ĐỀ CƯƠNG CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT 1

Câu 1: Những yếu tố ảnh hưởng đến quá trình chiết xuất dược liệu:a Yếu tố thuộc về dung môi: Một số yếu tố dung môi có ảnh hưởng đến quá trình chiết xuất là: độ phân cực, độ nhớt, sưc că

Câu 1: Những yếu tố ảnh hưởng đến quá trình chiết xuất dược liệu:

a) Yếu tố thuộc về dung môi:

Một số yếu tố dung môi có ảnh hưởng đến quá trình chiết xuất là: độ phân cực, độ nhớt, sưc căng bề mặt…

• Độ phân cực: dung môi ít phân cực  dễ hòa tan các chất không phân cực và khó hòa tan các chất có nhiều nhóm phân cực Ngược lại, dung môi phân cực  dễ dàng hòa tan các chất có nhiều nhóm phân cực

và khó hòa tan các chất ít phân cực

+ Dung môi không phân cực: xăng, benzene, heptan…

+ Dung môi phân cực yếu và vừa: chloroform, aceton, ethylacetat…

+ Dung môi phân cực mạnh: methanol, ethanol, isopropanol…

• Độ nhớt, sức căn bề mặt dung môi:

+ Dm có độ nhớt càng thấp hoặc có sức căng bề mặt càng nhỏ  dễ thấm vào dược liệu, tạo điều kiện choquá trình chiết xuất và ngược lại

b) Yếu tố thuộc về kỹ thuật:

Là những yếu tố có thể thay đổi được bằng các biện pháp kỹ thuật khác nhau, nhằm tạo ra những điều kiện thuận lợi cho quá trình chiết xuất Bao gồm: nhiệt độ, thời gian, độ mịn của dược liệu, khuấy trộn vàsiêu âm…

• Nhiệt độ chiết xuất:

Nhiệt độ tăng  hệ số khuếch tán tăng  lượng chất khuếch tán tăng

Hơn nữa, khi nhiệt độ tăng thì độ nhớt dm giảm, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình chiết xuất dm Tuy nhiên, nhiệt độ cao cũng gây bất lợi trong một số trường hợp chiết xuất sau:

+ Phá hủy một số hoạt chất kém bền với nhiệt độ: vitamin, glycoside, alkaloid

+ Đối với tạp: nhiệt độ tăng  độ tan của hoạt chất tăng, và độ tan của tạp cũng đồng thời tăng theo => dịch chiết sẽ bị lẫn nhiều tạp Đối với một số tạp như gôm, chất nhầy…, khi nhiệt độ tăng sẽ bị trương

nở, tinh bột bị hồ hóa => đột nhớt của dịch chiết tăng => quá trình chiết xuất và tinh chế sẽ khó khăn.+ Đối với dm dễ bay hơi có nhiệt độ sôi thấp: khi tăng nhiệt độ thì dm dễ bị hao hụt

+ Đối với một số chất đặc biệt có quá trình hòa tan tỏa nhiệt: khi nhiệt độ tăng, độ tan giảm

• Thời gian chiết xuất:

Khi bắt đầu chiết, các chất có phân tử lượng nhỏ được hòa tan và khuếch tán vào dm trước, sau đó mới đến các chất có phân tử lượng lớn Nếu thời gian chiết xuất ngắn sẽ không chiết được hết hoạt chất trong dược liệu, nếu thời gian chiết quá dài, dịch chiết sẽ bị lẫn nhiều tạp chất, gây bất lợi cho quá trình tinh chế và bảo quản

• Phải lựa chọn thời gian chiết xuất sao cho phù hợp với thành phần dược lieu, dm, pp chiết xuất…

• Độ mịn của dược liệu:

Kích thước dược liệu quá thô  DM khó thấm ướt dược liệu, hoạt chất khó được chiết vào dm

Độ mịn tăng  bề mặt tiếp xúc giữa dược liệu và dm tăng  lượng chất khuếch tán vào dm tăng => thời gian chiết xuất sẽ nhanh Nếu dược liệu quá mịn  bất lợi cho quá trình chiết xuất:

+ Khi ngâm dược liệu với dm, bột dược liệu bị dính bết và nhau, tạo thành dạng bột nhão, vón cục  khó khuấy trộn giữa dược liệu và dm  quá trình chiết xuất chậm Bột dược liệu dính bết vào nhau  khó rút dịch chiết

+ Bột dược liệu quá mịn, nhiều tế bào thực vật bị phá hủy, dịch chiết bị lẫn nhiều tạp, gây khó khăn cho quá trình tinh chế, bảo quản.

