất thuốc mới

Nội dung

1 Đại cương

 Kỹ thuật tổng hợp Hóa dược được hình thành và phát triển dựa trên cơ sở của Kỹ thuật tổng hợp hữu cơ

 Ngày nay nó đã trở thành một ngành khoa học riêng biệt với một

tiềm năng vô cùng to lớn

Nhu cầu

1 Đại cương

Sản xuất NL

giá rẻ

Mục đích của ngành công

2 Đặc điểm của CN hóa dược

Bốn đặc điểm:

 Chất lượng thành phẩm đạt tiêu chuẩn DĐQG  quan trọng nhất

 Khối lượng của SX HD so với các ngành/ loại thuốc  khác nhau

 Chất độc, quá trình phản ứng và tinh chế sử dụng các loại dung môi

dễ cháy nổ

 Quy trình tổng hợp tinh vi, sử dụng nguyên liệu đắt và hiếm, thiết

bị tự động phức tạp

3 PPNC SX thuốc mới

Hai xu hướng:

Nghiên cứu tìm kiếm hợp chất mới làm thuốc

Nghiên cứu xây dựng quy trình sản xuất mới

3 PPNC SX thuốc mới

3.1 Hợp chất mới

3 PPNC SX thuốc mới

3.2 Quy trình mới

Chất đã có tác dụng  xây dựng quy trình mới (tiện hơn, kinh tế hơn)

 Các phương pháp/ quy trình sản xuất cũ lạc hậu, không kinh tế, không có khả năng sản xuất ở quy mô công nghiệp

 Các hợp chất chiết xuất từ tự nhiên có hoạt tính sinh học cao, hiện đang được dùng làm thuốc: nguồn nguyên liệu tự nhiên cạn kiệt

3 PPNC SX thuốc mới

3.2 Quy trình mới

Nghiên cứu tổng hợp ở quy mô

phòng thí nghiệm

Nghiên cứu triển khai ở quy mô pilot

Nghiên cứu sản xuất ở quy mô

công nghiệp

3 PPNC SX thuốc mới

3.2 Quy trình mới

Nghiên cứu tổng hợp ở quy mô

phòng thí nghiệm

 Đầu tiên cần tra cứu, thu thập tài liệu càng đầy đủ càng tốt về

hợp chất cần nghiên cứu tổng hợp như: phương pháp tổng hợp, phương pháp xác định cấu trúc, các hằng số hóa lý, phương pháp kiểm nghiệm, tác dụng sinh học…

3 PPNC SX thuốc mới

3.2 Quy trình mới

 Phân tích chọn lọc  phù hợp với điều kiện PTN

 Tiến hành thí nghiệm ở quy mô nhỏ  khảo sát những yếu tố

ảnh hưởng tới hiệu suất tạo thành sản phẩm (tác nhân phản ứng, xúc tác, dung môi, nhiệt độ…) khảo sát phương pháp xử lý sau phản ứng, phương pháp tinh chế, khả năng thu hồi dư phẩm, phương pháp xác định cấu trúc, độ ổn định của quy trình…

Nghiên cứu tổng hợp ở quy mô

phòng thí nghiệm

3 PPNC SX thuốc mới

3.2 Quy trình mới

 Sau khi có sản phẩm tinh khiết, tiến hành thử hoạt tính sinh học

(invitro, invivo), thử tác dụng dược lý, độc tính trên động vật thí nghiệm, thử tiền lâm sàng và lâm sàng

 Xây dựng quy trình điều chế hoạt chất đạt tiêu chuẩn được dùng

Nghiên cứu tổng hợp ở quy mô

phòng thí nghiệm

3 PPNC SX thuốc mới

3.2 Quy trình mới

 Nhiệm vụ chính của giai đoạn này là giải quyết các vấn đề kỹ thuật khi “to hóa” quá trình và tối ưu hóa các điều kiện thí nghiệm Đặc biệt lưu ý đến các vấn đề nảy sinh khi mở rộng quy mô phòng thí

nghiệm như an toàn trong sản xuất, chất lượng sản phẩm, hiệu quả

kinh tế… để tránh những sai phạm không thấy được ở quy mô phòng

thí nghiệm

Nghiên cứu triển khai ở quy mô pilot

3 PPNC SX thuốc mới

3.2 Quy trình mới

 Kết quả nghiên cứu  xây dựng quy trình kỹ thuật ở quy mô sản

xuất công nghiệp (cụ thể đến từng các thao tác kỹ thuật, định mức vật tư nguyên liệu, năng lượng, thời gian sản xuất, lựa chọn và bố trí thiết bị, phương pháp xử lý, thu hồi dung môi và sản phẩm phụ…)

