Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật

Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật Bước đầu nghiên cứu dạng bào chế viên bao của bài thuốc chữa bệnh gan mật

p m

BỘ T T ẾTRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

Đáo TRỌNG TUẤN

BƯỚC ĐẦU NGHIÊN c ứ u DẠNG BÀO CHẾ

VIÊN BAO CỦA BÀI THUỐC CHỮA BỆNH

GAN MẬT

(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHÓA 1999 - 2004)

TS Vũ Văn Điển

- Nơi thực hiện : Bộ môn Dược học cổ truyền

Phòng Bào chế - Viện dược liệu

- Thời gian thực hiện : 2/2004 - 5/20Ỏ4

Hà N ộ i, tháng 5 - 2004

CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT

ALAT : Alamine aminotransfeaza,

ASAT : Aspartat aminotransfeaza

BGM : Bài thuốc chữa bệnh gan mật

HBV : Virus viêm gan B

HEC : Hydroxy ethyl cellulose

HPC : Hydroxy propyl cellulose

HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose

MC : Methyl cellulose

PEG : Polyethylen glycol

SKLM : Sắc ký lớp mỏng

YHCT : Y học cổ truyền

MỤC LỤC

ĐẶT VÂN Đ Ể 1

PHẦN 1: TỔNG Q U A N 2

1.1 Vài nét tóm tắt về bệnh gan mật và thuốc điều t r ị 2

1.1.1 Bệnh gan mật 2

1.1.2 Các thuốc điều t r ị 3

1.2 Tóm tắt đặc điểm của bài thuốc 4

1.2.1 Một số kết quả đã nghiên cứu từ bài thuốc 4

1.2.2 Đặc điểm các vị thuốc trong bài thuốc 5

1.3 Tóm tắt kỹ thuật bào chê viên nén 8

1.3.1 Thành phần viên nén và việc lựa chọn tá dược 8

1.3.2 Phương pháp bào chế 11

1.4 Tóm tắt kỹ thuật bao viên 12

1.4.1 Mục đích bao 12

1.4.2 Công thức bao film 12

1.4.3 Tiến hành bao film 13

PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 14

2.1 Nguyên liệu, phương tiện và phương pháp nghiên cứu 14

2.1.1 Nguyên liệu 14

2.2.2 Phương tiện nghiên cứu 16

2.1.3 Phương pháp nghiên cứu 16

2.2 Kết quả thực nghiệm và nhận xét 17

2.2.1 Điều chế cao đặc dược liệu 17

2.2.2 Nghiên cứu bào chế viên nén 18

2.2.3 Bao viển 25

2.3 Bàn luận 35

PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 36

TÀI LIỆU THAM KHẢO 37

■DẶT VAN £)ầ

Bệnh gan mật là bệnh khá phổ biến và có tỷ lệ tử vong cao Đặc biệt là viêm gan B, rất dễ dẫn đến xơ gan và ung thư gan, tỷ lệ viêm gan ở nước ta cũng khá cao Hiện nay chưa có thuốc đặc hiệu điều trị bệnh này

Theo thống kê của bệnh viện Bạch Mai, số bệnh nhân gan mật đứng thứ tư sau bệnh về tim mạch, hô hấp, tiêu hóa và có tỷ lệ tử vong đứng thứ ba sau bệnh tim mạch và hô hấp

Trên thế giới hiện nay có khoảng 2 tỷ người nhiễm HBV trong đó có hơn

350 triệu người mang HBV mạn tính, 75% số người mang HBV mạn tính sống

ở khu vực châu Á-Thái Bình Dương.Ở Việt Nam tỷ lệ người nhiễm HBV vào loại cao, khoảng 15-20% dân số [10], [12], [22], [23]