• Phải lựa chọn độ mịn của dược chất sao cho thích hợp, tùy thuộc vào từng trường hợp cụ thể, tùy thuộc vào dược liệu, dm, pp chiết xuất… VD:

+ Đối với dược liệu mỏng manh như hoa lá, cây cỏ… hoặc đối với những dược liệu chứa nhiều chất nhầy, chất nhựa, chất keo… không nên xay dược liệu quá mịn, chỉ xay thô Đối với những dược liệu đã già, dược liệu rắn chắc như hạt, rễ, than gỗ cần phải xay mịn hơn

+ Đối với trường hợp dung loại dung môi dễ hòa tan nhiều tạp, nên tránh xay dược liệu quá mịn

+ Đối với trường hợp chiết xuất ở nhiệt độ cao, tránh xay dược liệu quá mịn để tránh đưa nhiều tạp vào dịch chiết

• Khuấy trộn:

DM tiếp xúc với dược liệu  thấm vào dược liệu, hòa tan chất tan, chất tan khuếch tán từ dược liệu vào

dm qua màng tế bào Sau một thời gian, nồng độ chất tan trong tế bào giảm, nồng độ chất tan trong DM tăng, chênh lệch nồng độ giữa trong và ngoài tế bào giảm, tốc độ khuếch tán giảm  quá trình cân bằng

động giữa hai pha Như vậy, nếu không có khuấy trộn, quá trình khuếch tán sẽ xảy ra rất chậm

Muốn tăng cường quá trình khuếch tán, cần phải tạo ra chênh lệch nồng độ

Tùy từng trường hợp cụ thể mà người ta chọn loại cấu tạo cánh khuấy và tốc độ khuấy sao cho phù hợp VD:

+ Nếu dược liệu là hoa lá mỏng manh, chỉ cần chọn tốc độ khuấy nhỏ, không nên khuấy mạnh để tránh dược liệu bị dập nát gẫy vụn và đưa nhiều tạp vào dịch chiết

+ Nếu dược liệu cứng rắn như hạt, rễ, than, gỗ… cần phải chọn loại cánh khuấy khỏe, tốc độ khuấy mạnh

• Siêu âm:

Năng lượng của siêu âm làm tăng mạnh tính thẩm thấu và khuếch tán:

+ Tăng diện tích tiếp xúc giữa hai pha bằng cách phân tán chúng thành những hạt nhỏ

Câu 2: PP Chiết xuất liên tục:

+ Tiến hành: Thực hiện trong những thiết bị làm việc liên tục Dược liệu và dung môi liên tục được đưa

vào và chuyển động ngược chiều nhau trong thiết bị Dịch chiết trước khi ra khỏi thiết bị được tiếp xúc với dược liệu mới  dịch chiết thu được đậm đặc Bã dược liệu trước khi ra khỏi thiết bị được tiếp xúc với dm mới  bã dược liệu được chiết kiệt

Ưu:

+ Năng suất làm việc cao, tiết kiệm thời gian chiết

+ Không phải lao động thủ công (tháo bã, nạp liệu)

+ Dịch chiết thu được đậm đặc

+ Dược liệu được chiết kiệt

Câu 3: Kỹ thuật sản xuất 1 số nguyên liệu dưới dạng cao thuốc

a) PP ngâm nhỏ giọt (ngấm kiệt): Đơn giản và Phân đoạn

Ngâm nhỏ giọt là pp chiết xuất bằng cách cho dm chảy rất chậm qua khối dược liệu đựng trong một dụng

cụ đặc biệt là bình ngấm kiệt Quá trình chiết xuất không có khuấy trộn

+ Nguyên tắc của PP: khi cho dm vào bột dược liệu, do trọng lực  dm chảy xuống các khe hở Trong

thời gian dm được giữ lại và tiếp xúc với dược liệu, hoạt chất được hòa tan Sau đó thêm dm mới lên mặt khối dược liệu, lớp dm này ngấm vào trong khối dược liệu và đẩy dịch chiết ra ngoài Lớp dm mới tiếp tục hòa tan hoạt chất còn trong tế bào dược liệu Quá trình tiếp diễn cho đến khi không thêm dm nữa Như vậy dược liệu luôn được tiếp xúc với dm mới nên có thể chiết kiệt hoạt chất

+ Các giai đoạn của ngâm nhỏ giọt

• Dược liệu phải khô và được chia nhỏ đến độ mịn thích hợp

• Làm ẩm

Mục đích: để dược liệu khô hút dm và trương nở hoàn toàn trước khi được chuyển vào bình chiết Nếu dược liệu ko được làm ẩm và trương nở hoàn toàn, chúng sẽ tiếp tục trương nở trong bình chiết, tạo ra khối nén cản trở dm thấm qua Nếu dược liệu không được làm ẩm từ trước, khi chuyển vào bình chiết sẽ khó đuổi hết không khí ra khỏi dược liệu, tạo ra các khoảng trống làm cản trở dược liệu tiếp xúc với dm, hiệu suất chiết giảm

• Ngâm trung gian: cho từ từ bột đã làm ẩm vào bình từng lớp một, nén nhẹ nhàng và san bằng mặt trên khối bột Cho dược liệu ko đều sẽ tạo ra các kênh  dm chảy theo các kênh đó mà không thấm đều qua toàn bộ khối bột Đặt 1 tấm giấy lọc và các vật đè lên trên để dm phân bố đều và tránh gây xáo trộn dược liệu Mở van dưới đáy bình , thêm dm đến khi không khí thoát ra hết và dịch chiết bắt đầu chảy Khoá van và thêm tiếp dm cho ngập dược liệu, ngâm trong 24 giờ hoặc lâu hơn tùy loại dược liệu