Nghiên cứu sản xuất ở quy mô

công nghiệp

4 Nguồn nguyên liệu CNHD

Nguyên liệu vô cơ

Nguyên liệu từ động/ thực vật

Khoáng sản Acid/ kiềm Than đá, dầu mỏ

4 Nguồn nguyên liệu CNHD

4.1 Nguyên liệu vô cơ

Các khoáng sản

Nguồn nguyên liệu chủ yếu

 Từ nước biển  muối vô cơ như: NaBr, KBr… Rong biển  iod

 Từ quặng Pyrolusit  KMnO4 (thuốc sát trùng)

 Từ quặng Barytin  tinh chế BaSO4 (chất cản quang chụp dạ dày, ống tiêu hóa)

4 Nguồn nguyên liệu CNHD

4.1 Nguyên liệu vô cơ

Acid & kiềm

 Các acid và kiềm vô cơ (H2SO4, HNO3, HCl, NaOH, KOH…)  nguyên liệu không thể thiếu được của công nghiệp hóa dược

 Vd: Acid sulfuric sản xuất từ quặng Pyrit (FeS2) Acid hydrocloric được sản xuất bằng phản ứng của khí Cl2 với H2 Amoni hydroxyd, acid nitric được sản xuất tại công ty hóa chất, phân đạm Bắc Giang

4 Nguồn nguyên liệu CNHD

4.1 Nguyên liệu vô cơ

Than đá, dầu mỏ

 Nguồn nguyên liệu quan trọng nhất  hầu hết hóa chất cơ bản

 Khí đồng hành và khí thiên nhiên: chủ yếu là methan và đồng đẳng  nguồn nguyên liệu quý (chất đốt, nguyên liệu cho các nhà máy phân đạm, sản xuất methanol, ethylen…)

4 Nguồn nguyên liệu CNHD

4 Nguồn nguyên liệu CNHD

Ngành công nghiệp hóa dược nước ta hiện nay chưa phát triển

Sự hiểu biết về nguồn nguyên liệu của ngành này giúp chúng ta định hướng nghiên cứu và sản xuất Từ đó, có thể tự tạo ra một số nguyên liệu cho ngành công nghiệp Dược dần đi vào quỹ đạo phát triển

Tổng kết

Bài 2:

NITRO HÓA

KỸ THUẬT TỔNG HỢP HÓA DƯỢC

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1 Khái niệm và cơ chế phản ứng nitro hóa

2 Các tác nhân của quá trình nitro hóa

3 Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng nitro hóa

4 Các ví dụ ứng dụng của phản ứng nitro hóa

1 Đại cương

Phương trình phản ứng: R-H + HNO 3  R-NO 2 + H 2 O

Nitro hóa là quá trình hóa học nhằm thay thế một/nhiều nguyên tử H của hợp chất hữu cơ bằng một hay nhiều nhóm nitro (-NO 2 ) Là phản

ứng tạo liên kết C-NO2

1 Đại cương

 Các hợp chất nitro: thường là chất lỏng hay tinh thể màu vàng hoặc nâu, mùi hắc đặc biệt

 Được sử dụng làm dung môi, thuốc thử, thuốc nổ

 Là trung gian quan trọng trong nhiều quá trình tổng hợp thuốc và các chất hữu cơ

VD: cloramphenicol, furacilin…

2 Cơ chế phản ứng

Có thể xảy ra theo 2 kiểu cơ chế:

 Thế ái điện tử (SE)

 Thế gốc tự do (SR)

Cơ chế phụ thuộc vào:

 Bản chất các chất được nitro hóa

 Điều kiện phản ứng

2 Cơ chế phản ứng

 Khi nitro hóa những hợp chất thơm bằng hỗn hợp sulfo – nitric thường xảy ra theo cơ chế thế ái điện tử (SE)