Nguồn dược liệu ở nước ta rất phong phú, nhân dân ta có nhiều kinh nghiệm dùng các loại cây cỏ làm thuốc trị bệnh Nhiều bài thuốc đã được dùng để điều trị bệnh về gan mật tỏ ra có hiệu qủa Trong qúa trình khám chữa

bệnh TS Vũ Văn Điền đã dùng bài thuốc gồm các dược liệu: nhân trần,

thiên thảo, hoàng bá, hòe, uất kim, đương quy, bạch thược, chi tử, sinh địa

để điều trị cho một số bệnh nhân thấy có kết qủa khả quan

Bài thuốc này đã được phòng Đông Y thực nghiệm Viện YHCT TW nghiên cứu tác dụng chống oxy hóa, bảo vệ tế bào gan trên động vật thí nghiệm gây độc bởi CCỈ4 thấy cho kết qủa khá tốt, không độc

Với mong muốn tiếp tục nghiên cứu bài thuốc để có thể sử dụng thuận tiện cho bệnh nhân, chúng tôi tiến hành đề tài : “BƯỚC ĐẦU NGHIÊN c ứ u DẠNG BÀO CHÊ VIÊN BAO CỦA BÀI THUỐC CHỮA BỆNH GAN MẬT ” với một sô nội dung sau :

1- Nghiên cứu bào ch ế viên nén từ cao đặc của bài thuốc.

2- Từ viên nén nghiên cứu bào ch ế viên bao film

3- Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng của viên bao film

PHẦN I í TỐNG QUÁN

1.1/ VÀI NÉT TÓM TẮT VÊ BỆNH GAN MẬT VÀ THUỐC Đ iề u TRỊ

1.1.1/ Bệnh gan mật

♦ Theo Y hoc hien đai

Bệnh về gan mật được chia thành nhiều thể bệnh bao gồm: viêm gan cấp, viêm gan mạn (thể ổn định và tiến triển), xơ gan, ung thư gan, áp xe gan, viêm túi mật, sỏi mật, giun chui ống mật

Có nhiều nguyên nhân dẫn đến các bệnh về gan mật [11], gồm có :

- Nguyên nhân bên ngoài: virus , vi khuẩn (lao, giang mai), kí sinh vật (giun sán), hóa chất, thuốc, (isoniazid, clopromazin, paracetamol), rượu

- Nguyên nhân bên trong: ứ máu dẫn đến thiếu oxy tế bào gan, rối loạn chuyển hóa, viêm đường mật

Trong đó viêm gan do virus được xếp đầu về tỉ lệ nhiễm cũng như số bệnh nhân tử vong hàng năm, đặc biệt là virus viêm gan B có tỉ lệ cao và hậu quả nặng nề

Vấn đề điều trị viêm gan do virus vẫn còn gặp rất nhiều khó khăn, chưa có thuốc đặc hiệu Mục tiêu chủ yếu trong việc điều trị là làm giảm nhanh các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm, hạn chế tiến triển thành xơ gan, ung thư gan, thường sử dụng các biện pháp [15] : Bất động nghỉ ngơi trong giai đoạn cấp, đảm bảo chế độ dinh dưỡng hợp lý, các thuốc lợi mật, lợi tiểu, thuốc điều hòa miễn dịch, thuốc kháng virus

♦ Theo Y hoc co_ truỵền

Các bệnh về gan mật thuộc chứng”Hoàng đản” và “Hiếp thống”

Hoàng đản là một thuật ngữ để mô tả tình trạng bệnh lý, thường biểu

hiện trên lâm sàng: mắt vàng, da vàng, nước tiểu vàng đỏ

Nguyên nhân dẫn đến chứng Hoàng đản chủ yếu do người bệnh cảm nhiễm phải ngoại tà mà hàng đầu là yếu tố thấp và nhiệt

Hiếp thống là một thuật ngữ trong YHCT chỉ chứng đau vùng mạng sườn, là nơi cư trú của Can Đởm Khi Can khí thăng giáng bất thường, Đởm dịch sơ tiết bị rối loạn dẫn đến khí huyết vận hành trong mạch lạc không thông, ứ trệ lại mà gây đau.

Phương pháp trị liệu [16]

- Thể Can khí uất kết: sơ can lý khí Có thể dùng bài thuốc cổ phương “Sài hồ

sơ can tán”gia giảm

- Thể Can Tỳ bất hòa: sơ can kiện tỳ Có thể dùng bài thuốc cổ phương “Sâm linh truật cam thang” hợp với “Kim linh tử tán” gia giảm

1.1.2/ Các thuốc điều trị

♦ Đối với viêm gan cấp: Không có thuốc điều trị đặc hiệu, chủ yếu vẫn là các

biện pháp hỗ trợ như: chế độ ăn uống nghỉ ngơi hợp lý, dùng các loại thuốc bổ nhất là các vitamin nhóm B [23]

♦ Đối với viêm gan m an: Có các nhóm chính sau [9], [20], [23].

