Đề cương SDH bào chế các thuốc rắn đường uống và thuốc dùng qua da niêm mạc

Đề cương bào chế cao học khóa 22. Đề cương gồm các nội dung: Sinh dược học thuốc rắn đường uống (viên nang, viên nén và các tá dược) Sinh dược học thuốc dùng qua da niêm mạc Và một số nghiên cứu về ảnh hưởng các tá dược đến dạng bào chế

SDH THUỐC RẮN ĐƯỜNG UỐNG

Ảnh hưởng của tá dược đến sinh khả dụng viên nén-viên nang cứng

Độn Loại TD độn, KTTP, phân bố KTTP, khả

năng trơn chảy, tính chịu nén → lựa chọn

pp BC: dập thẳng, tạo hạt ướt, tạo hạt khô

→ khả năng chịu nén, khả năng trơn chảy

của bột, cốm dập viên, lượng ẩm đưa vào

công thức → độ cứng, độ đồng đều KL,

HL viên→GP, HT

Loại, KTTP, phân bốKTTP, khả năng trơnchảy, tính chịunén→đồng đều KLbột đóng nang

→Khả năng chịu nén→Độ cứng, độ

rã→GP, Htan

Tính sơ nước, thân nước→cơ chế GP DC

(ăn mòn, khuếch tán, trương nở và vi mao

quản,…), khả năng hút nước, khả năng

thấm nước của tiểu phân DC→Độ rã, độ

hòa tan TD độn tan nhiều/nước →Cạnh

tranh hòa tan với DC

Tính sơ nước, thânnước→độ xốp củakhối bột, tốc độ thấmướt, hòa tan DC

TD độn tannhiều/nước (lactose)

→Cạnh tranh hòa tanvới DC

Tương tác DC-TD:

+Tá dược độn chiếm lượng lớn trong

công thức có thể giải phóng ẩm, hút ẩm

làm giảm độ cứng, độ rã, thay đổi độ ổn

định của DC, thay đổi dạng thù hình

DC→thay đổi độ hòa tan của viên→SKD

+TD tương tác với DC, tạo phức→độ ổn

định của DC, tốc độ giải phóng, hấp thu

DC

Tương tác DC-TD:+

Dính Loại TD dính (lỏng, rắn)→pp BC (dập

thẳng, tạo hạt ướt, tạo hạt khô)→ khả

năng chịu nén, khả năng trơn chảy của

bột, cốm dập viên, lượng ẩm, nhiệt đưa

ổn định of DC.

Rã Loại TD rã→cơ chế rã (trương nở hòa

tan, vi mao quản)→mức độ rã (rã hạt to,

rã hạt nhỏ, rã tiểu phân mịn)→tốc độ hòatan

Lượng TD rã→mức độ bao phủ tiểu phânDC→tốc độ rã, hòa tan

(Mỗi loại DC có một tỷ lệ TD rã tối ưu, quá nhiều TD rã là polymer thân nước →khi hút nước tạo môi trường độ nhớt cao→làm chậm quá trình khuếch tán DC ra khỏi viên, hạt, chậm hấp thu)

Cách phối hợp TD rã (rã trong, rã ngoài,

tỷ lệ) →sự phân bố độ xốp trong viên, độcứng, độ rã

TD rã đưa vào xát hạt ướt→bị trươngnở→giảm khả năng hút nước, độ rã

Trơn Bản chất TD (sơ nước, thân nước)→tính

thấm nước của viên→độ rã, độ hòa tanLượng TD trơn→độ trơn chảy, khả nănggiảm ma sát của bột, cốm dập viên→đồngđều KL viên, HL DC trong viên, cáckhuyết tật của viên, độ cứng, độ rã, độhòa tan

Tính kiềm (Mg stearate,NaLS), tạp ionkim loại (talc, tinh bột)→Độ ổn định DC(vitamin)

Nhiệt độ nóng chảy của TD trơn là dẫnchất of acid béo→mức độ tạo màng mỏngbao quanh tiểu phân DC khi dập viên→độhòa tan DC

KTTP TD trơn, thời gian trộn trơn, tốc độgiai đoạn trộn trơn→đồng đều khối bột,hạt, trơn chảy→đồng đều KL viên

SDH THUỐC DÙNG QUA DA-NIÊM MẠC Quá trình SDH: Dạng BC→bôi lên da→GP dược chất khỏi dạng thuốc

→thấm qua biểu bì (đặc biệt là lớp sừng) → DC xuyên qua các lớp tiếp theo của da→hấp thu vào hệ mạch.