 Phản ứng thực hiện ở pha lỏng và nhiệt độ không cao

 Ion nitroni NO 2 + là tác nhân ái điện tử

HNO3 + 2H2SO4  NO2+ + 2HSO4- + H3O+

2.1 Thế ái điện tử

2 Cơ chế phản ứng

Quy luật ảnh hưởng nhóm thế:

 Nhóm thế loại 1 làm tăng quá trình nitro hóa và định hướng

nhóm -NO2 vào vị trí ortho và para

 Nhóm thế loại 2 làm giảm quá trình nitro hóa và định hướng

nhóm –NO2 vào vị trí meta

2.1 Thế ái điện tử

2 Cơ chế phản ứng

 Khi nitro hóa các hợp chất hydrocarbon no mạch thẳng, người ta thường dùng tác nhân là acid nitric loãng (30%-40%)

 Phản ứng thực hiện ở thể khí, nhiệt độ cao (300-500oC)

 Ngoài sản phẩm chính, còn thu được một hỗn hợp các sản phẩm phụ gồm alcol, hydrocarbon và một vài sản phẩm oxy hóa từ hydrocarbon

2.2 Thế gốc tự do

3 Tác nhân

Acid nitric

Acyl nitrat Hỗn hợp sulfo - nitric

Muối nitrat và acid sulfuric

3 Tác nhân

3.1 Acid nitric

 Là tác nhân nitro hóa yếu (bị pha loãng bởi nước)

 Có tính oxy hóa mạnh  tạo nhiều tạp chất là sản phẩm oxy hóa các hydrocarbon tham gia phản ứng

 Lượng acid nitric dùng cho phản ứng nitro hóa khoảng 1,5-2 lần so

với lí thuyết

3 Tác nhân

3.2 Hỗn hợp sulfo - nitric

 Để khắc phục những nhược điểm của acid nitric, trong công nghiệp người ta dùng hỗn hợp của acid nitric và sulfuric (hỗn hợp sulfo – nitric)

 Cation nitroni NO 2 + được tạo thành theo phương trình:

HNO + 2H SO  NO + + 2HSO - + H O+

3 Tác nhân

3.2 Hỗn hợp sulfo - nitric

 Với các hợp chất thơm có khả năng phản ứng cao (phenol, phenol

– ether)  dung dịch HNO3 40%

 Các hợp chất thơm có khả năng phản ứng trung bình (phần lớn có

nhóm thế loại 1, trừ dẫn chất halogen)  1,5 mol HNO3 68% và 2,2 mol H2SO4 98% (ứng với 1 mol chất phản ứng)

 Các hợp chất thơm có khả năng phản ứng thấp (các chất có nhóm

thế loại 2)  2,3 mol HNO3 95-100% và 2,6 mol H2SO4 98% (ứng với 1 mol chất phản ứng)

3 Tác nhân

3.2 Hỗn hợp sulfo - nitric

Ưu điểm:

 Tác dụng nitro hóa mạnh hơn HNO3

 Giảm tác dụng oxy hóa của HNO3 khi dùng ở nồng độ cao

 Tránh tạo thành dẫn chất polynitro

3 Tác nhân

3.3 Muối nitrat và acid sulfuric

Tác nhân được sử dụng khi cần nitro hóa trong môi trường khan nước, thường được sử dụng để điều chế các dẫn chất polynitro

2NaNO3 + H2SO4  2HNO3 +Na2SO4

 Tác nhân này không chứa acid vô cơ, SP phụ là acid acetic

(CH3CO)2O + HNO3  CH3COONO2 + CH3COOH

4 Các yếu tố ảnh hưởng

4.1 Nhiệt độ

 Nitro hóa là quá trình tỏa nhiệt mạnh (nhiệt phản ứng và nhiệt pha loãng acid sulfuric bởi nước tạo thành trong phản ứng)

 Tốc độ và hiệu suất phản ứng phụ thuộc nhiều vào nhiệt độ Nhiệt

độ tối ưu của phản ứng phụ thuộc vào bản chất các chất được nitro hóa (thường biến đổi từ -10oC đến 500oC)