- Thuốc điều hòa miễn dịch: thymosin, interleukin 2

- Thuốc kháng virus: vidarabin, acyclovir, levamisole

- Interferon, có cả hai tác dụng kháng virus và điều hòa miễn dịch

Nói chung hiệu qủa điều trị của các thuốc trên chưa ổn định và có nhiều tác dụng phụ, giá thành rất đắt khó có thể áp dụng rộng rãi đối với các nước có nền kinh tế còn thấp như nước ta Chính vì vậy nhiều công trình nghiên cứu đã tập trung vào việc tìm kiếm các loại thuốc có tác dụng điều trị, ít tác dụng phụ

từ nguồn dược liệu trong nước

Hiện nay trên thị trường đã có nhiều loại thuốc Đông dược chữa bệnh liên quan đến gan mật, như:

• “Thanh can giải nhiệt” của cơ sở Phước Tân, dạng bào chế thuốc nước, gồm các dược liệu: nhân trần, bạch thược, actiso, đương quy

• “Trà nhân trần” của cơ sở Đông Nam Dược, với dạng trà gói 5g

• “Lợi đởm tiêu thạch hoàn” của Công ty Dược phẩm Ninh Bình, dạng hoàn cứng, gồm: nhân trần, nghệ, kim tiền thảo, đại hoàng

Một số cơ sở sản xuất trong nước đã cho ra các sản phẩm với dạng bào chế mới n h ư :

• “Boganic” (actiso, biển súc) dạng viên bao của Công ty Trapharco

• “Abivina” (bồ bồ), viên bao của Công ty Dược phẩm Hà Thành

• “Haina”(cà gai leo), viên bao của Viện Dược liệu

Các thuốc này chất lượng chưa ổn định, trong khi các thuốc ngoại nhập như: viên bao Legalon (Pháp), viên bao Sivylar (Ấn Độ), viên nén Hepatic (Hàn Quốc), viên bao Chophytol (Pháp) giá lại rất đắt

1.2/ TÓM TẮT ĐẶC ĐIỂM CỦA BÀI THUỐC

1.2.1/ Một sô kết qủa đã nghiên cứu từ bài thuốc

Sinh địaBach thượcHoa hòe

Chi tử

16g20g20g8g

dược liệu/kg thể trọng chuột, là liều tối đa có thể cho chuột uống được; có tác dụng bảo vệ tế bào gan chuột nhắt trắng bị gây ngộ độc bởi CCỈ4, thông qua

ức chế qúa trình peroxy hóa lipid màng tế bào và làm giảm men gan AST và ALT

1.2.2/ Đặc điểm các vị thuốc trong bài thuốc

♦ Nhân trần

Là thân cành mang lá, hoa đã phơi hay sấy khô của cây nhân trần

Adenosma caeruleum , họ Hoa mõm sói (Scrophulariaceae).

- Thành phần hóa học: Tinh dầu, flavonoid, saponin, triterpenic, coumarin, acid nhân thơm [8]

- Công dụng và tác dụng: Dùng chữa các bệnh viêm gan vàng da, viêm túi mật, sỏi mật, các trường hợp sốt cao, tiểu tiện ít, nước tiểu đỏ Flavonoid trong nhân trần có tác dụng chống oxy hóa, bảo vệ tế bào gan [3], [6], [7], [8], [11],[13]

♦ Thiên thảo

Là bộ phận trên mặt đất đã phơi hay sấy khô của cây thiên thảo

Anisomeles indica (L.) Kuntze , họ Hoa môi (Lamiaceae).

