BÀO CHẾ BÀI THUỐC NHỎ MẮT

1.2 CÁC DẠNG BÀO CHẾ DÙNG TẠI CHỖ CHO MẮT  Kính áp tròng: - Là 1 thấu kính mỏng làm từ chất dẻo, cong mặt sau để để khớp vừa với giác mạc... MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM SINH LÍ CỦA MẮT LIÊN QUAN ĐẾ

CHƯƠNG 4

THUỐC NHỎ MẮT

(Eye Drops)

GV: Dương Thị Thuấn

4 Trình bày được KTPC-SX và TCCL của TNM

5 Phân tích được các biện pháp áp dụng khi xây dựng công

thức TNM có sinh khả dụng cao

6 Phân tích được vai trò và trình tự pha chế một số CT TNM

NỘI DUNG

1 ĐẠI CƯƠNG

2 THÀNH PHẦN THUỐC NHỎ MẮT

3 KỸ THUẬT PHA CHẾ-SẢN XUẤT TNM

4 KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG THUỐC NHỎ MẮT

5 SKD VÀ CÁC BIỆN PHÁP TÁC ĐỘNG KHI

XD CÔNG THỨC TNM

6 MỘT SỐ VÍ DỤ-BÀI TẬP

THUỐC TIÊM

(Parenteral products (Ophthalmic products) THUỐC NHÃN KHOA

THUỐC TIÊM

(Injections) TIÊM TRUYỀN (Infusions)

CÁC DẠNG THUỐC VÔ KHUẨN

(sterile medications)

NHỎ MẮT (Eye drops)

1 ĐẠI CƯƠNG

-Dc tác dụng lên toàn cơ thể

- Ảnh hưởng của hàng rào máu-mắt

- Dc ko hấp thu hoặc ít vào tuần hoàn

- Bác sĩ chuyên khoa thực hiện

- nguy hiểm

-Dễ sử dụng -Dc ít hấp thu vào vòng tuần hoàn ít tác

CÁC DẠNG BÀO CHẾ DÙNG TẠI CHỖ

TRONG ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH VỀ MẮT

DD rửa mắt

Hệ điều trị có cấu tạo

vi tiểu phân

1.2 CÁC DẠNG BÀO CHẾ DÙNG TẠI CHỖ

CHO MẮT

 Thuốc nhỏ mắt:

- Là chế phẩm lỏng

- Dạng dung dịch hay hỗn dịch vô khuẩn (hoặc bột

vk, pha bằng dm vk ngay trước khi dùng)

- Nhỏ vào túi kết mạc

- Mục đích chẩn đoán hay điều trị

- Tra vào bờ mi mắt

- Mục đích: điều trị các bệnh ở mắt

1.2 CÁC DẠNG BÀO CHẾ DÙNG TẠI CHỖ

CHO MẮT

 Kính áp tròng:

- Là 1 thấu kính mỏng làm từ chất dẻo, cong mặt sau

để để khớp vừa với giác mạc

CÁC DẠNG BÀO CHẾ DÙNG TẠI CHỖ TRONG ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH VỀ MẮT

1.3 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM SINH LÍ CỦA MẮT LIÊN QUAN ĐẾN SỰ HẤP THU THUỐC NHỎ MẮT

 Đặc điểm sinh lí của hệ thống nước mắt

- Nước mắt tiết ra liên tục với tốc độ 1µl/phút

1.3 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM SINH LÍ CỦA MẮT LIÊN QUAN ĐẾN SỰ HẤP THU THUỐC NHỎ MẮT

 Kết mạc:

- Là niêm mạc nối liền mi mắt và giác mạc

- Tổng diện tích kết mạc khoảng 16cm2

- Có nhiều mạch máu

- Là màng có tính thấm tốt với nhiều loại DC

- DC hấp thu qua kết mạc chủ yếu đi vào tuần hoànmáu gây ra nhiều tác dụng phụ, giảm SKD với các

DC cần thấm sâu vào tổ chức bên trong giác mạc

1.3 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM SINH LÍ CỦA MẮT LIÊN QUAN ĐẾN SỰ HẤP THU THUỐC NHỎ MẮT

 Giác mạc:

- Là hàng rào chính gây ra sự cản trở hấp thu thuốc vào mắt.

- Cấu tạo gồm 3 lớp mô

- Biểu mô và nội mô thân lipid: DC thân lipid, DC

dạng phân tử dễ đi qua

- Lớp đệm có k/n thân nước cao: cho DC thân nước

hoặc ion thấm qua.

