CÔNG NGHỆ sản XUẤT dược PHẨM 1

 Trống quay làm bằng kim loại hoặc sứ là khoang nghiền có nắp kín  Các viên bi kim loại, sứ đưa vào trống cùng vật liệu  Trục và mô tơ làm quay trống  Nắp gioăng kín của trống là c

CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM 1

Phần I: Trình bày nguyên tắc cấu tạo, nguyên lý vận hành, trường hợp sử dụng trong sx dược phẩm các thiết bị sau:

1 Máy xay búa – Máy xay cắt

 Máy xay búa

- Cấu tạo:

 Cửa cấp vật liệu

 Khoang xay nghiền có trục quay vòng đĩa treo các búa, mô

tơ gắn với trục quay đĩa búa

 Cửa ra có lắp rây

- Nguyên lý hoạt động:

 khi quay búa tạo lực đập làm vỡ nhỏ vật liệu, lực đập đóng vai trò chính làm giảm KTTP

 Đĩa búa quay tạo dòng thổi vật liệu đã xay qua rây

 Vật liệu đã xay ở cửa ra có kích thước theo cỡ rây

- Ứng dụng: Dùng để xay vật liệu khô rắn ( Độ ẩm dưới 15% )

 Máy xay cắt

- Cấu tạo:

 Cửa cấp vật liệu

 Khoang chứa dao cắt: dao cắt gắn vào trục mô tơ quay, các lưỡi dao đối diện gắn mặt trong khoang tạo khe cắt

 Mơ tơ điện gắn với trục quay đĩa dao

 Cửa ra có lắp rây

- Nguyên lý hoạt động:

 Trục quay đĩa dao tạo trục cắt chia nhỏ vật liệu, lực cắt phát huy tác dụng chính

 Trục quay đĩa tạo dòng thổi vật liệu đã xay qua rây

 Vật liệu đã xay thu được ở cửa rây có KTTP theo cỡ rây

- Ứng dụng: Xay dược liệu có cấu trúc sợi dai

2 Máy nghiền bi – Máy xay keo

 Máy nghiền bi

- Cấu tạo:

 Trống quay làm bằng kim loại hoặc sứ là khoang nghiền có nắp kín

 Các viên bi ( kim loại, sứ ) đưa vào trống cùng vật liệu

 Trục và mô tơ làm quay trống

 Nắp gioăng kín của trống là cửa cấp vật liệu và cửa ra

- Nguyên lý hoạt động:

 Khi trống quay khối viên bi bị ép sát vào thành trống, được nâng lên độ cao và rơi trượt cùng vật liệu tùy theo tốc độ quay thích hợp

 Viên bi rơi và trượt tạo lực đập và mài nghiền làm giảm KTTP vật liệu

 Mở nắp trống để lấy sản phẩm khi đủ thời gian cần thiết

 Tốc độ quay của trống cần đủ lớn thích hợp để khối bi được nâng lên độ cao và có thể rơi trượt tạo hiệu quả nghiền cao nhất

 Tốc độ quay nhỏ, khối bi bị giữ nguyên ở vị trí nghiền và không rơi trượt

 Tốc độ trống quay quá cao, các viên bi sẽ tựa bám vào thành trống quay tròn theo trống

 Tốc độ quay (n) thích hợp được tính theo công thức

n = 32/√D

 Trong đó D là đường kính thùng, lượng bi nạo vào thùng chiếm không quá 30 – 35% thể tích thùng, đường kính bi (Db) = 6 (lg.Dc) √Dt

 Trong đó Dt là đường kính hạt trước khi nghiền, Dc là đường kính hạt sau khi nghiền

 Chiều dài L so với đường kính D của thùng có tỷ lệ D/L = 1,56 (nghiền thô) đến 1,64 (nghiền mịn)

- Ứng dụng: Nghiền khô hoặc nghiền mịn vật liệu, đặc biệt với

những vật liệu cần có KTTP nhỏ

 Máy xay keo

- Cấu tạo:

 Cửa phễu cấp vật liệu là hỗn hợp rắn lỏng

 Rotor bề mặt có múi rãnh gắn mô tơ điện có thể điều chỉnh khoảng cách với đĩa ở thân máy (50-75mcm)