- Thành phần hóa học: Flavonoid, ovatodiolid, coumarin [21]

- Công dụng và tác dụng: Dùng chữa mẩn ngứa, đau bụng, ăn không tiêu, viêm gan; có các tác dụng lợi mật, kích thích tiêu hoá [21]

Hiện nay nghệ là thành phần có trong nhiều dược phẩm nổi tiếng như: Hepacleam, Hepatoum, Asclerin, C3-complex, Dorgalic, Centula,Osmin, Hepatobile

♦ Hoa hòe

Là nụ hoa đã phơi hay sấy khô của cây hoa hòe Styphnolobium

japonicum (L.) Schott, họ Đậu (Fabaceae).

- Thành phần hóa học: Rutin (khoảng 20%) Ngoài ra còn có bectulin,

sophoroidiol, sophorin (A,B,C) [5]

- Công dụng và tác dụng: Được dùng điều trị các trường hợp: đau đầu, cao huyết áp, xuất huyết như chảy máu cam, lỵ, trĩ chảy máu, phụ nữ băng huyết, đại tiểu tiện ra máu Rutin có tác dụng làm bền và làm giảm tính thấm của mao mạch, làm giảm transaminase trong thương tổn gan [3], [5], [19], [25]

- Thành phần hóa học: Glycosid, acid benzoic, tinh bột, tanin [5], [8]

- Công dụng và tác dụng: Được dùng trong các trường hợp âm hư, huyết hư, đau đầu hoa mắt, ra mồ hôi trộm, xuất huyết [3], [5], [8]; có tác dụng điều hòa miễn dịch, bảo vệ gan, làm giảm men transaminase [17]; Glycosid paeoniflorin có tác dụng giảm đau, chống co thắt trên chuột cống trắng[5]

♦ Chi tử

Là hạt phơi sấy khô lấy từ qủa chín của cây dành dành Gardenia

jasminoides Ellis , họ Cà phê (Rubiaceae).

- Thành phần hóa học: Iridoid glycosid (gardenosid, scanzhisid), tanin, tinh dầu, carotenoid (crocetin) [5], [8]

- Công dụng và tác dụng: Được dùng để chữa các chứng bệnh can đởm: viêm gan, viêm túi mật, hoàng đản, bàng quang thấp nhiệt, tiểu tiện ngắn đỏ [3],[8] Nước sắc dành dành có tác dụng giảm đau, kháng khuẩn và làm tăng tiết mật [5], [11], [19]

1.3/ TÓM TẮT KỸ THUẬT BÀO CHẾ VIÊN NÉN

Viên nén là dạng thuốc rắn được điều chế bằng cách nén một hay nhiều loại dược chất (có thêm hoặc không thêm tá dược) mỗi viên là một đơn vị liều Hiện nay viên nén vãn là loại thuốc phổ biến nhất do có nhiều ưu điểm như: phân liều chính xác; thể tích nhỏ dễ vận chuyển; che dấu mùi vị khó chịu của dược chất; dược chất có độ ổn định cao; dễ đầu tư sản xuất lớn; diện sử dụng rộng [1]

1.3.1/ Thành phần viên nén và việc lựa chọn tá dược

Thành phẩn của viên nén gồm có dược chất và tá dược Đối với dược chất

có cấu trúc tinh thể đều đặn có thể dập thẳng thành viên Tuy nhiên số lượng dược chất này không nhiều, phần lớn các dược chất muốn dập thành viên nén phải sử dụng thêm các tá dược

Một số tá dược hay dùng trong bào chế viên nén [1], [2], [26]

T á d ư ợ c đ ộ n : Thường chiếm tỉ lệ lớn so với dược chất, quyết định tính chất cơ lý và cơ chế giải phóng của dược chất Tá dược độn gồm các nhóm sau:

- Nhóm tan được trong nước.

Lactose là tá dược độn được dùng khá phổ biến trong viên nén, vị dễ chịu,

dễ phối hợp được với nhiều loại dược chất Lactose tồn tại dưới 2 dạng, dạng ngậm nước (a-lactose.H20), thường dùng cho viên xát hạt ướt do dễ tạo hạt, hạt dễ sấy khô, viên dễ đảm bảo độ bền cơ học và khả năng giải phóng dược chất ít bị ảnh hưởng bởi lực nén; dạng khan (chủ yếu là (3- lactose) trơn chảy

và chịu nén tốt hơn a-lactose do đó có thể dùng cho viên nén dập thẳng

Hiện nay hay dùng lactose phun sấy được chế từ lactose ngậm nước có khả năng chịu nén và trơn chảy rất tốt Ngoài ra còn có glucose, saccarose, manitol, sorbitol hay dùng trong viên hòa tan, viên nhai, viên ngậm

- Nhóm không tan trong nước.