- DC hấp thu qua giác mạc vừa có tính thân nước vừa

có tính thân dầu và mức độ ion hóa vừa phải

1.3 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM SINH LÍ CỦA MẮT LIÊN QUAN ĐẾN SỰ HẤP THU THUỐC NHỎ MẮT

 Rào cản sinh lí của mắt

2.1 DƯỢC CHẤT

2.1.1 Yêu cầu: Phải có độ tinh khiết cao

2.1.2 Phân nhóm (theo tác dụng dược lý): 7 nhóm

- Nhóm dùng để điều trị nhiễm khuẩn

NHÓM ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN

- Các muối vô cơ và hữu cơ của các kim loại bạc, kẽm, thủy ngân: Argyrol, kẽm sulfat, thimerosal

- Các sulfamid: Natri sulfacetamid

- Thuốc kháng khuẩn: gentamycin, ofloxacin

- Thuốc chống nấm: Nystatin, ketoconazol

Natri diclofenac, Indomethacin

NHÓM GÂY TÊ BỀ MẶT

- Tetracain hydroclorid, cocain hydroclorid

- Dùng trong chẩn đoán và phẫu thuật mắt

NHÓM ĐIỀU TRỊ BỆNH

GLAUCOM

- Có tác dụng làm giảm áp lực trong mắt:

NHÓM GIÃN ĐỒNG TỬ

NHÓM CÁC VITAMIN

- Các vitamin A, vitamin B2, vitamin C

- Được dùng riêng rẽ hoặc phối hợp

NHÓM DÙNG CHẨN ĐOÁN

- Natri fluorescein: để chẩn đoán xước hoặc loétgiác mạc và các tổn thương ở võng mạc

2.2 DUNG MÔI

- Nước cất (là chủ yếu): dùng nước cất dùng pha

tiêm (theo tiêu chuẩn Dược Điển)

- Dầu thực vật:

+ Phải có thể chất lỏng ở nhiệt độ phòng

+ Không gây kích ứng đối với mắt

+ Phải vô khuẩn

2 3 CÁC CHẤT THÊM VÀO CÔNG

2.3.1 CHẤT SÁT KHUẨN (CSK)

 Mục đích

- Đề phòng nguy cơ thuốc nhỏ mắt bị nhiễm khuẩn từ

môi trường sau mỗi lần nhỏ thuốc

(CSK có sẵn trong thuốc có tác dụng diệt ngay VSV ngẫu

nhiên rơi vào thuốc sau mỗi lần nhỏ)

 Lưu ý:

- Mặc dù đã thêm chất sát khuẩn nhưng cũng không nên dùng thuốc sau khi đã mở nắp 1 tuần vì lượng chất sk trong lọ là giới hạn

2.3.1 CHẤT SÁT KHUẨN (CSK)

 Yêu cầu đối với CSK dùng trong TNM (7):

- Có phổ sát khuẩn rộng, có tác dụng tốt đối với trực

khuẩn mủ xanh Pseudomonas aeruginosa

- Có hoạt tính ổn định (khi hấp, bảo quản, sử dụng)

- Có tác dụng diệt khuẩn nhanh

- Không độc, không dị ứng, không gây kích ứng

- Không tương kị với các thành phần khác/thuốc

- Hòa tan tốt trong dung môi

- Bền vững về mặt hóa học, không bị biến màu

Một số chất sát khuẩn thường dùng

Benzalkonium clorid - Tác dụng diệt khuẩn mạnh và nhanh

- Thường phối hợp với EDTA làm tăng tác dụng sát khuẩn

- Bền vững trong khoảng pH rộng -Hiệu lực sát khuẩn giảm ở pH <5

0,01-0,02%

Phenyl mecury acetat (PMA)

Phenyl mecury nitrat (PMN)

Một số chất sát khuẩn thường dùng

Clorobutanol - Tốt trong môi trường pH ≤5

- Bền ở nhiệt độ phòng, bị thủy phân khi hấp tiệt khuẩn

- Ít tan trong nước -Thấm qua chất dẻo

0,5%

Alcol phenyl etylic -Hoạt tính sát khuẩn yếu

-Dễ bay hơi, mất dần hiệu lực trong quá trình bảo quản -Gây cảm giác rát bỏng ở mắt

0,5%

Clohexidin acetat -Ít độc, không gây kích ứng mắt

-Có tác dụng tốt với vi khuẩn Gram (+)