 Cửa ra có thể có van 3 chiều để quay vật liệu lại xay nhiều lần

 Có thể có 2 vỏ ở thân máy để điều chỉnh nhiệt độ vật liệu cần xay

- Nguyên lý hoạt động:

 Chất rắn đã được xay sơ bộ , được trộn với chất mang ở dạng lỏng trước khi đưa vào máy xay keo

 Áp lực giữa hai mặt máy làm cho vật liệu dính và quay theo rotor, Lực ly tâm sẽ đẩy vật liệu đi qua rotor vào vỏ máy

 Dưới tác dụng của lực phân tán hạt có thể xay mịn tới 3mcm

và có thể tuần hoàn trở lại nhờ van 3 chiều

 Với bề măt rotor và vỏ máy nhẵn sẽ tạo thành 1 màng film vật liệu đồng nhất hoặc rất mỏng, thích hợp xay nhũ tương

- Ứng dụng:

 Xay hỗn hợp rắn / lỏng tạo hỗn dịch mịn, siêu mịn (KTTP vài micromet)

 Có thể dùng xay hệ lỏng / lỏng tạo nhũ tương

3 Máy trộn lập phương – Máy trộn, tạo hạt cao tốc

 Máy trộn lập phương

- Cấu tạo:

 Thùng trộn vật liệu có nắp đậy

 Trục quay thùng theo các vị trí và phương hướng

 Mô tơ gắn vào trục quay

- Nguyên lý hoạt động:

 Do cấu trúc hình học của thùng và cách gắn với trục quay, khối bột được chuyển động, tự đạo trộn theo mọi phương hướng phân bố các tiểu phân đồng nhất nhờ trọng lực chảy trượt tự nhiên

 Hầu như không ảnh hưởng đến hình dạng và kích thước tiểu phân trong hỗn hợp

- Ứng dụng: Trộn hỗn hợp bột hạt, giai đoạn hoàn tất để đóng nang

cứng, dập viên

 Máy trộn, tạo hạt cao tốc

- Cấu tạo:

 Thùng trộn hình trụ thu nhỏ ở phần trên

 Cánh trộn gắn ở đáy thùng, trục quay thẳng đứng

 Cánh đảo gắn ở thành thùng, trục quay ngang

 Mô tơ điện gắn vào trục quay

 Cửa ra thu sản phẩm

- Nguyên lý hoạt động:

 Cánh trộn khi quay tạo dòng đảo trộn vật lieuj sử dụng trong

ra ngoài và ngược lại

 Cánh đảo tạo dòng trộn vật liệu từ dưới lên trên, cánh đảo tốc độ lớn (trên 200 vòng/1 phút), cánh trộn tốc độ nhỏ hơn (trên 100 vòng/1 phút) tạo độ đồng nhất cao

- Ứng dụng: Trộn hỗn hợp bột trong trộn khô và trộn ướt để tạo hạt

trong CN nang cứng, viên nén

4 Máy sấy tầng sôi – Máy phun sấy

 Máy sấy tầng sôi

- Cấu tạo:

 Buồng tạo tầng sôi

 Bộ phận chứa vật liệu cần sấy ở dưới đáy buồng có lưới rây

 Bộ phận tạo dòng khí nóng ( cấp nhiệt và áp suất) từ dưới lên qua vật liệu

 Bộ phận thoát ẩm và thu hồi bột vật liệu bay ra

- Nguyên lý hoạt động:

 Áp lực thổi khí nóng đủ thắng trọng lượng của hạt, đẩy hạt treo lơ lửng trong buồng, hạt được xoay tròn và chuyển động lên xuống tạo trạng thái sôi, tăng diện tích và tốc độ bay hơi nước và dung môi

 Hơi ẩm cần được đẩy thoát ra nhanh ở phía trên buồng sôi tránh kết vón các tiểu phân

- Ứng dụng: Sấy khối hạt ẩm trong quá trình sản xuất thuốc bột cao

khô dược liệu, nang cứng, viên nén

 Máy sáy phun

- Cấu tạo:

 Buồng sấy có cấu tạo hình côn

 Bộ phận cấp khí nóng tạo dòng thổi xoáy ốc đi lên

 Bộ phận phun dịch lỏng với đầu phun có các kích cỡ lỗ phun khác nhau

 Bộ phận bơm lưu động để điều chỉnh tốc độ dịch phun

 Bộ phận điều chỉnh áp suất phun

 Bộ phận điều chỉnh tốc độ, nhiệt đầu vào, đầu ra của khí nóng

 Bộ phận thug om sản phẩm dưới đáy buồng

- Nguyên lý hoạt động

 Dịch lỏng (dung dịch, hỗn dịch) được phun qua lỗ đầu phun

từ đỉnh buồng sấy

 Dòng khí nóng thooit lên tạo dòng xoáy ốc làm tăng độ dài đường đi của các tiểu phân, tăng tiếp xúc với nhiệt và tăng hiệu xuất bay hơi nước, dung môi

 Hạt khô đủ lớn rơi xuống được thu gom dưới đáy buồng

- Ứng dụng:

 Phun sấy dịch chiết dược liệu, tạo bột cao khô, phun sấy hỗn dịch, dung dịch, tạo vi hạt, vi nang

 Tạo bột vô khuẩn pha tiêm

Phần II: Trình bày các giai đoạn trong QTSX và thông số kỹ thuật cần kiểm soát trong từng giai đoạn các qui trình sau:

1 Thuốc tiêm dung dịch

Nguyên liệu Các giai đoạn sx Các th.số cần ks

Pp thử tính nguyên vẹn màng: Đo áp suất tối thiểu để không khí có thể đi qua

màng lọc đã thấm ướt (khoảng 3,5bar)

2 Thuốc bột pha tiêm

Các chỉ tiêu ch.lượng của dược chất tá dược

Dược chất

Chất phụ

Dung môi

Chuẩn bị (Cân đong, xử lý…)

Khối lượng DC TD, thể tích dung môi, pH, độ

trong

Tính nguyên vẹn của màng

Cỡ lọc 0.2mcm, độ trong

Lọc

Sục N2 Đóng, hàn ống Độ kín, thể tích DD thuốc

T0C, thời gian TK Tiệt khuẩn

KN thành phẩm (các chỉ

tiêu) Đóng gói TP

Nguyên liệu Các giai đoạn sx Các th.số cần ks

3 Thuốc mỡ dung dịch

Các chỉ tiêu ch.lượng của dược chất tá dược

Dược chất

Chất phụ

Chuẩn bị (Cân đong, xử lý…)

Khối lượng DC TD, độ đồng đều hàm lượng Trộn bột

Khối lượng thuốc

Đóng lọ

KN thành phẩm (các chỉ

tiêu) Đóng hộp

Nguyên liệu Các giai đoạn sx Các th.số cần ks

4 Thuốc mỡ hỗn dịch

Nguyên liệu Các giai đoạn sx Các th.số cần ks

Dược chất

dược chất tá dược

Chuẩn bị Dược chất, tá dược

Khối lượng DC TD, thể tích dung môi, pH, độ

trong

Nhiệt độ, độ trong

Tiệt khuẩn

Để nguội Khuấy liên tục đến t

0

phòng

Dược chất Hòa tan dược chất

(tạo thuốc mỡ dd)

T0C, thời gian, tốc độ khuấy, độ đồng nhất, độ

trong

KN thành phẩm (các chỉ

tiêu) Đóng tuýp

5 Thuốc mỡ nhũ tương

Nguyên liệu Các giai đoạn sx Các th.số cần ks

Các chỉ tiêu ch.lượng của dược chất tá dược

(Nghiền, rây…)

Khối lượng DC TD, thể tích dung môi, pH, độ

trong

Nhiệt độ, độ trong

Tiệt khuẩn

Khuấy liên tục đến t0

phòng

Để nguội

T0C, thời gian, tốc độ khuấy, độ đồng nhất

KTTP

Phân tán DC vào

TD (tạo hỗn dịch

đặc)

T0C, thời gian, tốc độ khuấy, độ đồng nhất

KTTP

Pha loãng (tạo hỗn dịch TP)

