BÀO CHẾ BÀI THUỐC TIÊM

Đại cươngPhân loại  Theo loại dung môi hoặc chất dẫn  Theo thể tích đóng gói  Theo trạng thái cấu trúc và hình thức phân phối  Phân biệt thuốc tiêm theo các đặc điểm:  Liều lượng đó

THUỐC TIÊM

GV Phạm Đình Duy

BM Bào Chế

1

Mục Tiêu

 Trình bày đúng định nghĩa của thuốc tiêm.

 Giải thích đúng các ưu khuyết điểm của đường tiêm.

 Phân biệt được các đường tiêm thuốc và phân loại các dạng chế phẩm thuốc tiêm.

 Phân tích được các tiêu chí đặc trưng và các thành phần của thuốc tiêm.

 Mô tả được môi trường sản xuất thuốc tiêm.

 Mô tả đầy đủ các phương pháp tiệt trùng dùng trong sản xuất thuốc tiêm.

 Mô tả đúng các tiêu chí kiểm soát chất lượng thuốc tiêm.

2

Nội dung

tác

3

Đại cương

Định nghĩa

mục đích khác

→ đảm bảo vô trùng, không chứa chất gây sốt, tiểu phân

cơ học và chất ô nhiễm khác

4

Đại cương

Phân loại

 Theo loại dung môi hoặc chất dẫn

 Theo thể tích đóng gói

 Theo trạng thái cấu trúc và hình thức phân phối

 Phân biệt thuốc tiêm theo các đặc điểm:

 Liều lượng đóng gói

 Bao bì đặc biệt

 Thuốc tiêm đậm đặc phải hoà loãng khi tiêm

 Theo nguồn gốc

 Chế phẩm sinh học dùng đường tiêm

 Thuốc tiêm đặc biệt

 Một số chế phẩm có những đặc điểm tương đồng với thuốc tiêm

5

Đại cương

Phân loại

 thuốc tiêm nước

 thuốc tiêm dầu

6

 độ hoà tan và ổn định của hoạt chất trong dung môi.

→ sự phân biệt giữa 2 loại thuốc tiêm theo thể tích rất tương đối.

Vd: thuốc tiêm lidocain 3% chai 500 ml trong nha khoa, nhãn khoa hay dùng liều nhỏ 1-2 ml, nên thuốc này được gọi là thuốc tiêm đa liều.

7

Đại cương

Phân loại

Có 2 dạng với 6 cấu trúc tương ứng:

 Trạng thái rắn: bột, khối xốp và viên.

 Trạng thái lỏng: dung dịch, nhũ tương và hỗn dịch.

Thuốc tiêm lỏng có hoạt chất ổn định trong dung môi, chất dẫn là dạng hoàn thiện sẵn sàng để sử dụng.

Thuốc tiêm ở trạng thái rắn do hoạt chất không ổn định trong dung môi, nên được bào chế với 1 đơn vị đóng gói chứa hoạt chất và kèm thường kèm theo 1 đơn vị đóng gói chứa lượng dung môi, chất dẫn để hoá lỏng thuốc trước khi tiêm.

8

Đại cương

Phân loại

 Liều lượng đóng gói: thuốc đóng gói đơn liều, thuốc đóng gói đa liều.

 Bao bì đặc biệt: thuốc đóng sẵn trong bơm tiêm: insulin, lidocain, atropin,

 Thuốc tiêm đậm đặc phải hoà loãng khi tiêm

 Theo nguồn gốc: thuốc tiêm dược liệu thiên nhiên, tạng liệu,

 Chế phẩm sinh học dùng đường tiêm: vacxin, giải độc tố…

 Thuốc tiêm đặc biệt: thuốc tiêm dùng chẩn đoán, thuốc tiêm chứa chất phóng xạ, thuốc tiêm dùng nghiên cứu,…

9

quá trình cấy ghép.