• Rút dịch chiết: mở khóa cho dịch chiết chảy từng giọt vào bình hứng Chú ý: thường xuyên thêm dm

để ngập mặt dược liệu 2-3 cm Tốc độ rút dịch chiết phụ thuộc vào khối lượng và tính chất dược liệu

sử dụng Rút dịch quá nhanh sẽ không chiết kiệt hoạt chất, rút dịch quá chậm, thời gian chiết kéo dài

và hao phí dm do bay hơi

PP ngấm kiệt thường được dùng để chiết xuất dược liệu có hoạt chất độc mạnh Dm chiết thường là cồn hoặc ete Dược liệu chứa nhiều chất keo, tinh bột, chất nhầy không nên áp dụng pp ngấm kiệt với dm có nước PP có

ưu điểm tốn ít dm và chiết kiệt được hoạt chất

b) Loại bớt tạp chất:

• Khi chiết bằng nước hay ethanol, dịch chiết thường chứa nhiều tạp Cần phải loại tạp chất vì chúng dễ phân hủy ảnh hưởng đến chất lượng cao thuốc Cao sẽ không ổn định, có mùi lạ, khi hòa cao vào nước, dung dịch sẽ không trong

• Mục đích loại tạp: tăng độ ổn định, tăng hàm lượng hoạt chất

• Phân loại: Tạp tan trong nước – Tạp tan trong ethanol

 Tạp chất tan trong nước: (protein, gôm, chất nhầy, pectin, tinh bột)

(1) Dùng nhiệt: cô đặc dịch chiết còn 1/2 – 1/4 thể tích ban đầu, để lắng, để lạnh 2-3 đêm  gạn, lọc PP này loại được protein., chất nhầy, các chất dễ bị đông vón do nhiệt

(2) Dùng ethanol cao độ: cô dịch chiết (để giảm lượng cồn thêm vào), thêm đồng lượng thể tích

ethanol 900, khuấy trộn đều, để lắng chỗ mát sau đó gạn lọc PP này có thể loại được chất nhầy, albumin, gôm

(3) Điều chỉnh pH: dịch chiết cô đặc + sữa vôi (pH 12-14)  kết tủa + H2SO4 (pH 5-6)  hoạt chất tan, tạp bị kết tủa Phương pháp này áp dụng đối dịch chiết chứa flavonoid, alcaloid

 Loại tạp chất tan trong ethanol: (nhựa, chất béo, dầu, mỡ, sáp)

(1) Cô đặc dịch chiết:

Dùng nước acid: cô dịch chiết đến cao mềm + thêm nước acid đun nóng đến 80 độ C 

Khuấy kĩ, để lạnh, gạn, lọc Áp dụng với DL chứa alkaloid và flavonoid

(2) Dùng paraffin: dùng parafin rắn cô dịch chiết đến ¼ - 1/3 thể tích ban đầu Thêm parafin

rắn, khuấy trộn, để nguội lạnh

(3) Dùng ether hoặc cloroform để loại chất béo, chất nhựa ra khỏi dịch chiết nước.

Câu 4: Chiết xuất alcaloid

a) PP chung chiết alcaloid

 Phương pháp chiết alcaloid dưới dạng base bằng dung môi hữu cơ không phân cực

Ưu điểm:

Hiệu suất chiết hoạt chất từ dược liệu cao

Dịch chiết rút ra sạch

Dễ tinh chế loại các tạp đi kèm theo

Chiết chọn lọc đối với alcaloid base.

Nhược điểm:

Dung môi đắt tiền

Thiết bị phức tạp, đầu tư cho thiết bị lớn

Tiến hành:

 Giai đoạn 1: Chuẩn bị nguyên liệu

Chia nhỏ dược liệu (tăng bề mặt tiếp xúc  đẩy nhanh quá trình khuếch tán) Nếu chia nhỏ dược liệu quádung môi sẽ khó chuyển động qua khối dược liệu  khó thu được dịch chiết  Tuỳ thuộc vào từng loại dược liệuxay nhỏ phù hợp

Kiềm hoá và làm trương nở nguyên liệu bằng dung dịch kiềm (thường dùng Ca(OH)2, NH4OH, Na2CO3 ) để

chuyển alcaloid trong nguyên liệu sang dạng base.