Tác động vào quá trình GP DC ra khỏi dạng thuốc

Dược

chất Độ tan DC/TD tăng→ ↑ tốc độ và mức độ GP DC rakhỏi TD: ↓ KTTP, CDH, dùng DM hòa tan DC rồi

phối vào TD (nếu DC tủa lại trong TD sẽ tủa mịn→tốc độ

hòa tan nhanh), làm HPTR

CDH: Tween,Cremophor,PoloxamerĐồng DM: PG,PEG, DMSO,DMF, DMA,transcutol

Hệ số khuếch tán, pH, mức độ ion hóa→tốc độ, mức

độ khuếch tán DC: thay đổi khả năng ion hóa của DC,

pH của tá dược để DC ở dạng không ion hóa (natri

salicylate có hệ số khuếch tán < acid salicylic trong tá dược

khan vì độ tan nhỏ hơn)

Hệ số phân bố: TD làm thay đổi HSPB of DC trong

dạng thuốc

Nồng độ thuốc: dung môi tăng độ tan của DC trong

TD→tăng khả năng khuếch tán DC do chênh lệch

nồng độ

Dẫn chất: dạng ion, dạng phân tử,…

Dạng

thuốc Gel (tá dược thân nước) GP DC nhanh hơn thuốc mỡ(thường ctrúc nhũ tương hoặc hỗn dịch): GP hoạt chất

nhanh (nhất là các chất dễ tan/nước), không cản trở hoạt động

sinh lý bình thường of da, có thể hòa tan hoặc trộn đều với

nhiều chất lỏng phân cực, không trơn nhờ, dễ rửa sạch bằng

nước, thể chất ổn định)

Dung dịch > Hỗn dịch (thuốc mỡ, gel DD > thuốc mỡ,

gel HD)

Độ nhớt của hệ (loại polymer, loại sáp)→HSPB,

HSKT DC trong tá dược→tốc độ GP DC khỏi TD

Tác động vào quá trình thấm DC qua lớp sừng

Dược

chất Như trên…+Tiền thuốc: cải thiện HSPB, độ tan

+Cặp ion: thay đổi HSPB, tạo cặp thân dầu qua lớp

lipid, điện ly thành ion qua lớp nước

+Hỗn hợp dung môi, dung môi dễ bay hơi: tạo dung

dịch quá bão hòa DC→hoạt độ nhiệt động cao→tăng

+Trộn lẫn với nhiều DM phân cực (PG, EtOH,

nước)→tăng độ tan DC/TD→tăng tốc độ và mức độ

GP DC ra khỏi TD

+Giảm tính đối kháng lớp sừng, hòa tan lipid trong da,

thay đổi ctruc lipoprotein, tạo các kênh nước trong lớp

sừng →tăng mức độ và tốc độ hấp thu DC

+Tích lũy trong lớp sừng→ Tăng phân bố DC, dung

môi hoặc các chất tăng thấm khác (acid oleic, PG)

vào lớp sừng

Sulfoxid (DMSO,alkyl DMSO)