+ Tinh bột: Là tá dược rẻ tiền dễ kiếm Tuy nhiên có nhược điểm là hút

ẩm, trơn chảy và chịu nén kém, làm cho viên bở dần ra và dễ bị nấm mốc trong qúa trình bảo quản

+ Tinh bột biến tính: Là tinh bột đã qua xử lý bằng các phương pháp lý hóa thích hợp, trơn chảy và chịu nén tốt đồng thời làm viên dễ rã

+ Cellulose vi tinh thể: Là tá dược dùng ngày càng nhiều, nhất là trong viên nén dập thẳng, do có nhiều ưu điểm: chịu nén tốt, trơn chảy tốt, làm viên

dễ rã Tuy nhiên viên khi bảo quản ở độ ẩm cao có thể bị mềm đi do hút ẩm.Thường gặp trên thị trường với các tên thương mại khác nhau như: Avicel, Emcocell, Paronen ,

+ Nhóm bột mịn vô cơ: CaCƠ3, MgCƠ3, MgO, kaolin, bentonit

Trong đó CaCƠ3, MgCƠ3 hay được dùng làm tá dược hút cho công thức viên nén có chứa dược chất háo ẩm, cao mềm dược liệu

T á dược dính: Có vai trò liên kết các tiểu phân tạo hình cho viên, đảm bảo độ chắc của viên, gồm hai loại chính sau

- N hóm tá dược dính lỏng- Dùng trong phương pháp xát hạt ướt Có nhiều

loại có mức độ kết dính khác nhau, bao gồm: ethanol, hồ tinh bột, dịch thể

gelatin, dịch gôm arabic, dung dịch polyvinyl pyrrolidon, siro, NaCMC, MC, EC.

- Nhóm tá dược dính th ể rắn: Thường dùng cho viên xát hạt khô và dập

thẳng Dùng các loại bột đường, tinh bột biến tính, dẫn chất cellulose, avicel

T á d ư ợ c r ã : Có vai trò làm cho viên rã nhanh và mịn, tạo điều kiện cho qúa trình hấp thu dược chất về sau Tá dược rã theo các cơ chế trương nở và cơ chế vi mao quản

Các loại tá dược rã hay dùng:

- Tinh bột: Có cấu trúc xốp, tạo được hệ thống vi mao quản phân bố khá đồng đều trong viên Thường chia làm 2 phần: rã trong (50-75%), rã ngoài(25- 50%)

- Tinh bột biến tính: Gây rã viên rất nhanh do khả năng trương nở mạnh trong nước (tăng thể tích 2-3 lần so với khi chưa hút nước)

- Avicel: Khả năng hút nước và trương nở mạnh, ở tỉ lệ 10% trong viên đã thể hiện tính rã rất tốt kết hợp được vừa rã vừa dính

Ngoài ra còn dùng một số tá dược rã khác như: các dẫn chất của cellulose, acid alginic, veegum, amberlit

T á d ư ợ c tr ơ n : Thường được cho vào viên nhằm mục đích tăng cường độ trơn chảy của bột hoặc hạt dập viên, chống dính giữa viên và chày cối, làm cho mặt viên bóng đẹp

: Tuy nhiên tá dược trơn thường là chất sơ nước do đó có xu hướng kéo dài

thời gian rã của viên Mặt khác, do làm giảm liên kết liên hạt, một lượng quá thừa tá dược trơn sẽ làm cho viên khó đảm bảo độ bền cơ học

Các loại tá dược trơn hay dùng:

- Acid stearic và muối: Có tác dụng giảm ma sát và chống dính, có xu hướng kéo dài rõ rệt thời gian rã của viên