10

Đại cương

Vị trí tiêm thuốc

Sự lựa chọn vị trí tiêm tùy thuộc vào nhu cầu, tính khẩn cấp trong trị liệu và đặc điểm của dạng thuốc tiêm.

 dưới da (SC)

 trong da (ID)

 bắp (IM)

 tĩnh mạch (IV)

 tiêm vào động mạch (IA)

 tiêm vào tủy sống (IT)

 tiêm vào tim (IC)

 tiêm vào mắt (IO)

11

Đại cương

Vị trí tiêm thuốc

12

Đại cương

Vị trí tiêm thuốc

13

Đại cương

Vị trí tiêm thuốc

14

Đại cương

Vị trí tiêm thuốc

15

Đại cương

Sinh khả dụng thuốc tiêm

Yếu tố ảnh hưởng tới sinh khả dụng của thuốc tiêm:

 vị trí tiêm,

dung môi,

 cấu trúc của thuốc,

16

Đại cương

Sinh khả dụng thuốc tiêm

 vị trí tiêm: mỗi vị trí tiêm thuốc → tốc độ hấp thu và tỷ lệthuốc tương ứng đi vào tuần hoàn hay tính khả dụng

vị trí tiêm

 Tiêm trong da thuốc hấp thu rất chậm, lượng nhỏ.

 Tăng lên ở vị trí dưới da và vào bắp thịt do lưu lượng máu tăng theo thứ tự tương ứng.

 Tiêm tĩnh mạch thuốc được dẫn truyền trực tiếp vào tuần hoàn máu, nên thuốc đạt nồng độ tác dụng sau 5 phút và sinh khả dụng được coi như 100%.

17

Đại cương

Sinh khả dụng thuốc tiêm

 Tính khả dụng sinh học của thuốc tiêm cũng tuân theo các quy luật chung về hấp thu, khuếch tán và thải trừ.

 Các đại phân tử hay các tá dược polymer cho tác dụng kéo dài, thải trừ chậm.

 Ví dụ như albumin, dextran, insulin, procain penicilin G, triglycerid mạch dài LCL,

 Tương tự các tá dược polymer : lactic-glycolid - polymer, natri carboxy methyl cellulose Na-CMC, propylen glycol PEG; poly vinyl pyrrolidon PVP; polysorbat,

 gắn giữ hoạt chất → chuyển hoá chậm → dùng trong các thuốc

có kiểm soát tác dụng.

 Dung môi dầu thuốc được hấp thu chậm hơn so với dung môi nước.

18

Đại cương

Sinh khả dụng thuốc tiêm

 Hoạt chất có hệ số phân bố dầu – nước tương đối cân bằng

→ dễ vượt qua hàng rào lipid trong cấu trúc của màng tế bào,

do đó tốc độ hấp thu nhanh hơn.

 Cấu trúc của thuốc:

Tốc độ giải phóng, hấp thu hoạt chất của thuốc tiêm tăng dần theo thứ tự: hỗn dịch dầu, dung dịch dầu, hỗn dịch nước, dung dịch nước,…

19

Đại cương

Ưu khuyết điểm của đường tiêm

 Chất lỏng, chất điện giải và các chất dinh dưỡng có thể được cung cấp đồng thời cho bệnh nhân bằng cách tiêm truyền.

uống gây ra

 thuốc kém hấp thu,

 bị enzyme tiêu hóa phân hủy

 hoặc bị chuyển hóa lần đầu qua gan.

 những thuốc gây kích ứng, phản ứng cục bộ không mong muốn trong hệ thống tiêu hóa → khó chịu hoặc buồn nôn.