4 Các yếu tố ảnh hưởng

4.2 Tác dụng của khuấy trộn

 Phản ứng nitro hóa thường là dị pha: pha hữu cơ (các chất cần

nitro hóa) và pha acid (tác nhân nitro hóa)  cần phải khuấy trộn

mạnh để tăng tiếp xúc và tránh quá nhiệt cục bộ

4 Các yếu tố ảnh hưởng

4.3 Dung lượng khử nước

 Quá trình nitro hóa  nước  giảm nồng độ acid sulfuric

 Phản ứng sẽ đạt tới cân bằng khi nồng độ acid giảm tới một giới hạn nhất định  Dung lượng khử nước (D.L.K.N)

D.L.K.N =

% H 2 SO 4 đưa vào phản ứng

5 Cách tiến hành phản ứng

Nitro hóa các hợp chất thơm (pha lỏng):

toC < 10oC toC < 10oC

Chất có KNPU cao: 30 phút Chất có KNPU TB: 2-3 giờ Chất có KNPU thấp: 3-5 giờ

Chất rắn

Thể lỏng

Tinh chế - cất phân đoạn

5 Cách tiến hành phản ứng

Nitro hóa các hợp chất mạch thẳng (pha hơi):

 Tiến hành ở nhiệt độ cao/ thiết bị liên tục

 Ngưng tụ  phân lớp  rửa (nước)  Trung hòa (NaHCO3)  làm khan  cất phân đoạn

6 Nitrozo hóa

 Quá trình đưa nhóm –NO vào hợp chất hữu cơ

 Là phản ứng giữa hợp chất thơm có chứa nhóm thế hoạt hóa nhân

mạnh (-OH, -NR2,…) với acid nitro

 Là phản ứng thế ái điện tử , tác nhân ái điện tử là ion nitrozoni NO + Phản ứng tiến hành ở nhiệt độ thấp (<10oC)

7 Thiết bị phản ứng

Cần đảm bảo các yêu cầu về khuấy trộn và trao đổi nhiệt

 Vỏ làm lạnh

 Bộ phận trao đổi nhiệt bên trong (ống xoắn hoặc ống hình trụ)

 Cánh khuấy thường là dạng tuốc bin với tốc độ 300-400 vòng/phút

 Vật liệu: thép không gỉ, thép tráng men chịu acid, thủy tinh…

7 Thiết bị phản ứng

Phản ứng nitro hóa dễ gây tai nạn

 Nếu làm lạnh không tốt  hỗn hợp nitro hóa có thể phụt ra ngoài

gây bỏng acid Trường hợp đột ngột mất điện, máy khuấy không làm

việc phải lập tức ngừng phản ứng và làm lạnh cục bộ bằng nước đá

 Các polynitro  chất dễ gây nổ  lưu ý

 Khi xử lý hỗn hợp sau phản ứng, có tiếp xúc với acid đặc và kiềm 

8 Một số ví dụ

Tổng hợp bằng cách nitro hóa benzen theo phương pháp gián đoạn ở

pha lỏng hoặc phương pháp liên tục ở pha hơi

Tổng hợp nitrobenzen

8 Một số ví dụ

Tổng hợp nitrobenzen

8 Một số ví dụ

Tổng hợp paracetamol

 Tổng hợp từ phenol

Quá trình điều chế gồm những giai đoạn sau:

1 Nitro hóa phenol bằng hỗn hợp sulfo-nitric thu được hỗn hợp hai

đồng phân o-nitro-phenol Tách riêng hai đồng phân này bằng phương pháp cất kéo hơi nước

2 Khử hóa p-nitro-phenol bằng Fe/HCl hoặc Na2S/NaOH thu được

p-amino-phenol

3 Acyl hóa p-amino-phenol bằng Ac2O được paracetamol

Bài 3:

ACYL HÓA

KỸ THUẬT TỔNG HỢP HÓA DƯỢC

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1 Khái niệm và phân loại phản ứng acyl hóa