+Tăng độ tan, tốc độ hòa tan of DC→tăng tốc độ và

mức độ GP DC ra khỏi TD, tăng tốc độ và mức độ hấp

thu

+Hòa tan 1 phần chất lỏng thân dầu trên bề mặt

da→tăng k/n xuyên thấm qua lớp sừng

+Tăng mức độ dự trữ thuốc trong da

+Thay đổi HSKT of DC với lớp sừng→tăng tốc độ

khuếch tán

+ Ethanol còn tích lũy trong lớp sừng và tăng cường

sự phân bố DC và các chất tăng thấm khác trong lớp

+Tác động trực tiếp vào cấu trúc vừa thân D, vừa thân

N of da, đặc biệt là lớp sừng→tăng HSPB DC/lớp

sừng, tăng k/n xuyên thấm qua da, tăng hấp thu, tăng

phân bố DC/da

+ Tăng phân bố các chất tăng thấm khác trong lớp

sừng (terpen, ure và dẫn chất, azon) PG và azon tăng

cường phân bố lẫn nhau vào trong lớp sừng

+Tương tác với protein lớp sừng, phối hợp với acid

oleic

+Tác dụng hiệp đồng với Acid oleic, Azon, alcol

béo, IPM, terpen, ure và dẫn chất

+Nồng độ PG ảnh hưởng đến hoạt độ nhiệt động của

DC với TD, cần chọn [PG] tối ưu để hoạt độ nhiệt

động cao nhất (nghĩa là ái lực giữa DC và TD nhỏ

nhất)→tăng GP

Propylen glycol,glycerin

+Phá vỡ hàng rào bảo vệ của lipid lớp sừng (giảm

tính đối kháng của lớp sừng): ↑ k/n linh động của

lipid nội phân tử, tăng mức độ chuyển động của mạch

Acid béo

hydrocarbon và giảm cấu trúc 2 lớp của lipid nội phân

tử, phá vỡ cấu trúc vững chắc của lớp lipid kép trong

lớp sừng, thay đổi sang dạng cấu trúc xoắn→DC dễ

xuyên thấm Acid oleic như 1 bể chứa chất lỏng bên

trong lớp sừng→tạo khoảng trống→DC thấm qua lớp

sừng

+Tương tác với protein lớp sừng: phối với PG.

+Tăng phân bố DC hoặc dung môi vào lớp sừng:

Cơ chế lôi cuốn dung môi (DM dễ thấm và DC có ái lực

lớn với DM thì sẽ phân bố nhiều hơn vào lớp sừng), acid béo

làm tăng tốc độ thấm qua da of PG→tăng thấm of DC

có ái lực mạnh với PG

+ AO ít làm tăng độ tan của DC nhưng làm tăng tính

thấm mạnh → có trong nhiều công thức.

Cơ chế khác: tạo cặp ion DC-acid béo

(Mạch C: trung bình là tốt nhất, dài → to

nc cao →độtan của acib béo/PG giảm→giảm t/d., quá

ngắn→không đủ thân dầu→tác dụng kém lên lớp

sừng Không no > no Nối đôi tăng→ tăng t/d Cis >

trans (có thể do to

nc, cấu trúc không gian) DM phốihợp)

Note: Gel + acid béo làm giảm tốc độ GP DC ra khỏi

gel (do giảm độ tan, tăng độ nhớt) nhưng ↑ tốc độ hấp

thu và lượng thuốc lưu giữ trong da

+Chủ yếu làm dung môi: háo nước →trương nở tầng

tế bào, thay thế nước trong tầng→giúp DC thấm qua

+Tác dụng trực tiếp lên lớp sừng

Amid: DMF,DMA

+Thay đổi pH của hệ→mức độ ion hóa DC→hệ số

phân bố, hệ số khuếch tán

+Phối với PG, tăng khả năng tạo gel of carbopol

Amin:

ethanolamine,triethylamin,nicotin+Tăng dự trữ DC/lớp sừng, tăng sự phân bố các chất

gây thấm khác trong lớp sừng (Azon→Azon tác động

gây thâm theo cơ chế của nó)