20

Đại cương

Ưu khuyết điểm của đường tiêm

 khởi phát tác dụng nhanh hơn và sinh khả dụng cao hơn sovới đường uống

 tạo ra tác dụng khu trú tại chỗ

 Ví dụ, các chất gây tê tại chỗ sử dụng trong nha khoa được tiêm gần dây thần kinh để làm giảm đau tại chỗ tức thời.

 sử dụng cho hệ thống phân phối thuốc kéo dài để tạo ra sựthuận tiện trong việc duy trì điều trị

21

Đại cương

Ưu khuyết điểm của đường tiêm

người có chuyên môn hoặc người đã được tập huấn

nhân có thể là trở ngại

hoặc xảy ra tác dụng phụ

tốn kém hơn so với các dạng bào chế khác

 vì sản phẩm phải đáp ứng với những yêu cầu nghiêm ngặt về đảm bảo vô khuẩn, không có chất gây sốt và các tiểu phân cơ học.

22

Đại cương

Yêu cầu chất lượng thuốc tiêm

tố vi khuẩn

23

Đại cương

Yêu cầu chất lượng thuốc tiêm

nồng độ, hàm lượng → tai biến trầm trọng nhất so vớiđường sử dụng khác

 cần cẩn thận trong tính toán lượng hoạt chất cho từng lô /mẻ thuốc;

 cân đong có kiểm tra, giám sát;

 kiểm soát, kiểm nghiệm bán thành phẩm đầy đủ.

24

Đại cương

Yêu cầu chất lượng thuốc tiêm

25

Đại cương

Yêu cầu chất lượng thuốc tiêm

 Làm cho chế phẩm không độc:

 vi sinh vật gây bệnh → người dùng bị nhiễm bệnh do dùng thuốc.

 vi sinh vật không gây bệnh, độc tố do vi khuẩn tiết ra hay các chất

phân hủy từ tế bào của chúng nói chung có thể tác động như những kháng nguyên (antigen) gây viêm, gây sốt chí nhiệt tố.

 Giữ cho chế phẩm ổn định:

 Vi khuẩn, nấm mốc nhiễm vào thuốc gây hụt hàm lượng, làm đục,

tủa thuốc.

26

Đại cương

Yêu cầu chất lượng thuốc tiêm

của quy chế GMP cho nguyên phụ liệu, điều kiện nhàxưởng, thiết bị, nhân lực,…

một số chất sát khuẩn có thể được thêm vào công thức

 thuốc tiêm dung môi nước: clorocresol nồng độ: 0,2% (W/V), phenyl mercuric nitrat 0,001 - 0,002%, các nipaeste 0,005 - 0,18%,…

 thuốc tiêm dầu dùng: phenol 0,5%, cresol 0,3 %,

27

Đại cương

Yêu cầu chất lượng thuốc tiêm

đóng gói đa liều nhưng khi dùng với lượng nhỏ, đơnliều

mạch, tiêm tủy sống, tiêm vào tim, tiêm vào mắt, khôngđược dùng các chất nhóm này

đều có tác dụng phá huyết ít nhiều, ở đặc điểm này thìchỉ có nhóm nipaeste là an toàn

28

Đại cương

Yêu cầu chất lượng thuốc tiêm

tố vi khuẩn

 những chất nhiễm vào thuốc, sau khi tiêm, chủ yếu theo đường tĩnh mạch,

 tích luỹ đủ lượng sẽ gây phản ứng tăng thân nhiệt (sốt) đặc trưng.

 Người bị nhiễm có cảm giác ớn lạnh ở tủy sống và toàn thân, cảm giác đó dần trở thành cơn rét run (tay chân run, răng đánh lập cập, da tím tái) kéo dài 15 – 20 phút Tiếp theo cơn sốt xuất hiện, thân nhiệt có thể tăng tới đỉnh điểm ở 40 – 41°C, da đỏ ửng, kéo dài 30 – 60 phút, sau đó bệnh nhân vã

mồ hôi, rồi dần bình phục.