KN thành phẩm (các chỉ

tiêu) Đóng tuýp

6 Sx pellet theo phương pháp đùn tạo cầu

Nguyên liệu Các giai đoạn sx Các th.số cần ks

Các chỉ tiêu ch.lượng của dược chất tá dược, tốc độ thời gian trộn, độ đồng nhất, độ trong

(Htan pha dầu, t0

600- 650…)

TP pha nước

Chuẩn bị (Htan pha nước, t0

650- 700…)

600- 650 đồng nhất Các thông số thiết bị đồng nhất

hóa

Phối hợp hai pha (đồng nhất hóa)

Để nguội

Khuấy liên tục đến t0

phòng T0C, thời gian, tốc

độ khuấy, độ đồng nhất

Đóng tuýp KN thành phẩm (các chỉ

tiêu)

Các chỉ tiêu ch.lượng của dược chất tá dược

Cỡ rây

Dược chất

Tá dược

(Avicel lactose )

1 Chuẩn bị tá dược, dược chất (xay, rây)

2 Trộn khô

Tốc độ, thời gian trộn

Độ đồng đều phân bố dược chất

HPMC

Nước tinh khiết (Dung dịch HPMC)3 Hòa tan Độ đồng nhấtĐộ trong

4 Trộn ướt Tốc độ thời gian trộnĐộ đồng nhất

Thời gian

5 Ủ kín

Cỡ lỗ sàng Tốc độ đùn sợi

6 Đùn (tạo sợi)

Tốc độ đĩa quay Hình dạng kích thước hạt

cầu

7 Cắt – Vê (tạo cầu)

Phần III: Phân tích các yếu tố kỹ thuật trong QTSX ảnh hưởng tới chỉ tiêu chất lượng của thành phầm sau:

A Thuốc tiêm

1 Độ ổn định hàm lượng dược chất :

- Chuẩn bị dược chất, tá dược, chất phụ, dung môi cần đảm bảo hàm lượng và

độ tinh khiết (tỉ lệ tạp chất)

- Đảm bảo loại chất và nồng độ tối ưu của các thành phần : chất điều chỉnh

pH, chất đc độ đẳng trương, chất phụ ổn định (chống oxy hóa, chống thủy phân, chống đồng phân hóa, ), chất phụ bảo quản (diệt nấm mốc, sát khuẩn)

2 Độ vô khuẩn, nội độc tố, chí nhiệt tố :

- Chuẩn bị dược chất, tá dược, chất phụ, dung môi đảm bảo chỉ tiêu nội độc

tố, vô khuẩn, không có chất gây sốt

- Các giai đoạn của quy trình sản xuất thực hiện trong phòng sạch theo 4 cấp giới hạn tiểu phân và vi sinh vật

- Quy trình xử lý chai lọ ống tiêm : đảm bảo độ kín của chai lọ ống tiêm, các biện pháp tiệt khuẩn chai lọ ống tiêm (rửa bằng nước RO có tác động của siêu âm, áp lực khí nén; rửa bằng natri laudryl sunfat 1% 40-45 độ C; sấy, hấp, tk bằng nhiệt đúng thời gian quy định)

- Biện pháp sục khí trơ (N2) đủ thời gian, đuổi oxy hòa tan trong dung môi pha tiêm (tránh oxy hóa DC)

- Độ ẩm thuốc bột pha tiêm, bột đông khô cần thấp nhất có thể

- Giai đoạn tiệt khuẩn : tk nhiệt ở gđ cuối khi thuôc tiêm đã đóng vào lọ và ống kín (đk : thành phần trong công thức khộng bị nhiệt phân hủy), tk nhiệt

Thời gian sấy Hàm ẩm

8 Sấy hạt (pellet)

Kiểm nghiệm (bán thành phẩm)

9 Đóng gói (bán thành phẩm)

ẩm (thuốc tiêm chịu đc ẩm và dd dung môi nc), tk khô (thuốc tiêm lỏng không phải nc hoặc dạng bột khô), tk lọc 0.2 mcm (khi không tk bằng nhiệt đc)