+Giữ ẩm da, tăng hydrat hóa lớp sừng

+Mất trật tự cấu trúc vững chắc của lipid lớp sừng

Pyrrolidon, methyl

N-pyrrolydon

+Chất lỏng trong, trộn lẫn với đa số DM hữu cơ,

không trộn lẫn với nước →tăng độ tan→tăng mức độ

và tốc độ GP DC khỏi tá dược

+Tương tác với lipid lớp sừng, xen vào giữa cấu trúc

lipid→tăng độ loãng của lớp thân dầu of tổ chức nội

bào→tăng khuếch tán DC

+Tăng k/n xuyên thấm qua da

+Thích hợp với cả DC thân N và thân D

Azon

+Tăng độ tan do tạo micel, gây thấm, ↓ độ nhớt của

hệ, ↓sức căng bề mặt phân cách pha tiểu phân DC và CDH

các lớp tá dược, thay đổi HSPB, HSKT of DC với TD

và giữa TD với các lớp of da→tăng GP DC

+ Giảm sức căng bề mặt ở giới hạn các pha→DC tăng

tính thấm, thuốc mỡ dàn đều trên bề mặt da→tăng tốc

độ khuếch tán

+Giảm đối kháng lớp sừng, thay đổi thành phần và tốc

độ quá trình tổng hợp phospholipid, thay đổi quá trình

hydrat hóa collagen, biến tính protein, tăng nhiệt độ bề

mặt da, tăng tuần hoàn hệ mạch

Note: [CDH] lớn hơn [micel tới hạn]→DC giam giữ

trong micel→giảm [DC] tự do→giảm tốc độ khuếch

tán, tốc độ hấp thu

+Rất thân D, tính thân D tương quan với tác

dụng→cần có tính thân D phù hợp để thay đổi HSPB

của DC trong da Quá thân N hoặc quá thân D đều k

tốt

+Tương tác với lớp sừng, phá vỡ cấu trúc bền vững

của lớp lipid lớp sừng (hóa lỏng cấu trúc lipid), giảm

tính đối kháng của lớp sừng

+Cải thiện sự phân bố DC, các chất tăng thấm khác,

dung môi vào lớp sừng

Terpen

+ Tăng độ tan của DC ít tan, tăng độ ổn định of DC

+Một số DC kích ứng với da, mắt được tạo phức với

cyclodextrin→giảm kích ứng→tăng SKD

+Thay đổi cấu trúc ngoài da = cách tách cholesterol và

triglyceride ra khỏi da→tăng thấm

+ Nồng độ cyclodextrin tăng làm tăng độ tan và tốc độ

hòa tan of DC→tốc độ và mức độ GP DC ra khỏi hệ

thuốc tăng, nếu tăng nhiều hơn nữa làm tăng độ nhớt

của môi trường phân tán→giảm k/n khuếch tán của

phân tử DC→giảm tốc độ và mức độ GP DC ra khỏi

hệ

Cyclodextrin

Có thể tá dược (các dung môi như PG, ethanol, acid oleic, transcutol, ) làm

tăng độ tan/không làm tăng độ tan of DC nhưng khả năng hấp thu khác

nhau còn phụ thuộc vào:

- Khả năng tăng thấm của TD (acid oleic ít làm tăng độ tan nhưng khả năng

tăng thấm tốt do giảm tính đối kháng lớp sừng)

- Hoạt độ nhiệt động of DC đối với TD (ethanol, PG, PEG hay làm tăng độ

tan nhưng có thể do hoạt độ nhiệt động của DC thấp → giảm GP

- Hệ số phân bố của DC: HSPB tăng quyết định tốc độ hấp thu hơn độ tan.

Cơ chế (4 cơ chế chính) Tá dược

Hóa lỏng cấu trúc lipid liên bào, giảm

tính đối kháng của lớp sừng Azon, DMSO, Acid oleic, alcol,terpen, acid, N-methyl pyrrolidon

Tương tác với protein liên bào

Tích lũy trong lớp sừng→ Tăng phân

bố DC, dung môi or các chất tăng

VD1: Ion-pairs of ibuprofen: increased membrane diffusion

có log P xấp xỉ Ibu diethylamine nhưng tốc độ thấm gấp 2 lần).

