BÀO CHẾ THUỐC ĐẶT I/ Ưu – nhược: - Có khoảng 50-70% lượng dược chất sau khi hấp thu đc chuyển vào hệ tuần hoàn k phải qua gan, k bị phân hủy ở gan trc khi gây tác dụng - Còn thích hợp vớ
Trang 1BÀO CHẾ THUỐC ĐẶT I/ Ưu – nhược:
- Có khoảng 50-70% lượng dược chất sau khi
hấp thu đc chuyển vào hệ tuần hoàn k phải
qua gan, k bị phân hủy ở gan trc khi gây tác
dụng
- Còn thích hợp với các dược chất có mùi khó
chịu, dễ gây nôn khi uống, các dược chất dễ
bị phân hủy bởi dịch dạ dày hoặc các dược
chất bị chuyển hóa nhanh ở gan
- Thích hợp với ng bệnh là phụ nữ có thai, dễ
bị nôn khi uống thc, trẻ e còn bé sợ uống
thc, trường hợp ng bệnh ở trạng thái hôn mê
k thể uống thc
- Hấp thu không ổn định
- Có thể gây viêm trực tràng
- Khó bảo quản
- Cách sử dụng hơi bất tiện
II/Thành phần:
1/ Dược chất:
- Độ tan: Dược chất phải đc hòa tan trong niêm dịch có sự tiếp xúc tối đa với bề mặt hấp thu
- Dẫn chất khác nhau của dược chất: DCKN của cùng 1 dược chất cũng được hấp thu với mức độ khác nhau
- Mức độ ion hóa: DC chất ở trạng thái ít phân ly thì đc hấp thu nhanh qua niêm mạc trực tràng và ngược lại
- Kích thước của các tiểu phân phân tán : với DC ít tan trong nước thì KTTP ảnh hưởng đáng kể đến mức
độ hấp thu của niêm mạc trực tràng KTTP càng mịn thì bề mặt tiếp xúc càng lớn, quá trình hòa tan và hấp thụ càng nhanh
2/ Tá dược:
a/ Vai trò:
- Quyết định độ bền cơ học,
- Thời gian biến dạng hoàn toàn,
- Sự giải phóng và hấp thu DC
b/ Yêu cầu đối với TD thuốc đặt:
- Quyết định độ bền cơ học, thời gian biến dạng hoàn toàn của viên thuốc, ảnh hưởng tới sự giải phóng và hấp thu của DC nên tá dược phải giải phóng dược chất nhanh, tạo đk cho dc hấp thu dễ dàng
- Thích hợp với nhiều loại DC, không gây tương kỵ, có khả năng tạo với các dc thành hỗn hợp đồng đều
- Thích hợp với nhiều phương pháp điều chế: đổ khuôn, nặn, ép khuôn
- Vững bền, không bị biến chất trong qt bảo quản, không gây kích ứmg niêm mạc nơi đặt
c/ Phân loại:
Nhóm I : TD béo Nhóm II : TD thân nước Nhóm III : TD nhũ hóa
- Các tá dược béo không tan trong
nước nhưng chảy lỏng ở thân nhiệt
để giải phóng dược chất
- Các tá dược thân nước, hoà tan trong niêm dịch để giải phóng
-Vừa có khả năng chảy lỏng, vừa có khả năng nhũ hóa để giải
Trang 2+ Các dầu mỡ sáp (bơ ca cao và
các chất thay thế bơ ca cao)
+ Các dẫn chất của dầu mỡ sáp
dược chất
+ Các keo thân nước có nguồn gốc
tự nhiên (TD gelatin, thạch) + Các keo thân nước có nguồn gốc tổng hợp (PEG)
phóng DC
d/ Một số tá dược thông dụng:
d.1/ Các tá dược béo chảy lỏng ở thân nhiệt để giải phóng dược chất:
d.1.1/ Các dầu mỡ sáp:
d.1.1.1/ Bơ ca cao:
- Nguồn gốc: Thu được bằng cách chiết hoặc ép từ hạt của cây cacao
- Cấu tạo: là ester của glycerin với các acid béo cao no và chưa no như: acid palmitic, stearic, oleic,
linoleic
- Ưu nhược:
Ưu điẻm
- Có khả năng phối hơp với nhiều loại DC để điều chế thuốc đặt
- Thích hợp với nhiều phương pháp điều chế: đổ khuôn, nặn và ép khuôn
- Chảy hoàn toàn ở thân nhiệt để giải phóng DC, dịu với niêm mạc nơi đặt
Nhược điểm
- Nhiệt độ nóng chảy hơi thấp => Tăng độ cứng và nhiệt độ nóng chảy: Phối hợp bơ cacao với một tỷ lệ thích hợp các tá dược béo có nhiệt độ nóng chảy cao hơn như: Sáp ong, Parafin
- Khả năng nhũ hoá kém => Tăng khả năng nhũ hóa: phối hợp với một tỷ lệ nhất định các chất nhũ hoá thích hợp (tá dược Butyrol): Lanolin khan, Alcol cetylic, Cholesterol