 Giai đoạn 2: Chiết

Sử dụng các dung môi chiết là các dung môi hữu cơ không phân cực (các dung môi không hoà lẫn với nước)

 Giai đoạn 3: Tinh chế: loại tạp, loại phụ phẩm, loại bỏ dung môi

Chuyển dạng muối với acid và chuyển dạng base bằng kiềm và phân chia chúng giữa hai pha dung môi hữu

cơ không phân cực và nước để loại các tạp chất không phải là alcaloid

Ứng dụng :

PP sử dụng phổ biến trong nước và thế giới

Chiết các dược liệu có nhiều chất nhầy có độ trương nở cao,

Tránh được sự trương nở quá mức của dược liệu và sự hoà tan chất nhầy vào dung môi gây khó khăn cho rútdịch chiết và tinh chế

 Phương pháp chiết alcaloid dưới dạng muối bằng dung môi phân cực nước: nước acid hoặc cồn (ethanol, methanol)

Ưu điểm:

- Dung môi rẻ tiền, dễ kiếm

- Thiết bị chiết xuất đơn giản, đầu tư ít

Nhược điểm:

Dịch chiết rút ra lẫn nhiều tạp chất, khó tinh chế, khó rút dịch chiết (chiết nước, DL nhiều chất nhầy)  hiệu

suất chiết thấp.

Tiến hành:

 Giai đoạn 1: Chuẩn bị nguyên liệu:

Nguyên liệu thực vật được xay thô, sau đó làm ẩm cho trương nở bằng nước

 Giai đoạn 2: Tiến hành chiết:

Dung môi là nước: chiết alcaloid dưới dạng muối tự nhiên hoặc muối với acid vô cơ,

Dung môi là cồn (ethylic hoặc methylic): chiết alcaloid cả dưới dạng muối và base

 Giai đoạn 3: Tinh chế:

Chiết bằng nước: alcaloid base được giải phóng từ dịch chiết bằng cách thêm kiềm  được chiết bằng mộtdung môi hữu cơ không tan trong nước Tiếp tục tinh chế bằng cách bốc hơi dung môi và kết tinh lại trong dung

môi hữu cơ hoặc chuyển sang dạng muối kết tinh lại.

Chiết bằng cồn: dịch chiết cồn được cô đặc, thêm acid và loại tạp chất bằng cách chiết bằng dung môi hữu cơkhông phân cực, thêm kiềm  chuyển alcaloid sang base rồi chiết alcaloid hoặc chuyển sang dạng muối kết tinh

lại.

Đối với các alcaloid khó tách: sắc ký hấp phụ hoặc phương pháp trao đổi ion.

b) Sản xuất alcaloid mã tiền:

Mã tiền chứa hai hoạt chất là chủ yếu là strychnin và brucin

• Chuẩn bị nguyên liệu:

Hạt mã tiền sau khi chọn được loại tốt, sấy khô ở 60 - 800 C, đem xay thành bột thô

• Kiềm hóa:

Bột hạt mã tiền được trộn đều với dung dịch nước sữa vôi, đảo kỹ đến khi tạo thành bột nhão Vun thành đống

rồi ủ khoảng 24 giờ Sau đó đảo, trộn đều làm tơi và làm khô.

- Acid hóa tạo muối sulfat tan trong nước của các alcaloid:

Cho dung dịch H2SO4 3% vào thiết bị phân ly có khuấy đựng dịch chiết vừa rút ra Khuấy 10 phút để hai phatiếp xúc tốt với nhau Để yên cho phân lớp (khi hai lớp trong lại là được) Gạn riêng dung môi, thu hồi dung môi

để chiết cho mẻ sau Xử lý bằng cách kiềm hóa, khuấy kỹ, pH = 6-7, để lắng, gạn bỏ cặn Pha acid tách ra đưavào xử lí tiếp giai đoạn sau

- Kiềm hóa tạo tủa alcaloid toàn phần:

Lớp nước acid trên được trung hoà bằng dd Na2CO3 bão hòa, đến pH 10-11, alcaloid toàn phần sẽ kết tủa Lọclấy tủa Rửa tủa 3 lần Loại bỏ nước cái và nước rửa

- Tạo muối nitrat của các alcaloid (loại brucin):

+ Nguyên tắc loại brucin: Tạo muối nitrat của các alcaloid tại pH = 4-4,5 Để strychnin nitrat kết tinh.

+ Thử brucin: Nhỏ 1 giọt HNO3 đặc vào 1 vài hạt tinh thể, nếu có brucin thì sẽ thấy xuất hiện màu hồng.+ Tiến hành:

Hoà tủa alcaloid toàn phần vào một lượng nước vừa đủ ngập tủa  đun trong nồi cách thuỷ  vừa khuấy vừanhỏ dần dần dung dịch HNO3 vào đến khi kết tủa tan hết và pH = 4 - 4,5 Để kết tinh qua đêm tạo tinh thể hìnhkim Lọc qua phễu Buchner Rửa tinh thể

- Tẩy màu bằng than hoạt:

Hoà tan tủa vào một lượng nước cất vừa đủ đun trong nồi cách thuỷ khuấy đều cho tan hết Sau đó thêm thanhoạt vào, khuấy 10 phút Lọc nóng.

- Tạo sản phẩm là strychnin sulfat:

+ Muốn chuyển alcaloid từ dạng muối này sang dạng muối khác đầu tiên ta phải chuyển qua dạng base

+ Chuyển sang dạng base: Kiềm hóa bằng Na2CO3 bão hoà, vừa nhỏ vừa khuấy cho đến khi hết sủi bọt và

pH=10-11 Để nguội cho kết tủa Lọc lấy tủa base, rửa bằng nước cất.