- Talc: Có tác dụng làm trơn và điều hòa sự chảy, tỷ lệ thường dùng từ 1-3%

so với hạt khô Do ít sơ nước nên bột Talc không ảnh hưởng nhiều đến thời gian rã của viên

- Aerosil: Bột rất mịn và nhẹ khả năng bám dính tốt Tỷ lệ dùng thấp từ 0,5% Tác dụng chính là điều hòa sự chảy của bột hoặc hạt

0,1-Ngoài ra còn nhiều tá dược trơn khác như : tinh bột, avicel, PEG 4000, PEG 6000, natri lauryl sulfat, natri benzoat

1.3.2/ Phương pháp bào chê

Có ba phương pháp bào chế viên nén: tạo hạt ướt, tạo hạt khô và dập thẳng Mỗi phương pháp có những ưu nhược điểm và phạm vi ứng dụng khác nhau [1]

P h ư ơ n g p h á p tạ o h ạ t ư ớ t: Có nhiều ưu điểm như dễ đảm bảo độ bền

cơ học của viên, dễ đảm bảo sự đồng nhất về khối lượng viên và hàm lượng dược chất trong viên Tuy nhiên phương pháp này cũng có nhược điểm là: dưới tác đông của nhiệt và ẩm có thể làm giảm sự ổn định của dược chất, quy trình kéo dài tốn mặt bằng và thời gian sản xuất, trải qua nhiều công đoạn bao gồm: trộn bột kép, tạo khối ẩm, xát hạt, sấy hạt, sửa hạt, dập viên

P h ư ơ n g p h á p tạ o h ạ t k h ỏ : Có ưu điểm là tránh được nhiệt và ẩm đối viên Tuy nhiên để áp dụng phương pháp này dược chất phải có khả năng trơn chảy và liên kết nhất định Phương pháp này được tiến hành qua các công đoạn: trộn bột kép, dập viên to, tạo hạt, dập viên

P h ư ơ n g p h á p d ậ p th ẳ n g : Là phương pháp dập viên không qua công đoạn tạo hạt do đó tiết kiệm được mặt bằng sản xuất và thời gian, đồng thời tránh được tác động của ẩm và nhiệt tới dược chất Viên dập thẳng thường dễ

rã, rã nhanh nhưng độ bền cơ học không cao và chênh lệch hàm lượng dược chất giữa các lô mẻ sản xuất nhiều khi là khá lớn

Trong đa số trường hợp, muốn dập thẳng người ta phải thêm tá dược dập thẳng để cải thiện độ trơn chảy và chịu nén của dược chất.

1.4/ TÓM TẮT KỸ THUẬT BAO VIÊN

1.4.1/ Mục đích bao

Viên nén sau khi dập xong có thể tiến hành bao với những mục đích khác nhau [14]:

- Che dấu mùi vị khó chịu của dược chất

- Bảo vệ dược chất, tránh các yếu tố tác động ngoại môi

- Cải thiện hình thức viên, tăng độ cứng cho viên

- Cải thiện sinh khả dụng của dược chất

-Hạn chế sự tương tác giữa các thành phần trong viên bằng cách bao riêng pellet trước khi đóng nang hay dập viên

Trên thực tế có 2 cách bao viên: bao đường và bao film Bao đường có nhược điểm là vỏ bao dầy ảnh hưởng đến độ rã của viên, bao đường thường

khó bảo quản do dễ hút ẩm Bao film có ưu điểm: khối lượng vỏ bao ít hơn

so với bao đường, nhân bao ít chịu ảnh hưởng của nhiệt độ và độ ẩm, vỏ bao bền vững hơn so với bao đường

1.4.2/ Công thức bao film

Bao film là qúa trình tạo một lớp màng mỏng đồng nhất, thành phần chính trong công thức bao film gồm chất tạo film, chất hóa dẻo, chất màu, dung môi[2], [14]

C hất tạo film: Với film bao bảo vệ chất tạo film thường là các polyme tan trong dịch vị, hay sử dụng các dẫn chất của cellulose như:

- HPMC : Có ưu điểm là màng bao cứng, có sức căng cao, ít hút ẩm, không có mùi vị riêng và ít ảnh hưởng đến thời gian rã của viên