Giải thích:

+ Tính thân dầu tăng theo thứ tự Ibu sodium < Ibu ethylamine < Ibu

diethylamine ~ Ibu ethylene diamine < Ibu triethylamine (theo log P) Do đótính thấm tăng theo thứ tự đó

+ Ngoài ra trong trường hợp tạo cặp ion của Ibu, tốc độ thấm tổng tính theo

ion giá trị pKa khác nhau, nên tại 1 giá trị pH thử nhất định sẽ có % dạng ionhóa và không ion hóa khác nhau, hệ số phân bố (Kp) khác nhau, do đó tốc độthấm khác nhau

Trong trường hợp acid yếu như Ibuprofen (pKa ~ 4,45), tăng pH từ 4-7làm tăng độ tan, tăng tỷ lệ ion hóa, giảm tỷ lệ không ion hóa, log P giảm, Kpgiảm nhưng tốc độ thấm qua màng tăng có thể do ảnh hưởng của việc tăng độtan làm tăng chênh lệch nồng độ DC 2 bên màng Vì một chất muốn thấm quamàng trước hết phải hòa tan thành dạng phân tử Tiếp tục tăng pH làm giảm

độ tan, giảm log P, giảm Kp và giảm tỷ lệ không ion hóa→tốc độ thấm giảm

VD2: Effects of penetration enhancers on Shuangwu traumatic formula:

In vitropercutaneous absorption and in vivo pharmacodynamic evaluation of an herb medicine

Nhận xét: thứ tự hiệu quả tăng thấm…

Giải thích: Azon, NMP, OA là những chất tăng thấm hiệu quả nhất

Azon: Cơ chế như trên

NMP: tăng phân bố Azon vào trong lớp sừng→azon tác động theo cơ chế của nó Azon + NMP là tốt nhất.

OA: xáo trộn cấu trúc lớp lipid kép thông qua việc thay đổi kết cấu đối xứng của nó

và tách pha trong đó tách pha là nổi trội hơn.

Tuy nhiên khi Azon + OA lại không hơn nhiều OA.

VD3: Synergic enhancement effect of PG and terpen or urea analogues

Nhận xét:

Fig 12 cho thấy với mỗi loại terpen, sử dụng kết hợp với PG cho tác dụng tăng

thấm 5-FU tốt hơn so với chỉ dùng terpens đơn thuần, đặc biệt với 1,8-Cineol bão hòa trong PG cho tác dụng tăng thấm gấp gần 4 lần khi chỉ dùng 1,8-Cineol → Tác

dụng hiệp đồng của PG khi làm tăng phân bố các terpen trong lớp sừng → tăng tác dụng gây thấm của terpen Mặc dù hoạt độ nhiệt động DC đối với các hệ tá dược (terpen or terpen + PG) như nhau và bản thân PG một mình có tác dụng tăng thấm không đáng kể.

Fig 13 cho thấy ure (dung dịch bão hòa trong các DM) hoặc các dung môi đơn

độc ít có tác dụng làm tăng thấm 5 FU Các dẫn chất của urea (dd bão hòa trong Paraffin lỏng hoặc Dimethyl isosorbide) cũng tương tự và hiệu quả nhất khi pha trong PG → tác dụng hiệp đồng của PG và các dẫn chất ure khi làm tăng sự phân bố của các chất gây thấm này trong lớp sừng.

VD4: Enhancement in Skin Permeation of 5-Aminolevulinic Acid Using

l-Menthol and its Derivatives

Nhận xét:

- Trong những giờ đầu, lượng ALA thấm qua da khác nhau không đáng kể khi

có chất gây thấm và không có chất gây thấm Trong thời gian tiếp theo, lượng

ALA thấm qua da tăng nhanh theo thời gian khi có chất gây thấm và thay đổikhông đáng kể trường hợp không có chất gây thấm

- Lượng ALA thấm qua da trong trường hợp có chất gây thấm nhiều hơn khikhông có chất gây thấm Hiệu quả làm tăng thấm ALA của menthol và dẫn

chất theo thứ tự menthol ≈ menthyl propionate < menthyl formate <

l-menthyl acetate

Giải thích:

- Tính thân dầu của chất gây thấm rất quan trọng cho tác dụng tăng thấm của

nó, vì nó ảnh hưởng đến vị trí xâm nhập của chất gây thấm trong cấu trúc lipid kép của lớp sừng Lý tưởng, một chất gây thấm cần phân bố ở giới hạn

vùng thân nước và thân dầu của cấu trúc lipid kép→kéo phân tử nước vào pha

lipid→ để tạo ra một vùng micropolarity trong lớp lipid→giúp phân tử DC

khuếch tán qua lớp lipid Các chất gây thấm quá thân nước sẽ chủ yếu phân

bố ở pha nước hoặc quá thân dầu sẽ phân bố sâu trong cấu trúc lipid, giảm

khả năng hình thành vùng micropolarity trong cấu trúc lipid kép Do đó, hiệu

quả tăng thấm tốt nhất khi chất tăng thấm có mức độ thân dầu phù hợp

- Tính thân dầu của các chất gây thấm theo thứ tự l-menthol < l-menthyl formate < l-menthyl acetate < l-menthyl propionate → hệ số phân bố (Kp) của ALA khi sử dụng các chất gây thấm khác nhau tăng theo thứ tự l-menthol < l-

menthyl formate < l-menthyl acetate, ngoại trừ l-menthyl propionate Dó đó

hiệu quả tăng thấm tăng theo thứ tự menthol < menthyl formate < menthyl acetate Trong trường hợp của l-menthyl propionate, do thân dầu

l-nhất nên sẽ xâm nhập sâu vào phần thân dầu của lớp lipid kép → giảm hiệu

quả hình thành vùng micropolarity ở lớp lipid Đối với menthol, do ít thân

dầu nhất nên phân bố chủ yếu ở pha nước →ít ảnh hưởng đến việc tạo thành

vùng micropolarity→hiệu quả của menthol và menthyl propionate xấp xỉ

nhau và kém hơn 2 chất gây thấm còn lại có độ thân dầu phù hợp

VD2: In vitro studies on release and human skin permeation of Australian tea tree oil (TTO) from topical formulations

Tốc độ giải phóng terpen: Kem < thuốc mỡ < Nhũ tương Kem thấp nhất do quãng đường khuếch tán dài do sự phân bố cao của 2 pha trong cấu trúc kem →tăng sự khúc khuỷu trên đường đi của hoạt chất Ngoài ra do terpen được phối trong pha lipid.

Nhận xét: Khả năng thấm của terpinen-4-ol giảm theo thứ tự: Terpinen-4-ol nguyên

chất > nhũ tương D/N (terpen trong gel polyacrylate) >thuốc mỡ (TD parafin) > kem (TD Lanette O, Cera alba, glycerine, Lanette E, Paraffinum liquidum, Sorbinic acid and Aqua destillata) (cùng tỷ lệ terpen là 5%)

Giải thích:

+ Terpen nguyên chất: do nồng độ cao nên tốc độ khuếch tán tăng The reason for

this behaviour is the higher content of terpinen-4-ol leading to increased flux values according to Fick’s first law

+ Nhũ tương D/N: Due to the high water content of the semisolid O/W emulsion the

SC might be fully hydrated which was not achieved in a corresponding time period with the cream and the ointment Furthermore, the instability of the semisolid O/W emulsion preparation might play a role by the formation of a thin layer of TTO on the surface of the heat-separated epidermis

+ Thuốc mỡ: For the good absorption of terpinen-4-ol from the ointment base

co-diffusion of lipophilic compounds from the white petrolatum resulting in a change

of the lipid composition of the SC might be responsible.

+ Kem tính thấm kém nhất do giải phóng chậm.