+ Chuyển sang dạng muối sulfat: Cho thêm vào tủa lượng vừa đủ nước cất đặt trên nồi cách thuỷ, vừa khuấy

vừa nhỏ dung dịch H2SO4 3% vào và chỉnh pH = 4 - 4,5 Để nguội kết tinh qua đêm Lọc lấy tinh thể rửa bằngnước cất Sấy khô Nước cái sau khi lọc tập trung thu hồi strychnin.

• Đóng gói: Trong lọ kín, tránh ánh sáng, dán nhãn độc bảng A, nguyên chất.

• Kiểm nghiệm: Theo DĐVN.

Câu 5: Kỹ thuật phân đoạn làm giảm kích thước tiểu phân

a) Vai trò của yếu tố kích thước tiếu phân trong công nghệ dược phẩm

Mục đích: giảm kích thước tiểu phân và thu được phân đoạn kích thước tiểu phân thích hợp với các nguyên liệu Vai trò:

+ Giảm kích thước tiểu phân hoạt chất  tăng tốc độ hòa tan

+ Làm cho quá trình trộn hỗn hợp thuận lợi

+ Giúp cho viên có hình thức đẹp hơn

Tuy nhiên nếu kích thước tiểu phân nhỏ hơn mức cần thiết thì lại gây ra nhiều nhược điểm như:

+ Giảm độ bền của hoạt chất do tăng diện tích tiếp xúc với môi trường

+ Nếu kích thước tiểu phân quá nhỏ  khó khăn cho quá trình trôn hỗn hợp do các tiểu phân bị kết tạp

b) Đặc điểm của quá trình dùng lực cơ học làm giảm kích thước tiểu phân

Quá trình tác động một lực cơ học vào khối chất rắn để làm vỡ các tiểu phân quá trình xay nghiền Các tiểu phân chất rắn  thể hiện sự biến dạng khác nhau tùy thuộc vào độ lớn của lực tác động Qúa trình này thường phức tạp và chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố:

+ Khi lực tác động thấp  chất rắn bị biến dạng đàn hồi

+ Khi tăng lực tác động  chất rắn bị biến dạng dẻo

+ Khi lực tăng tiếp đến một giai đoạn nào đó thì chất rắn sẽ bị gãy vỡ

Khi nguyên liệu được nghiền càng mịn  hiệu suất càng giảm do số vết nứt trong cấu trúc và cơ hội để tiểu phân bị va đập giảm

Có thể phân biệt 2 loại quá trình theo thể chất của vật liệu cần xay là:

- Xay khô: vật liệu cần xay ở thể khô

- Xay ướt: vật liệu cần xay được phân tán trong 1 môi trường lỏng Quá trình xay ướt rất thích hợp để điều chế các hỗn dịch và xay các nguyên liệu dễ bị vón cục

Quá trình xay càng kéo dài  nguyên liệu bị nhiễm vật liệu chế tạo thiết bị do mài mòn càng lớn

Các pp tác động lực hay được sử dụng: lực nén ép, lực cắt và lực mài mòn

c) Đánh giá kích thước và phân bố cỡ hạt bằng cách dùng lưới rây

Liên quan đến khả năng hòa tan và phân tán, độ trơn chảy, khả năng trộn đều Kích thước tiểu phân được đánh giá bằng PP dùng lưới rây như sau:

Để đánh giá kích thước và phân bố kích thước của một loại bột, cách đơn giản nhất là dùng lưới rây có kích thước khác nhau

Pp này có 1 số nhược điểm như:

- Chỉ sử dụng và đánh giá các loại bột có kích thước tiểu phân lớn hơn 50 mcm, nếu kích thước nhỏ hơn thì cần thực hiện trong một điều kiện thiết bị kín

- Khó đánh gía được với các loại tiểu phân tích điện

- Kích thước lưới rây khó đồng nhất, các điều kiện (như rung lắc ) ảnh hưởng nhiều đến kết quả

- Hình dạng tiểu phân (hình kim) cũng ảnh hưởng đến kết quả

Câu 6: Kỹ thuật khuấy trộn chất rắn:

a) Kỹ thuật trộn

- Khả năng trộn đều một hỗn hợp phụ thuộc vào tỷ lệ giữa các thành phần và kích thước tiểu phân của chúng

- Tỉ lệ dược chất - tá dược >10%, trộn một giai đoạn

- Tỉ lệ dược chất-tá dược < 10%, trộn ít nhất hai giai đoạn, giai đoạn 1 trộn tạo hỗn hợp bột mẹ (DC +1 phần TD) Giai đoạn 2 trộn bột mẹ với tá dược còn lại

- Tỉ lệ dược chất < 1%, trộn bằng kỹ thuật trộn đồng lượng (Phương pháp trộn theo cấp số nhân)