B Thuốc mỡ

1 Độ đồng đều khối lượng, hàm lượng dược chất :

- Chuẩn bị DC, TD : cân đúng kl, xay rây đúng cỡ rây, nghiền mịn DC, các chỉ tiêu chất lượng

- Tốc độ trộn, thời gian trộn, nhiệt độ khi hòa tan pha dầu, pha nước và khi đồng nhất hóa 2 pha trong qtsx thuốc mỡ nhũ tương, hỗn dịch-nhũ tương

- Tốc độ khuấy, thời gian khuấy, nhiệt độ, nguyên tắc đồng lượng khi hòa tan hoặc phân tán DC vào TD trong qtsx thuốc mỡ dd, hỗn dịch

- Quy trình đóng gói : thông số của máy đóng thuốc mỡ

2 Độ đồng nhất, độ mịn (KTTP):

- Chuẩn bị DC, TD : cân đúng kl, xay rây đúng cỡ rây, nghiền mịn DC, các chỉ tiêu chất lượng

- Thể tích dung môi, độ trong của gđ đun chảy, lọc TD trong qtsx thuốc mỡ

dd, hd

- Độ trong của pha dầu, pha nước trong qtsx thuốc mỡ nt, hd-nt

- Nhiêt độ, tg, tốc độ khuấy, độ đồng nhất kttp khi phối hợp 2 pha trong qtsx thuôc mỡ nt, hd-nt

- Nhiệt độ, tg, tốc độ khuấy, độ đồng nhất kttp khi phân tán dc không tan vào

td trong qtsx thuốc mỡ hd-nt

- Nguyên tăc đồng lượng khi hòa tan/phân tán DC vào TD trong qtsx thuốc

mỡ dd/hd

C Pellet

1 Độ đồng đều hàm lượng DC :

- Chuẩn bị DC, TD : xay, rây đúng cỡ rây, cân đúng kl thành phần trong ct, các chỉ tiêu chất lượng

- Tốc độ, thời gian trộn, kiểm tra độ đồng đều phân bổ dược chất trong gđ trộn khô

- Tốc độ, thời gian trộn, kiểm tra độ đồng nhất khối bột ẩm đồng nhất trong

gđ trộn ướt

2 Hình dáng pellet và độ đồng đều kích thước pellet; tỷ trọng và độ trơn chảy :

- Tá dược dính : lượng cho vào vừa đủ, nhiều quá làm khối bô ̣t quá nhão, làm các sợi đùn dính vào nhau; hoă ̣c ít quá làm không đủ dẻo để đùn sợi, vê tạo cầu Cần xác định đô ̣ ẩm tối ưu cho khối bô ̣t

- Tốc độ đùn sợi, cỡ lỗ sàng trong gđ đùn (tạo sợi) (điều chỉnh lượng bột cho vào máy sao cho vừa đủ)

- Tốc độ đĩa quay, thời gian quay trong gđ cắt vê tạo cầu : thời gian vê ngắn hạt nhỏ, không đều, thời gian vê lâu hạt dính nhau; tốc độ thấp nhiều hạt to, không đều, tốc độ cao hạt văng lên thành bình, dính hạt, độ cầu và độ nhẵn giảm

- Thời gian ủ: phải ủ trong thời gian thích hợp đủ để cho nước, dung môi cân bằng trong khối bột ẩm, hỗn hợp tá dược trương nở đủ thì vê mới dễ dàng và tạo cầu

- Phương pháp sấy, nhiệt độ và thời gian sấy : sử dụng máy sấy tầng sôi cho hạt pellet hình cầu, hạt nhẵn

- Tỷ trọng hạt pellet phụ thuộc KTTP DC, TC, hàm ẩm của hạt, độ chắc của hạt (sấy nhanh làm hạt xốp)

- Tá dược trơn : lượng cho vào ảnh hưởng độ trơn chảy

3 Độ rã, độ hòa tan :

- KTTP DC TD : xay, rây đúng cỡ rây, nghiền mịn nếu cần

- Hình dạng tiểu phân, đường đi của tiểu phân ảnh hưởng qt rây

- Trình tự phối hợp các thành phần trong ct