- Nhược điểm cơ bản là hiện tượng đa hình Do cấu tạo bởi triglycerid của các acid béo cao no và chưa no, cho nên bơ cao tồn tại dưới 4 dạng kết tinh là , ’, , , trong
đó chỉ có dạng ổn định và có nhiệt độ nóng chảy 34-35°C Khi đun nóng >36°C thì
bơ ca cao sẽ chuyển sang dạng khác và ’ không ổn định, nóng chảy từ 22-26°C
và nhiệt độ đông đặc từ 16-19°C và gây nên hiện tượng chậm đông => Tránh hiện
- Chỉ đun chảy cách thuỷ 2/3 lượng bơ ở nhiệt độ <36°C
- Giữ lại 1/3 bơ cacao đã làm vụn trộn vào sau cùng
- Chờ cho khối thuốc chảy đều rồi đổ khuôn, nhằm làm mồi cho bơ cacao đông rắn ở dạng bền vững và ổn định
d.1.1.2/ Các chất thay thế bơ ca cao: (khả năng nhũ hóa cao hơn)
- Copraol hay bơ dừa
- Tá dược Butyrol
d.1.2/ Các dẫn chất của dầu mỡ sáp:
d.1.2.1/ Các dầu mỡ hydrogen hóa:
- Dầu lạc hydrogen hóa
- Dầu bông hydrogen hóa
- Dầu dừa hydrogen hóa
d.1.2.2/ Các triglycerid bán tổng hợp:
- Thủy phân từ dầu thực vật (dầu dừa, dầu cọ) → cất phân đoạn tách các acid béo từ C8 – C18 → hydrogen hóa
→ este hóa với glycerin → thu được hỗn hợp tri, di và mono glycerid
- Witepsol H: Nhiệt độ nc thấp, khoảng cách giữa nhiệt độ nc và độ đông đặc nhỏ, dùng để điều chế thc đặt có các dc có thể làm tăng nhiệt độ nc của tá dược
- Witepsol W: khoảng cách giữa độ chảy và độ đông đặc lớn, độ nhớt tương đối cao, thích hợp điều chế thc đặt
có các dc khó phân tán cần phải khuấy trộn lâu
- Witepsol S: độ chảy tương đối thấp, khi chảy có độ nhớt tương đối cao, thích hợp để điều chế thc đặt có chứa
dc có tỷ trọng lớn dễ lắng khi đổ khuôn
Trang 3- Witepsol E: nhiệt độ nc cao, thích hợp để điều chế thc đặt về mùa nóng, thc đặt có chứa dc làm hạ nhiệt độ nc của tá dược và thc đặt cần hạn chế tác dụng tại chỗ
d.2/ Các tá dược thân nước:
d.2.1/ Các keo thân nước có nguồn gốc tự nhiên:
d.2.1.1/ Tá dược gelatin glycerin:
* Đặc điểm:
- Ảnh hưởng đến sinh lý
- Khó điều chế và bảo quản
- Thời gian hòa tan phụ thuộc chất lượng và nồng độ gelatin
*
Điều chế:
- Thái nhỏ gelatin ngâm vào nước cho trương nở
- Đun nóng cách thủy glycerin lên 55-60OC
- Đổ gelatin vào, khuấy cho tan hoàn toàn, lọc nhanh qua gạc
* Khi điều chế cần lưu ý:
- Không đun quá 60oC gelatin sẽ bị thủy phân ảnh hưởng đến khả năng tạo gel của gelatin
- Có nguồn gốc từ ĐV, thân nước dễ bị VK phát triển, nên chỉ điều chế này khi dùng ngay hoặc chỉ dùng trong một vài ngày, nếu để lâu hơn phải cho thêm chất BQ (nipasol, nipagin…)
- Tỷ lệ gelatin glycerin và nước có thể thay đổi để phù hợp với đk khí hậu và tính chất của dược chất
d.2.1.2/ Pharmagel A và pharmagel B:
- Để điều chế nhanh, giảm bớt thời gian ngâm trương nở với nước, đồng thời tránh một số tương kị có thể xảy ra
d.2.1.3/ Tá dược thạch :
- Tá dược này chỉ nềm ở môi trường trung tính hoặc hơi kiềm So với tá dược gelatin, tá dược thạch có độ bền
cơ học kém hơn, chế với tá dược thạch viên thc dễ bị vỡ
d.2.2/ Các keo thân nước có nguồn gốc tổng hợp :
- Thường dùng hỗn hợp các PEG ở thể mềm và rắn để hỗn hợp thu được có độ chảy trong khoảng 45-55°C
Ưu điểm
- Có nhiệt độ nóng chảy cao hơn thân nhiệt nên viên thuốc có độ bền cơ học cao hơn so với viên thuốc chế từ TD béo chảy lỏng ở thân nhiệt
- Thích hợp để điều chế thc đặt có chứa các DC ít tan trong nước
- Thích hợp cho các phương pháp điều chế thuốc đặt
- Không thẩm thấu không gây nhuận tràng
- Rất bền vững, bảo quản dễ
Nhược điểm
- Độ cứng của viên thuốc lớn nên thường gây đau nếu chỗ đặt bị tổn thương