- Tỉ lệ DC rất nhỏ : hòa tan dược chất trong dung môi để trộn với hỗn hợp tá dược Dịch lỏng được phân bố đều trên bề mặt các tiểu phân tá dược, độ đồng đều về hàm lượng lý tưởng (SRD=0)

- Cần chú ý đến các đặc tính bề mặt hay không của các chất để sử dụng thiết bị trộn phù hợp

b) Yêu cầu thiết bị trộn trong trộn chất rắn:

- Khối bột chiếm khoảng 60% thể tích thiết bị

- Các tiểu phân có thể dịch chuyển theo cả ba hướng

- Lực chia cắt thích hợp để tránh sự kết tập các tiểu phân

- Không có các lực ly tâm để tránh tách các tiểu phân có tỉ trọng khác nhau

- Các lực trộn không được gây ra sự gẫy vỡ các tiểu phân  tránh được sự phân tán không đều, do khácnhau về kích thước tiểu phân

- Qúa trình trộn nên được dừng đột ngột, giảm từ từ các lực trong một hướng  gây ra sự phân lập

• Trong công nghiệp bào chế hiện nay, thiết bị trộn có thể phân thành hai loại:

- Thiết bị trộn có thùng chứa chuyển động (thiết bị trộn tạo ra sự nhào lộn)

- Thiết bị trộn có thùng chứa tĩnh và các cánh trộn chuyển động

Câu 7: Kỹ thuật tạo hạt

a) Vai trò của tạo hạt trong sx dược phẩm

- Về mặt sinh dược học, yêu cầu các hạt phải rã được  nhanh chóng hòa tan giải phóng dược chất

- Tạo hạt : giai đoạn trung gian trong quá trình sản xuất thuốc phân liều dạng rắn, đặc biệt thuốc viên nén hoặc viên nang Ứng dụng để tạo hạt cho dạng pellet, để bao vi nang  mục đích bào chế dạng thuốc giảiphóng có kiểm soát

- Tăng độ trơn chảy của hạt và vì vậy đảm bảo sự đồng đều phân liều cho dạng thuốc

- Tăng tính chịu nén cho hỗn hợp để thu được viên có hình thức và kết cấu thích hợp.

- Tạo hỗn hợp đồng nhất  tránh được sự phân lớp của khối hạt tạo điều kiện để đảm bảo sự đồng đều phân liều của viên

- Tăng tỷ trọng của nguyên liệu  thuận lợi cho các thiết bị đo/đong thể tích, thuận lợi cho bảo quản và vậnchuyển

- Giảm bụi trong quá trình sản xuất  giảm ÔNMT

- Kỹ thuật tạo hạt gồm 2 pp: tạo hạt ướt và tạo hạt khô Cả 2 pp đều được sử dụng trong sản xuất dược phẩm, tạo hạt ướt được sử dụng nhiều

b) Cơ chế liên kết tiểu phân (lực liên kết tạo hạt ướt)

• Trong quá trình tạo hạt, các tiểu phân ban đầu kết hợp lại với nhau do giữa chúng hình thành các liên kết

• Các liên kết này cần đủ mạnh để các hạt đủ vững, không bị vỡ

• Có 5 loại liên kết:

 Lực dính (và lực cố kết) trong các cầu chất lỏng bất động:

- Tạo ra từ các dung dịch dính có độ nhớt cao

- Được tạo thành trên mặt của các tiểu phân trong quá trình tạo hạt ướt, thường không đóng góp nhiều cho độ bền của hạt sau khi sấy

 Lực tương tác và lực mao quản trong các phim lỏng di động:

- Cơ chế liên kết tiểu phân quan trọng nhất trong tạo hạt ướt

- Hình thành các cầu nối lỏng chỉ tồn tại tạm thời (chất lỏng tạo hạt sẽ bị loại đi trong quá trình sấy)

- Thành phần không thể thiếu để tạo ra các cầu nối rắn

 Cầu nối chất rắn:

- Cơ chế phổ biến tạo liên kết trong hạt

- Các cầu rắn được tạo thành do các chất dính rắn (PVP, HTB)

- Sự kết tinh của các chất đã hòa tan

- Tạo cầu nối rắn có thể xảy ra theo một cách bất lợi như tạo thành lớp vỏ cứng phủ lên các hạt còn ướt  giảm tốc độ sấy và lực liên kết trong hạt

 Lực hấp dẫn giữa các tiểu phân: Khi không có chất lỏng hoặc các cầu chất rắn, có hai loại lực tồn tại

đóng vai trò kết tập các tiểu phân:

• Lực tĩnh diện: có thể tạo ra lực liên kết bột trong giai đoạn sấy nhưng không đóng vai trò quan trọng đối với độ bền của hạt hoàn chỉnh

• Lực van der Waals: mạnh hơn lực tĩnh diện nhưng chỉ quan trọng trong tạo hạt khô, ảnh hưởng đến độ bền hạt

c) Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình tạo hạt ướt

 Lượng tá dược dính

- Khi tạo hạt trong thiết bị tầng sôi, quá trình thêm dịch lỏng và bay hơi dung môi xảy ra đồng thời Các yêu cầu về tá dược dính được xác định bởi các điều kiện của quá trình, đặc biệt bởi nhiệt độ, tốc