2 Các tác nhân của quá trình acyl hóa

3 Cơ chế phản ứng và các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình acyl hóa

4 Các ví dụ ứng dụng của phản ứng acyl hóa

1 Đại cương

1.1 Định nghĩa

 Acyl là gốc còn lại khi loại đi nhóm –OH từ acid vô cơ có oxy, acid

carboxylic hoặc acid sulfonic

Acid carboxylic R-CO-

Acid sulfonic R-SO2-

Bán ester của acid carbonic

R-OCO-Acid carbamic

R-NH-CO-R: mạch thẳng hoặc nhân thơm

O – acyl hóa

N – acyl hóa

S – acyl hóa

C – acyl hóa

1 Đại cương

1.1 Định nghĩa

 Mục đích của quá trình acyl hóa

 Homoveratrilamin  nhân isoquinolin  papaverin, emetin

Tạo hợp chất với những tính chất mới

Tạo nhóm bảo vệ cho một quá trình THHH

Tạo hợp chất trung gian trong quá trình THHC

 Anilin  acetanilid

 Ure  barbituric

 Bảo vệ nhóm amin

1 Đại cương

1.2 Phân loại

 Chất phản ứng: alcol, phenol, enol, acid carboxylic

 Sản phẩm: các ester hoặc anhydrid acid

ROH + R’COX  ROCOR’ + HX 2RCOOH  (RCO)2O + H2O

O-acyl hóa:

 Chất phản ứng: amoniac, các amin hữu cơ (bậc 1,2)

 Sản phẩm: các amid

N-acyl hóa:

 Chất phản ứng: những HCHC chứa hydro hoạt động

H2C(COOR)2 + NaOC2H5  NaCH(COOR)2NaCH(COOR)2 + CH3COCl  CH3COCH(COOR)2

C-acyl hóa:

2 Tác nhân acyl hóa

X có thể là: -OH: acid carboxylic

-OR: ester -NH2: amid

R C

O X

2 Tác nhân acyl hóa

 Thường dùng để acyl hóa amin và alcol

 Không có khả năng acyl hóa phenol

 Sản phẩm là các amid hoặc ester

 Các acid hay được sử dụng là acid formic, acid acetic

 Tiến hành ở nhiệt độ cao

VD: Acyl hóa alcol là phản ứng thuận nghịch  cần có biện pháp loại

nước ra khỏi khối phản ứng ROH + R’COOH ROCOR’ + H2O

2.1 Acid carboxylic

2 Tác nhân acyl hóa

 Không phải là tác nhân acyl hóa mạnh

 Sử dụng khi những ester có nhóm hút điện tử mạnh trong phân tử

 Dùng trong các trường hợp O-, N-, C-acyl hóa

 Trong công nghiệp người ta ít dùng ester để làm tác nhân N-acyl hóa (điều chế formamid và dimethyl formamid)

2.2 Ester

2 Tác nhân acyl hóa

 Tác nhân acyl hóa yếu  ít khi được sử dụng

 Hai tác nhân hay sử dụng hơn là formamid (HCONH2) và carbamid

(H2NCONH2)

VD: Carbamid được dùng để acyl hóa alcol thành uretan:

C2H5OH + H2NCONH2.HNO3  C2H5OCONH2 + NH4NO3

2.3 Amid

2 Tác nhân acyl hóa

 Tác nhân acyl hóa mạnh

 Có thể acyl hóa được amin, alcol và phenol

 Không tạo ra nước trong quá trình phản ứng

 Tác nhân hay được sử dụng là anhydrid acetic

 Ít bị thủy phân trong nước nên có thể acyl hóa trong môi trường

2.4 Anhydrid acid

2 Tác nhân acyl hóa

Chú ý:

 Tác nhân là anhydrid hỗn tạp (anhydrid của 2 acid khác nhau)  nhóm acyl nào hoạt hóa hơn sẽ thế vào phân tử cần acyl hóa

 Xúc tác cho phản ứng acyl hóa thường là các amin bậc ba

(triethylamin, pyridin, 4-dimethyl-amino-pyridin)

2.4 Anhydrid acid

2 Tác nhân acyl hóa

 Tác nhân acyl hóa rất mạnh,

 Clorid acid được sử dụng nhiều nhất

 Halogenid acid thường là những chất lỏng, dễ bị phân hủy bởi nước

 SP tạo ra HX  dùng các base hữu cơ như pyridin, triethylamin,

2.5 Halogenid acid

2 Tác nhân acyl hóa

 Tác nhân điển hình của nhóm này là acetyl clorid, benzoyl clorid, photgen, benzensulfo clorid,…

 Halogenid acid có thể acyl hóa các nhóm –OH, -NH2:

ROH +R’COX  R-OCOR’ + HX RNH2 + R’COX  R-NHCOR’ + HX 2.5 Halogenid acid