29

Đại cương

Yêu cầu chất lượng thuốc tiêm

tố vi khuẩn

 chủ yếu là vi khuẩn Gram (-)

 chất tiết do hoạt động sống của vi sinh vật

 do các sản phẩm hình thành từ tế bào, nhất là phần cấu trúc polymer của màng tế bào sau khi vi sinh vật bị diệt do tiệt khuẩn như tiệt khuẩn bằng nhiệt độ cao.

 Do vậy, chất gây sốt hay được gọi là nội độc tố vi khuẩn (Endotoxin).

 Ngoài ra, một số chất có nguồn gốc tế bào hoặc sản phẩm từ máu, từ bạch cầu người trong một số điều kiện cũng cho phản ứng sốt chí nhiệt tố.

30

Đại cương

Yêu cầu chất lượng thuốc tiêm

 phần lipid có tác dụng quyết định tính gây sốt

 liều tối thiểu gây sốt rất nhỏ, trung bình 10-3 μg/kg thể trọng

 liều độc thường lớn gấp hàng trăm lần liều gây sốt và liều chết cũng lớn hơn liều độc rất nhiều.

31

Đại cương

Yêu cầu chất lượng thuốc tiêm

 Tiêu chuẩn thuốc tiêm không có chí nhiệt tố hay đạt giới hạn độc tố vi khuẩn trong thuốc luôn là quan hệ nhân quả với tiêu chuẩn vô khuẩn của thuốc trong pha chế và bảo quản.

→ việc kiểm soát chất lượng thuốc tiêm có thể gồm cả 2 nội dung: chất gây sốt và giới hạn độc tố vi khuẩn Endotoxin Chí nhiệt tố được thử theo phương pháp thí nghiệm trên thỏ, còn gới hạn Endotoxin được thử theo phương pháp limulus.

32

Đại cương

Yêu cầu chất lượng thuốc tiêm

và chi phối bởi 2 yêu cầu:

 Phù hợp với sinh lý của cơ thể nhất là với hồng cầu để thuốc

dễ dung nạp.

 Giúp ổn định hoạt chất trong dung môi và yêu cầu này có tính quyết định.

thuốc tiếp xúc

33

Đại cương

Yêu cầu chất lượng thuốc tiêm

đẳng trương với huyết tương vàdịch tế bào để tế bào dễ dung nạp

tử lớn / polymer: gelatin, PVP polyvinyl pyrrolidon, dextran, tạo ra

34

Đại cương

Yêu cầu chất lượng thuốc tiêm

được cơ thể dung nạp dễ dàng khi tiêm tĩnh mạchlượng thuốc lớn

mạch phải thật chậm và cẩn thận vì thuốc trào ra sẽ

đẳng trương để tiêm truyền

35

Đại cương

Yêu cầu chất lượng thuốc tiêm

 Thuốc tiêm phải có màu sắc như màu mẫu của hoạt chất,

không được pha hay nhuộm màu thuốc tiêm.

 Đa số thuốc tiêm dung dịch là không màu, nhưng một số

màu đặc trưng: màu hồng của vita B12, màu vàng của Vita B2, của rutinoid

 Đa số các thuốc tiêm hỗn dịch và nhũ tương có màu trắng

đục như sữa: thuốc tiêm hydrocortison acetat, procain penicilin G hoặc nhũ tương tiêm dầu đậu nành.

36

Đại cương

Yêu cầu chất lượng thuốc tiêm

 Thuốc tiêm dung dịch: phải trong suốt, không có tiểu phần

không tan hay đạt giới hạn về kích thước và số lượng tiểu phần không tan trong những điều kiện quan sát bằng mắt thường, hoặc máy đo đếm hạt hoặc kính hiển vi.

 Tiêu chuẩn độ trong chặt chẽ hơn ở thuốc tiêm truyền so với thuốc tiêm

thể tích nhỏ và còn tuỳ trình độ công nghệ bào chế.