độ thổi gió và hàm ẩm khi sử dụng

- Với thiết bị nhào trộn tạo hạt, quá trình tạo hạt xảy ra trong một khoảng giới hạn hẹp của độ bão hòa chất lỏng (S) và phụ thuộc vào công thức, loại thiết bị và điều kiện quá trình

- Khả năng bay hơi của dung môi (thường là nước), khả năng hòa tan của các thành phần dung môi

 Đặc tính của nguyên liệu:

- Góc tiếp xúc giữa dịch dính lỏng và chất rắn

- Độ tan của các hỗn hợp bột trong dịch dính

- Kích thước tiểu phân trung bình và phân bố kích thước của hỗn hợp

- Hình thái bề mặt và hình dạng tiểu phân.

- Đặc tính sắp xếp của chất rắn

- Sức căng bề mặt của tá dược dính lỏng ảnh hưởng đến độ bền của liên kết lỏng linh động

- Đặc tính trơn chảy của nguyên liệu  độ trơn chảy của nguyên liệu càng cao thì lượng dịch dính lỏngcần càng ít

 Loại thiết bị sử dụng:

- Thiết bị tầng sôi: nhiệt độ sấy, tốc độ thổi gió, hút ẩm của khí vào, tốc độ phun,…

- Thiết bị nhào trộn tạo hạt: loại thiết bị, tốc độ trộn, tốc độ cắt… ảnh hưởng lớn đến quá trình tạo hạt, trạng thái của khối hạt ướt phụ thuộc vào: Tổng hàm ẩm và Lực tác động của thiết bị lên khối ẩm

d) Các bước của quá trình tạo hạt ướt

– Chống vón đồng nhất hỗn hợp các bột nguyên liệu cần tạo hạt bằng cách xay hoặc rây

– Trộn khô các nguyên liệu đầu Khi lấy mẫu kiểm tra RSD <6%  được

– Thêm tá dược dính lỏng tạo khối ẩm

– Xát hạt ướt qua lưới rây

– Sấy hạt

– Xay hoặc rây hạt khô thu được để hạt có phân bố kích thước theo yêu cầu

Sơ đồ: Xay/Rây Nguyên liệu  Trộn khô các NL đầu  Tạo khối ẩm  Xát hạt ướt qua lưới rây  Sấy hạt

 Xay/Rây hạt khô đến khi hạt đạt kích thước yêu cầu

Câu 8: Kỹ thuật sấy nhờ nhiệt độ cao:

Tăng nhiệt độ  tăng cường khả năng mang hơi ẩm của không khí  tăng quá trình bốc hơi

Tăng nhiệt độ  tăng khả năng bay hơi của nước trong nguyên liệu tăng tốc độ làm khô

Tăng nhiệt độ không khí  áp suất hơi bão hòa của nước trong môi trường tăng

a) Các giai đoạn của quá trình:

3 giai đoạn:

- GĐ 1: giai đoạn tiềm tàng, sau 1 giai đoạn khởi đầu ngắn khối hạt đạt tới nhiệt độ cân bằng

- GĐ 2: hạt đạt nhiệt độ cân bằng, khi năng lượng tiếp tục được cung cấp đều, nước tự do sẽ bay hơi với tốc độ đều

- GĐ 3: nước tự do trên bề mặt đã bay hơi hết, nước trong hạt khuếch tán ra bề mặt,

• Quá trình sấy phụ thuộc vào:

- Cung cấp năng lượng cho khối hạt: để duy trì dm bay hơi một cách thích hợp, tránh hiện tượng bề mặt hạt khô nhanh quá tạo lớp Năng lượng dưới dạng nhiệt thường được cung cấp trong quá trình

sấy theo nhiều cách khác nhau như: dẫn nhiệt, bức xạ, đối lưu, sóng tầng cao và các phương pháp kết hợp.

- Loại bỏ dm bay hơi: đồng thời với quá trình cung cấp năng lượng thì hơi nước tạo thành cũng phải được loại bỏ ngay để tạo điều kiện cho quá trình sấy diễn ra đều đặn

- Đảo đều khối hạt: quá trình này cũng rất quan trọng nhằm đảm bảo để nhiệt được phân phối đều trongkhối hạt, và giúp cho dm bay hơi nhanh hơn Quá trình này giúp cho sấy diễn ra nhanh và đều

 Các thiết bị sấy được cải tiến để tối ưu hóa cả 3 quá trình trên

b) Thiết bị sấy:

• Thiết bị sấy tĩnh – sấy chân không

Là loại thiết bị mà hạt cần sấy được trải trên các khay sấy, năng lượng cung cấp bàng phương pháp dẫn nhiệt: nhiệt truyền từ khay sấy lên khối hạt Hơi nước tạo thành được loại bỏ bằng cách hút chân không hoặc bằng cách thổi gió ( sử dụng không khí được làm nóng ) Nhược điểm chính của hệ thống này là sự truyền nhiệt kém do diện tích tiếp xúc giữa khay sấy và hạt nhỏ Trong loại tủ sấy nàycòn có quá trình truyền nhiệt bằng bức xạ từ các khay trên xuống khay dưới có nghĩa là cung cấp nhiệt trực tiếp cho khối hạt (giảm theo bình phương khoảng cách từ nguồn nhiệt tới khối hạt)