-Tác dụng yếu với Pseudomonas aeruginosa

-Tác dụng tốt trong môi trường trung tính hay kiềm

0,01%

Các Paraben -Tác dụng chủ yếu là diệt nấm, hoạt lực cũng không mạnh

-Ít tan trong nước, cảm giác rát bỏng khi nhỏ mắt

0,03-0,1%

2.3.2 CÁC CHẤT ĐIỀU CHỈNH pH

 Mục đích:

- Giữ cho dược chất có ĐOĐ cao nhất

- Làm tăng độ tan của dược chất

- Ít gây kích ứng nhất đối với mắt

- Làm tăng khả năng hấp thu dược chất qua màng giác mạc

- Làm tăng tác dụng diệt khuẩn của CSK

2.3.2 CÁC CHẤT ĐIỀU CHỈNH pH

 Một số DD và hệ đệm dùng để điều chỉnh pH:

- DD acid boric 1,9% (kl/tt)

- Hệ đệm boric-borat: pha từ acid boric và natri borat là

hệ đệm dung phổ biến để điều chỉnh pH thuốc nhỏ

mắt

- Hệ đệm phosphat: được pha từ muối NaH2PO4 và

Na2HPO4 theo những tỉ lệ khác nhau tạo ra những dd

có pH khác nhau

- Hệ đệm citric-citrat: pha từ acid citric và muối citrat

2.3.3 CÁC CHẤT ĐẲNG TRƯƠNG

 Mục đích:

- Làm đẳng trương thuốc nhỏ mắt với dịch

nước mắt Tránh gây khó chịu cho mắt

 Lưu ý:

- Chất dùng để đẳng trương phải không gâytương kị với các thành phần khác trong côngthức

2.3.3 CÁC CHẤT ĐẲNG TRƯƠNG

- Dựa vào áp suất thẩm thấu

- Dựa vào độ hạ băng điểm

- Dựa vào đương lượng natri clorid của DC

- Dựa vào chỉ số thể tích đẳng trương củachất tan

- Dựa vào miligam đương lượng (mEq)

2.3.4 CÁC CHẤT CHỐNG OXY HÓA

 Mục đích:

- Bảo vệ DC, hạn chế đến mức thấp nhất sựoxy hóa DC dưới tác động của chất oxy hóađược xúc tác bởi ánh sáng, vết ion kim loại

2.3.5 CÁC CHẤT LÀM TĂNG ĐỘ

NHỚT CỦA TNM

 Mục đích

- Cản trở tốc độ rút và rửa trôi liều thuốc đã

nhỏ vào mắt, kéo dài thời gian lưu thuốc ở

vùng trước giác mạc hấp thu thuốc tốt hơn

- Với hỗn dịch TNM: giúp tiểu phân DC phân tánđồng nhất, tăng ĐOĐ

- 1% (loại có độ nhớt 25cps)

Alcol polyvinic - Tương thích với nhiều DC

- Dễ lọc (do độ nhớt 4-6cps)

1,4%

Propylen Glycol - Tăng độ nhớt của DC

- Tăng ĐOĐ của DC

< 30%

Polyvinyl pyrolidon 0,1-2%

2.3.6 CÁC CHẤT HOẠT ĐỘNG BỀ

MẶT

- Tăng độ tan của dược chất /DD

- Phân tán đều các tiểu phân chất rắn/HD

- Tăng sinh khả dụng

- Anion: Amoni lauryl sulfat

- Cation: benzalkonium clorid

- Không ion hóa: polysorbat, polyoxy 40 stearat

2.4 BAO BÌ ĐỰNG THUỐC NHỎ MẮT

- Tránh tương tác giữa các thành phần có trong thuốcvới các thành phần nhả ra từ bao bì

BÀI TẬP NHÓM

NHIỆM VỤ:

Lớp chia ra 5-8 nhóm, mỗi nhóm hãy thiết kếmột công thức thuốc nhỏ mắt dạng dung dịch

- Thời gian thực hiện: 15 phút

- Thời gian trình bày: mỗi nhóm 7 phút

- BÀI GỬI VỀ: duongthithuan@dtu.edu.vn

3 KỸ THUẬT PHA CHẾ-SẢN XUẤT TNM

3.1 Nhà xưởng và thiết bị:

 Thuốc nhỏ mắt là những chế phẩm vô khuẩn

 Nhà xưởng và thiết bị dùng để pha chế-sản

xuất TNM về cơ bản giống thuốc tiêm ( học ở phần KT PC-SX thuốc tiêm)