3 Thuốc đặt trực tràng, đặt âm đạo

Các yếu tố ảnh hưởng đến SKD của thuốc đặt:

Yếu tố

sinh học Tưới máu Hệ tĩnh mạch dày đặc

Niêm

dịch Ít (~ 3 mL), pH ~ 7,4 và không có kn đệm →điều chỉnhpH niêm dịch trực tràng ah đến hấp thu các thuốc có

bản chất acid yếu or base yếu

Chất

nhày Làm chậm sự hòa tan và khuếch tán DC đến bề mặt hấpthu→giảm tốc độ và mức độ hấp thu DC qua nm trực

tràng→làm sạch màng nhày bằng thụt rửa, sử dụngCDH→tăng diện tích bề mặt hấp thu

Tá dược Hay dùng PEG (hòa tan trong niêm dịch) và bơ ca cao,

Witepsol (chảy lỏng ở thân nhiệt)

+ DC dễ tan trong nước GP tốt hơn từ TD thân D (bơ

ca cao, Witepsol)+ DC ít tan trong nước GP tốt hơn từ TD thân N (PEG)

Note: Các TD khác nhau có mức độ GP, hấp thu DC

khác nhau do tương tác giữa DC-TD khác nhau

+Hệ cấu trúc NT, HD giải phóng DC tốt hơn dạng DD.CDH + Tăng độ tan, tốc độ hòa tan of DC ít tan

+ Thay đổi HSPB, HSKT của DC+ Giảm sức căng bề mặt, làm sạch màng nhầy bao phủ

bm trực tràng, tăng diện tích hấp thu of DC+Tăng kn thấm of nm

Note: Nếu có CDH mà k làm tăng hấp thu có thể do tạo

VD1: Ibuprofen-liquid suppository using eutectic mixture system with menthol

- Ibu/menthol hình thành hỗn hợp eutectic ở tỷ lệ 6/4 →tỷ lệ này độ tan củaIbu/nước cao nhất

- Khi không có menthol: P188 ít ảnh hưởng đến độ tan của Ibu

- Khi tỷ lệ Menthol/Ibu là 1/9 hoặc 4/6: Độ tan của Ibu tăng theo nồng độP188 và đạt giá trị lớn nhất ở nồng độ P188 là 15% và 5% tương ứng, xấp xỉ1,2 mg/mL, sau đó tăng tỷ lệ P188 không làm tăng độ tan của Ibu Ở tỷ lệmenthol/Ibu là 1/9 cần nhiều P188 hơn (15%) để đạt được độ tan cực đạitương tự ở tỷ lệ menthol/Ibu là 4/6 (5%), điều đó cho thấy vai trò của việchình thành hỗn hợp eutectic giữa menthol/Ibu ở tỷ lệ 4/6 đến độ tan của Ibutrong nước

- Thuốc đạn bào chế ở dạng gel lỏng (có hoặc không có menthol) có nhiệt độchuyển hóa sol-gel khoảng 30-36oC khi thụt vào trực tràng (~37oC) sẽ dễdàng, nhanh chóng phân tán thành một lớp mỏng trên niêm mạc trực tràng→hình thành gel bao phủ niêm mạc trực tràng, kết dính sinh học→ tạo cảm giác

dễ chịu cho bệnh nhân so với khi dùng thuốc đạn rắn truyền thống, tránh kíchứng, tránh đẩy thuốc ra ngoài, tăng diện tích tiếp xúc với nm trực tràng→tănghấp thu, cố định vị trí đưa thuốc (tránh bị đẩy lên gần đại tràng→hạn chếchuyển hóa thuốc bước 1 qua gan), kéo dài thời gian lưu của thuốc ở nm trựctràng Do đó, làm tăng tốc độ và mức độ giải phóng, hấp thu DC→ AUC, Cmax

cao hơn dạng thuốc đạn rắn

+ Khi thêm menthol và công thức thuốc đạn lỏng (Ibu/Menthol/Poloxamer188) → tốc độ và mức độ hấp thu DC tốt nhất, biểu hiện AUC và Cmax caonhất do tác dụng làm tăng độ tan (tạo hỗn hợp eutectic với Ibu) và tăng tínhthấm DC của menthol.