Loại tủ sấy tĩnh dùng phổ biến là tủ sấy dùng khí nóng Trong thiết bị loại này, không khí được làm nóng và thổi trên bề mặt khối bột ẩm được rải đều trên các khay sấy, vì vậy nhiệt được cung cấp cho khối hạt bằng cả ba cơ chế: truyền nhiệt, bức xạ và đối lưu Đây là các thiết bị đơn giản dễ chế tạo và vận hành Nguồn cung cấp nhiệt có thể là các dây điện trở hoặc dàn nhiệt dùng hơi nước áp suất cao

Ưu điểm

- Chi phí đầu tư thấp

- Nhiều tính năng

- Sấy được hầu hết các loại vật liệu có thể chất khác nhau

- Khoảng điều chỉnh nhiệt rộng ( tới khoảng 1200C)

Nhược điểm

- Tốn diện tích nhà xưởng

- Chi phí lao động lớn

- Khó làm nóng đều khối nguyên liệu cần sấy

- Thời gian sấy dài (thường từ 8-24 giờ)

• Thiết bị sấy động

Thiết bị sấy động thông dụng nhất hiện nay trong sản xuất dược phẩm là sấy tầng sôi Không khí

đã đốt nóng được thổi qua khối bột trong thùng chứa có đáy là lưới rây Ở tốc độ thấp, không khí thổi qua chậm nhưng ở tốc độ cao lực cản ma sát làm cho các tiểu phân chuyển động dãn nỡ và lực cản

giảm đi Tại 1 tốc độ thổi thích hợp các tiểu phân sẽ bị phân lập riêng rẽ và sẽ nằm cân bằng trong thùng bởi lực thổi lên và trọng lực kéo xuống.

Ưu điểm của loại thiết bị sấy tầng sôi là

- Tiếp xúc đều giữa các tiểu phân hạt và khí nóng

- Hạt được đảo đều liên tục trong quá trình sấy

- Hơi nước bay hơi được loại bỏ ngay

- Quá trình sấy nhanh

Nhược điểm:

- Năng lượng ?

- Độ ồn

- Thất thoát dược chất có hoạt tính ra môi trường: Hoocmon, DC điều trị ung thư

• Thiết bị phun sấy

Thiết bị hoạt động theo nguyên lý phun một dung dịch hoặc hỗn dịch các nguyên liệu dưới dạng sương mù hoặc nhỏ giọt để bốc hơi trong một luồng không khí nóng, các giọt nhỏ được sấy khô ngay lập tức thành các tiểu phân hình cầu PP này đã được trình bày trong phần làm giảm kích thước tiểu phân

NÂNG CẤP QUY TRÌNH – THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH

• Đánh giá & thẩm định cho quy trình , thiết bị

• Xác định các đặc điểm quan trọng của QTSX

• Hướng dẫn quá trình sản xuất & ktra/ kiểm soát QTSX

• Đưa ra công thức sx gốc với hướng dẫn cho quá trình thực hiện sản xuất

• Tránh xảy ra sự cố khi sản xuất ở quy mô lớn

2. Sơ đồ các mốc phát triển sản phẩm thuốc theo từng giai đoạn trong ngành công nghiệp dược phẩm

3. Mục đích thẩm định quy trình sản xuất

• Để rà soát

-thẩm định phân tích rủi ro và những bước then chốt trong quá trình sản xuất

-những điểm cần xem xét trong quá trình thẩm định (vd trộn khô, tiệt trùng)

-hoàn thành việc thẩm định và báo cáo

• Nhằm khẳng định độ tin cậy có thể lặp lại, được kiểm soát

- ít nhất 03 lô liên tiếp đầu tiên có thể lặp lại

-phải kiểm tra và loại trừ các sai sót trong sản xuất

-nếu thay đổi phương pháp thí nghiệm cần được chứng minh bằng tài liệu trong thực nghiệm

-không cần thẩm định những tài liệu không có cơ sở khoa học

• Đảm bảo chắc chắn quá trình sản xuất tạo ra các sản phẩm theo yêu cầu

• Đảm bảo tính ổn định của quá trình sản xuất và thành phẩm 2018: có sự chuyển biến từ “ thiết lậpchứng cứ bằng văn bản” hướng tới “các bằng chứng khoa học”

• Giảm thiểu các sự cố trong quá trình hoạt động sản xuất

• Giảm thiếu hao hụt trong sản xuất do sản phẩm bị loại bỏ ít hơn

• Tạo điều kiện cho việc kiểm tra và bảo trì hệ thống tốt hơn

• Cho phép tất cả nhân viên có thể kiểm soát và cải tiến quá trình