3.2 QUI TRÌNH PHA CHẾ

3.2.1 Chuẩn bị cơ sở, thiết bị, nguyên liệu vàbao bì

 Các công đoạn chuẩn bị cơ sở, thiết bị,

nguyên liệu, bao bì và con người trực tiếppha chế-sản xuất TNM giống như các côngđoạn chuẩn bị pha chế-sx thuốc tiêm

CÁC PP TIỆT KHUẨN DD TNM

nếu DC và các thành phần khác bền với nhiệt

được nhiệt độ cao (chloramphenicol, neostigmin,…)

ko bền với nhiệt Sử dụng màng lọc có kích cỡ lỗ lọc0,22µm

Kiểm tra thể tích

Kiểm nghiệm thành phẩm

Lọc, tiệt khuẩn Pha dung dịch chất dẫn

Kiểm tra thể tích thuốc theo công thức

Phân tán

Kiểm tra độ trong, quá trình tiệt khuẩn Kiểm tra cân đong, trình tự hòa tan

4 KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG TNM

 Vô khuẩn: phải kiểm tra độ vô khuẩn theo PL 13.7 DĐVN IV

chuyên luận ghi trong Dược điển hoặc TCCS

THUỐC NHỎ MẮT PHẢI ĐẠT CÁC CHỈ TIÊU CHẤT LƯỢNG SAU

5 CÁC BIỆN PHÁP LÀM TĂNG SINH KHẢ

5.1 Kéo dài thời gian lưu thuốc ở vùng

- Độ nhớt thích hợp của TNM: 12-15cps

 Bào chế thuốc dưới dạng hỗn dịch nhỏ mắt

- Tiểu phân DC có KT < 50µm khó bị rửa trôi bởi quá trình động học nước mắt

- Tiểu phân DC như 1 kho thuốc dự trữ bổ sung dung dịch

bão hòa DC bao quanh TP thuốc

5.1 Kéo dài thời gian lưu thuốc ở vùng

 Điều chỉnh độ đẳng trương của TNM

- TNM được điều chỉnh đẳng trương với dịch nước mắt

- TNM quá ưu trương sẽ gây mất nước ở biểu mô giác mạc

- TNM quá nhược trương có thể gây phù nề giác mạc

5.3 Làm tăng tính thấm của giác mạc với DC

 Thêm vào công thức TNM các chất diện hoạt

- Giúp các phân tử DC dễ khuếch tán qua biểu mô giác

mạc hơn.

- Giúp giảm sức căng bề mặt để thuốc phân tán nhanh

hơn vào màng nước mắt

 Thêm các chất có tác dụng khóa ion Ca2+

- Làm rộng khoảng kẽ giữa các TB biểu mô giác mạc để thuốc thấm qua GM nhanh hơn

5.3 Làm tăng tính thấm của giác mạc với DC

 Điều chỉnh pH để DC ở mức độ ion hóa đủ để hòa tan

hoàn toàn trong nước đồng thời dễ thấm qua giác mạc

- Ví dụ: Pilocarpin là 1 DC có tính base yếu có pKa=7,07

- + Ở pH=6,5 cho hiệu quả điều trị cao do tỉ lệ không ion hóa là 22%

- + Ở pH = 5,0 cho hiệu quả điều trị kém vì tỉ lệ ko ion hóa là 1%

trình pha chế TNM Cebemyxine (Laboratory CHAUVIN)

BT2: Phân tích vai trò các TP trong công thức và nêu qui

trình pha chế TNM Timolol 0,1%

BT4: Phân tích vai trò các TP trong công thức và nêu qui

trình pha chế Hỗn dịch nhỏ mắt Prednisolon acetat

trình pha chế Hỗn dịch nhỏ mắt Dex-Tobrin(Bungari)

CÂU HỎI ÔN TẬP

1 Các đặc điểm sinh lí của mắt ảnh hưởng đến sự hấp thu

DC từ thuốc nhỏ mắt

2 Liệt kê các thành phần của TNM

3 Trình bày vai trò của chất sát khuẩn trong pha chế TNM, liệt kê một số CSK thường dùng

4 Trình bày vai trò của chất điều chỉnh pH trong pha chế TNM, liệt kê một số hệ đệm thường dùng

5 Vẽ sơ đồ qui trình bào chế TNM dạng dung dịch

6 Vẽ sơ đồ qui trình bào chế TNM dạng hỗn dịch