-EC : Có độ ổn định tương đối cao, không hút ẩm có độ nhớt vừa phải có thể dùng kết hợp với một polyme khác như HPMC hoặc PEG để tăng tính dẻo dai của màng bao

Ngoài ra còn có: HPC, HEC, MC, Eudragit E, PVA

Chất hóa dẻo: Có tác dụng làm tăng độ mềm dẻo của màng bao, chống

nứt vỡ và tăng khả năng bám dính của màng bao vào nhân bao Thường dùng các chất như glycerin, propylen glycol, polyethylen glycol, dibutylphtalat, acetylat monoglycerid, dầu thầu dầu

Chất màu: Mục đích là làm tăng vẻ đẹp của viên, dễ phân biệt sản phẩm

và cản ánh sáng để tăng độ ổn định của thuốc Thường dùng loại màu không tan do làm giảm tính thấm của màng bao với độ ẩm, tăng tỷ lệ chất rắn trong màng bao

Dung môi: Để đảm bảo thu được màng bao film liên tục, nhẵn, có độ bền

thích hợp Các dung môi thường dùng là: nước, alcohol, keton, esther, clorinat hydrocarbon, aceton

1.4.3/ Tiến hành bao film [2], [14]

Chuan bi:

- Tính lượng chất bao cần sử dụng: Được tính căn cứ vào khối lượng của màng bao trên diện tích bề mặt viên Các màng bao bảo vệ thân nước thường ở mức 2-4mg/cm2 diện tích bề mặt viên, màng bao bảo vệ sơ nước thường ở mức 1- 2mg/cm2 diện tích bề mặt viên

Qúa trình sấy phải phù hợp với tốc độ bao, tốc độ phun càng cao thì năng lực sấy phải càng lớn và ngược lại

PHAN 2ì THƯC NGHIÊM VÀ KẾT QỎÁ

2.1/ NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ú u

2.1.1/ Nguyên liệu

♦ Cao đặc dược liệu:

Các vị thuốc được mua tại phố Lãn Ông - Hà Nội, đạt tiêu chuẩn DĐVN III, được chế biến theo phương pháp cổ truyền, vị Thiên thảo được thu hái tại Ba Vì, cắt đoạn 3-4cm phơi sấy khô

Công thức các dược liệu tương ứng với lOOg cao đặc như sau:

Nhân trần lOOg

9 Anh 1: Các vị trong bài thuốc

- Bột uất kim: rửa sạch uất kim, ngâm nước 2- 3 giờ, ủ mềm, thái lát, sấy khô

ở 60°c, xay thành bột, lấy phần bột mịn dưới rây số 180

♦ Hóa chất:

- Cloroform, n-Butanol, Ethylacetat, Toluen, Acid acetic, Acid formic, Acid oxalic, Acid boric, Amoniac (Trung Quốc, các dung môi mua về được xử lý lại để dùng)

- Silicagel G (Merk)

- Methanol, Ethanol 96° (Viện hóa học công nghiệp)

2.1.2/ Phương tiện nghiên cứu.

Máy dập viên KORSCH

Nồi bao viên ERWEKA

Máy thử độ rã LOG AN

Máy thử độ mài mòn CAMPBELL ELECTRONICS

Máy đo độ cứng ERWEKA TBH200

Cân phân tích độ ẩm HA60-PRECISA

Máy quang phổ UV-VIS 752

Máy chụp ảnh và lưu ảnh sắc ký đồ CAMAG-RESPONSTARS

2.1.3/ Phương pháp nghiên cứu.

♦ Điều chế cao đặc dược liệu : Dược liệu được tán thành bột thô chiết bằng cồn 70° theo phương pháp ngấm kiệt, dịch chiết được cô thành cao đặc theo phương pháp của DĐVNIII

♦ Phương pháp bào chế

- Bào chế viên nén bằng phương pháp dập thẳng

- Bao viên theo phương pháp bao màng mỏng trong nồi bao truyền thống theo

kỹ thuật chung

♦ Các phương pháp dùng trong đánh giá chất lượng:

- Đánh giá chất lượng cao đặc dược liệu theo DĐVN III

- Đánh giá chất lượng viên nén và viên bao:

+ Độ đồng đều khối lượng: thử theo chuyên luận viên nén của DĐVN III, phụ lục 8.3

+ Độ rã: thử theo chuyên luận viên nén và viên bao của DĐVN III, phụ lục

+ Độ cứng: thử trên máy đo độ cứng ERWEKA TBH200

+ Độ mài mòn: tiến hành trên máy thử độ mài mòn CAMPBELL ELECTRONICS

Công thức tính độ mài mòn:

X=100x(mi- m2)/mi Trong đó X: Độ mài mòn(%)

mi: Khối lượng mẫu ban đầu(g)

m2: Khối lượng mẫu sau khi thử nghiệm(g)+ Định tính một số dược liệu trong thành phẩm: bằng phương pháp SKLM 2.2/ KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT

2.2.1/ Điều chê cao đặc dược liệu

Để chuẩn bị cho việc nghiên cứu bào chế viên nén từ bài thuốc, tiến hành điều chế cao đặc dược liệu như sau:

- Các dược liệu mua về được chế biến theo phương pháp cổ truyền: sinh địa, uất kim, đương quy, bạch thược được ủ mềm, thái lát mỏng

- Phơi, sấy khô (ở nhiệt độ 60°C) tất cả các dược liệu trong bài thuốc

- Cân các dược liệu tương ứng với lượng 150 thang gồm có :

- Xay thô các dược liệu trên, dùng cỡ mắt sàng 2mm

- Trộn đều các bột thô dược liệu theo nguyên tắc đồng lượng

- Thấm ẩm bằng 20 lít cồn 70°, cho vào bình ngấm kiệt Chiết bằng phương pháp ngấm kiệt với 40 lít cồn 70°

- Ép bã, toàn bộ dịch chiết thu được đem để lắncr rồi Inc nua hônp

Nhân trần 3,0kgThiên thảo 2,lkgHoàng bá 3,0kgUất kim 3,0kgĐương quy 3,0kg

Hoa hòe 2,4kgSinh địa 3,0kgBạch thược 3,0kg Chi tử 1,2kg

- Cô dịch chiết trên bếp cách thủy đến thể cao lỏng Để lắng trong 72 giờ, lọc qua vải xô sạch gấp hai lần.

- Cô cao lỏng trên bếp cách thủy ở nhiệt độ < 80°c đến thể cao đặc

Kết qủa: Thu được 3kg cao đặc có thể chất mềm dẻo, mầu nâu đen, có hàm ẩm là 17%

2.2.2/ Nghiên cứu bào chế viên nén

Phần lớn các loại cao đặc dược liệu hút ẩm rất mạnh, khi bào chế các loại thuốc viên có thành phần là cao dược liệu thường phải dùng một lượng lớn các loại tá dược mới có thể tiến hành bào chế được Như vậy bệnh nhân trong một ngày sẽ phải dùng rất nhiều viên nếu muốn có hiệu qủa điều trị (số viên sẽ được tính tương đương với số g dược liệu trong bài thuốc) Vì vậy việc nghiên cứu tìm tỷ lệ tá dược ít nhất là vấn đề cần thiết

Mặt khác phương pháp xát hạt ướt đối với dược chất là cao đặc dược liệu cũng cần phải có lượng tá dược lớn hơn nhiều so với lượng cao, vì vậy chúng tôi lựa chọn phương pháp bào chế là dập thẳng với cách tiến hành như sau:

- Trộn đều tá dược độn, tá dược hút, tá dược rã theo nguyên tắc đồng lượng

- Đun chảy cao đặc dược liệu trên bếp cách thủy, thêm một ít nước vừa đủ (để dễ dàng trộn đều với tá dược), sau đó thêm các tá dược đã trộn ở trên khuấy trộn đều, phân tán hết tá dược vào khối cao đặc

- Sấy cao ở 50- 55°c dưới áp suất giảm đến khô

- Xay cao khô, rây qua rây lmm Trộn đều với tá dược rã ngoài (nếu có) và tá dược trơn

- Dập viên với chày có đường kính 9mm, khối lượng một viên là 0,27g Tiến hành trong điều kiện độ ẩm môi trường < 70%