37

Đại cương

Yêu cầu chất lượng thuốc tiêm

 thuốc tiêm hỗn dịch: Hỗn dịch để tiêm phải phân tán đều trong chất dẫn sau khi lắc và kích thước của hạt (particle size) đa số khoảng 15 - 20 μm và không hơn 50 μm.

 thuốc tiêm nhũ tương: Nhũ tương để tiêm là kiểu Dầu / Nước, phải ổn định không tách lớp, kích thước của hạt nhũ đa số

~1-5 μm.

 Trạng thái phân tán sau khi hoá lỏng của bột, khối xốp để tiêm: thuốc bột, khối xốp để tiêm sau khi hòa tan hoặc phân tán vào dung môi, chất dẫn thì phải đạt được các trạng thái cảm quan phù hợp (dung dịch hoặc hỗn dịch) trước khi tiêm.

38

 Hoạt chất:

 loại nguyên liệu để pha thuốc tiêm,

 được sản xuất, đóng gói, cung cấp theo 3 yêu cầu chung của Dược điển:

 tinh khiết dược dụng

 vô trùng

 không chứa chí nhiệt tố hoặc giới hạn độc tố vi khuẩn.

CÔNG THỨC THUỐC TIÊM

Hoạt chất

39

CÔNG THỨC THUỐC TIÊM

Dung môi

phải đáp ứng một số yêu cầu riêng:

 Phù hợp với hoạt chất và dạng bào chế được lựa chọn

 không gây tương kỵ, giúp hoạt chất ổn định và giải phóng hoạt chất theo đúng yêu cầu.

 Không có hoạt tính riêng làm thay đổi hiệu lực điều trị của thuốc và không độc hoặc rất ít độc, được cơ thể dung nạp, dễ thải trừ

điểm

 Nhóm 1: Nước và các chất hòa tan trong nước như alcol và các polyol.

 Nhóm 2: Dầu béo và các chất thân dầu như dầu parafin, ether,

40

CÔNG THỨC THUỐC TIÊM

 Nước để pha thuốc tiêm phải được bảo quản trong các thùng kín

ở nhiệt độ dưới hoặc trên phạm vi mà vi sinh vật có thể phát triển và phải được dùng trong vòng 24 giờ.

41

CÔNG THỨC THUỐC TIÊM

Dung môi - Nước

 Nước vô khuẩn để tiêm

 Nước để pha thuốc tiêm đã được tiệt trùng.

 đóng vào chai không lớn hơn 1 lít.

 dung môi để pha loãng cho chế phẩm tiêm dạng bột khô hay dạng lỏng đậm đặc.

 Nước kìm khuẩn để pha thuốc tiêm

 nước vô khuẩn để tiêm + một hoặc nhiều chất kháng khuẩn.

 đóng gói trong lọ thủy tinh hoặc đóng sẵn trong bơm tiêm có thể tích không quá 30 mL.

 dung môi để pha thuốc tiêm có thể tích nhỏ.

 Đối với thuốc tiêm có thể tích lớn, nước kiềm khuẩn bị hạn chế sử dụng do độc tính tiềm ẩn của các chất kháng khuẩn.

42

CÔNG THỨC THUỐC TIÊM

Dung môi - Nước

 Dung dịch natri clorid để pha thuốc tiêm

 dung dịch natri clorid đẳng trương vô khuẩn (0,9%) trong nước

để pha thuốc tiêm,

 không chứa các chất kháng khuẩn,

 pha chế thuốc tiêm dạng dung dịch và hỗn dịch.

 Dung dịch natri clorid kìm khuẩn để pha thuốc tiêm

 dung dịch natri clorid vô khuẩn có chứa chất kháng khuẩn.

 đóng gói trong bao bì có thể tích không quá 30 mL.

 Bởi vì có sự hiện diện của chất kháng khuẩn nên cần lưu ý tính tương hợp với các chất thêm vào trong dung dịch này.