+ Khi không có methol (Ibu/Poloxamer 188)→quá trình hấp thu DC chậmhơn so với mẫu có menthol do độ tan của Ibu thấp hơn → cần nhiều thời gian

để Ibu chuyển từ trạng thái rắn sang trạng thái hòa tan trong niêm dịch trựctràng và không có tác dụng tăng thấm của menthol

- Với thuốc đạn rắn chứa cốt PEG, do không có tính kết dính sinh học nên,Ibu trong cốt PEG được giải phóng dần khỏi dạng thuốc khi PEG hòa tan dầntrong niêm dịch→Ibu được phân tán, hòa tan dần vào niêm dịch→hấpthu→quá trình diễn ra từ từ → Cmax thấp nhất, ngoài ra do nhiều yếu tố tácđộng như sự quá trình giải phóng thuốc không triệt để, viên thuốc bị đẩy rangoài,…nên AUC thấp nhất

VD2: In situ gel with thermosensitive Poloxamer and bioadhesive Polycarbophil, Carbopol.

- Polycarbophil là polymer kết dính sinh học mạnh→hay dùng trong các hệkết dính niêm mạc như in situ gel Tăng nồng độ polycarbophil làm tăng độbền gel và tăng khả năng kết dính sinh học→ in situ gel được cố định ở vị tríđưa thuốc (trực tràng) mà không bị đẩy ra ngoài (tránh mất tác dụng) hay dichuyển lên gần đại tràng (tránh chuyển hóa thuốc bước 1 qua gan) → tăngsinh khả dụng DC có thể giải phóng chậm hơn do độ nhớt cao nhưng kéo dài,giúp duy trì nồng độ DC/máu đều đặn → tăng hiệu quả điều trị

VD3:

Cấu trúc hỗn nhũ tương Tạo nhũ tương D/N gồm glycerin, nước, dầu thầudầu và tween 60 Phân tán theophyllin vào nhũ tương Phối hỗn nhũ tươngvào Macrogol đun chảy, đổ khuôn.

Ưu điểm: Cấu trúc hỗn nhũ tương tăng bám dính, tăng kn giải phóng DC rakhỏi TD

SDH THUỐC DÙNG QUA ĐƯỜNG HÔ HẤP

KTTP Quán tính: phân bố ở miệng, họng

Sa lắng: Khí quản, phế quản

Khuếch tán Brown: phế nang

KTTP từ 1-5µm (3µm) sẽ đi sâu vào

phế nang (khuếch tan Brown), < 1µm

bị đẩy ra 1 phần khi thở ra, > 5µm phân

bổ chủ yếu ở đường hh trên do quán

ở phếnang

+ Diện tích tiếp xúc lớn+ Tưới máu nhiều+ Không bị chuyển hóa qua gan, bởi enzym (ngoại lệ: insulin )+ Thể tích dịch để hòa tan DC nhỏ (10 – 30 ml)

+ Khuếch tán thụ động: chủ yếu+ Có sự chuyển hóa, thải trừ (doenzym, đại thực bào, bài tiết chấtnhầy, ho )

Hệ

cung

cấp

thuốc

+ Nebulizer: Tạo sương mù do khí nén

theo ĐL Bernoulli or siêu âm or rây

rung

+ MDI: DC + chất đẩy (khí hóa lỏng),

DD, HD, NT (DD cho tiểu phân mịn

+ Vc tích cực nhờ chất mang+ Vc cận bào

Yếu tố

sinh lý + Nhịp thở: ~ 15 nhịp/phút+ Thể tích thông khí: ~ 500 ml (~ 3 s)

+ Áp suất ở khí quản: - 60  - 100 mm

Hg

+ Quá trình lưu giữ và thanh thải

+ Chú ý với trẻ em, người già

+ Bệnh lý

Ảnh hưởng

of DC

Độ tan

DC hấp thu/thấm kém (Lipinski's Rule of Five):

+ KLPT > 500 Da+ Quá thân dầu (logP > 5)+ Số vị trí cho liên kết H > 5+ Số vị trí nhận liên kết H > 5 x 2

Đặc tính hóa học Tác dụng DL: giãn phế quản,

giảm kích ứng, tăng tưới máu

 tăng hấp thuCấu

trúc lý Tăng độ tanTăng tính thấm