43

CÔNG THỨC THUỐC TIÊM

 nồng độ tối đa 15% → tăng độ hòa tan và ổn định của hoạt chất của

1 số thuốc tiêm nước.

 thuốc tiêm có ethanol có thể dùng tiêm bắp thịt, dưới da và cả tiêm tĩnh mạch.

 thuốc tiêm truyền dinh dưỡng: ethanol còn được coi như dưỡng chất hydrat cacbon.

 Một số polyalcol: glycerol, poly etylen glycol (PEG) thường dùng trong thuốc tiêm nước hoặc cũng có thể dùng nguyên chất trước khi tiêm pha loãng với nước.

44

CÔNG THỨC THUỐC TIÊM

Dung môi

 không độc, nhưng chuyển hóa chậm, gây đau nhức tại nơi tiêm → ít được dùng.

 dễ bị đông đặc khi nhiệt độ môi trường quá thấp,

 dễ bị oxy hóa, trở mùi ôi khét và bị trùng hợp hóa,

 bị thủy phân

 bị vi trùng, nấm, mốc xâm nhập

45

CÔNG THỨC THUỐC TIÊM

 acid nordihydro guaiaretic (NDGA),

 butyl hydroxy anisol (BHA) hoặc butyl hydroxy toluen (BHT), nồng độ 0,03 0,05%)

- các dẫn chất acid galic.

46

CÔNG THỨC THUỐC TIÊM

 Chất làm tăng độ tan (Solubilizing agents)

 cải thiện độ tan của một số hoạt chất

 do sự hình thành dạng muối hoặc tạo phức.

 Ví dụ, các chất như cafein, theophylline tan tốt hơn khi có thêm natri benzoat hoặc natri citrat.

 Chất hoạt động bề mặt (Surface-active agents)

 làm cho các chất thân dầu có thể phân tán trong môi trường nước dưới dạng micell tạo thành dung dịch giả.

CÔNG THỨC THUỐC TIÊM

 Đệm (Buffers)

 điều chỉnh và duy trì độ pH

→ làm tăng tính ổn định, độ hòa tan, hấp thu và hoạt

 hệ đệm phosphat, citrat, acetat và glutamat.

 được áp dụng cho những chế phẩm thuốc tiêm nước có độ ổn định ở khoảng pH hẹp và gần với pH của huyết tương Nếu

sử dụng hệ đệm có pH xa với pH của huyết tương thì cơ thể không thể điều chỉnh lại được và gây sốc Trong trường hợp khác, các chất như HCl hay NaOH được dùng để điều chỉnh

pH của dung dịch thuốc tiêm.

48

CÔNG THỨC THUỐC TIÊM

 Chất bảo quản (Preservatives)

 tránh nhiễm vi sinh vật

 thuốc tiêm đa liều

benzethonium chloride, benzalkonium chlorid và paraben

 Chất chống oxy hóa (Antioxidants)

thức của một dạng bào chế

 chất chống oxy hóa thật sự (oxy hóa các gốc tự do), chấtkhử và chất chelat hóa

49

 Đáp ứng các tiêu chuẩn sau:

 Bao bì không được ảnh hưởng tới các thành phần của thuốc tiêm mà nó chứa đựng.

 Bề mặt tiếp xúc với thuốc của bao bì không được thay đổi do nhiệt độ và áp suất cao trong quá trình tiệt trùng.

 Bảo vệ tránh ánh sáng đối với thuốc tiêm dễ bị phân hủy bởi ánh sáng.

 Bao bì có thể được tái sử dụng nhiều lần hoặc nên có giá thành thấp để có thể sử dụng 1 lần.

 Cho phép kiểm tra chất lượng thuốc bên trong dễ dàng bằng cảm quan.

chất lượng của thuốc tiêm và phải vừa không bị biến đổichất lượng sau khi tiệt trùng (thủy tinh, nhựa)

CÔNG THỨC THUỐC TIÊM

Bao bì đựng thuốc tiêm

50