- Có tính háo ẩm nên khi hút niêm dịch thường kích thích nhu động đẩy thuốc ra ngoài trước khi dùng nhúng thuốc vào nước trước khi dùng
- Giải phóng DC chậm
- Tương kỵ với benzocain, penicillin
- Hóa giòn khi bảo quản hay làm lạnh quá nhanh
d.3/ Các tá dược nhũ hóa:
- Vừa hút niêm dịch, vừa chảy lỏng để GPDC
- Tác dụng tại chỗ: N/D
- Tác dụng toàn thân: D/N
- Ưu điểm:
Trang 4+ Giải phóng dược chất nhanh
+ Sau khi giải phóng, DC tác dụng nhanh
+ Hay dùng: Monolen (PEG 2- stearate), Tween 61 (PEG 4- stearate)…\
III/ Kĩ thuật điều chế:
1/ PP đun chảy đổ khuôn:
a/ Chuẩn bị dụng cụ và nguyên phụ liệu:
- Dụng cụ:
+ Quy mô bào chế nhỏ: Dao bằng thép k gỉ, bàn mài hoặc cối chày sứ để làm vụn tá dược và làm mịn
dc Bát sứ hoặc bát men để đun chảy cách thủy tá dược và phối hợp dc vào tá dược trc khi đổ khuôn Các loại khuôn bằng kim loại
+ Quy mô công nghiệp: Máy tự động dán và ép khuôn bằng chất dẻo hoặc giấy thiếc có tráng
polypropylen, sau đó rót khối thc đã đun chảy vào khuôn bằng những bơm chính xác, hàn kín khuôn và làm lạnh, cuối cùng in nhãn trên viên thc và cắt thành từng vỉ thuốc
+ Phải đảm bảo vệ sinh vô khuẩn các dụng cụ trong bào chế
- Nguyên phụ liệu:
+ Tính dư 10% để trừ hao dính dụng cụ
+ Khuôn thuốc phải khô, sạch, vô khuẩn và được bôi trơn trước khi đổ để dễ lấy viên thuốc ra
+ Dựa vào hệ số thay thế (E) của dược chất với tá dược để tính đúng lượng tá dược cần lấy
X: khối lượng tá dược cần cân
a: khối lượng 1 viên
b: khối lượng dược chất trong 1 viên
E: hệ số thay thế
X= a-b/E
+ HSTT của DC với các TD khác:
E2: HSTT của DC với TD khác E1: HSTT của DC với TD bơ cacao d1: KLR của bơ câco
d2: KLR của TD khác
b/ Phối hợp dc vào tá dược và đổ khuôn:
b.1/ Đối với TD béo và TD nhũ hóa:
- DC dễ tan trong TD: Hoà tan DC trong 1 phần TD đã đun chảy cách thuỷ, cho phần TD còn lại vào trộn cho chảy đều
- DC ở thể lỏng phân cực hoặc dễ tan trong DM trơ phân cực: Hoà tan DC trong 1 lượng tối thiểu DM trơ phân cực, sau đó nhũ hóa dung dịch đó vào TD đã được đun chảy cách thuỷ Nếu như TD không có khả năng nhũ hoá thì phải thay 1 phần TD bằng chất nhũ hoá thích hợp
- DC không tan trong TD, cũng không tan trong nước: Nghiền DC thành bột mịn thêm 1 phần TD vào trộn đều Đun chảy cách thuỷ phần TD còn lại, trộn với hỗn hợp bột trên
- DC phức tạp: kết hợp các phương pháp hoà tan, nhũ hoá và trộn đều
b.2/ Đối với tá dược thân nước:
- DC dễ tan trong nước: Hoà tan DC trong 1 lượng tối thiểu nước hoặc glycerin rồi phối hợp vào TD mới điều chế ở gần nhiệt độ đông đặc
- DC tan trong DM trơ không phân cực: Hoà tan DC vào 1 lựơng tối thiểu dầu thực vật rồi nhũ hoá dd đó vào TD mới điều chế ở gần nhiệt độ đông đặc
Trang 5- DC không tan trong nước cũng không tan trong dầu: Nghiền nhỏ DC trong cối, thêm 1 phần glycerin hoặc nước nghiền thành bột nhão mịn, sau phối hợp vào TD mới điều chế ở gần nhiệt độ đông đặc
- DC phức tạp: phối hợp các pp hoà tan, trộn đều đơn giản và nhũ hoá
b.3/ Đổ khuôn:
- Sau khi phối hợp DC vào TD, phải chờ khối thuốc nguội đến gần nhiệt độ đông đặc mới đổ vào khuôn đã được tiệt khuẩn và bôi trơn
- Phải đổ nhanh và liên tục để tránh hiện tượng tạo ngấn trên viên thuốc và phải đổ sao cho khối thuốc cao hơn
bề mặt khuôn l-2mm, để khi thuốc đông rắn, viên thuốc không bị lõm đáy
- Sau khi đổ, để khuôn ở nơi mát, làm lạnh 5-100C, chờ cho thuốc đông rắn hoàn toàn, dùng dao gạt bỏ phần thừa ở trên, tháo khuôn để lấy viên thuốc ra ngoài
- Lấy thc, đóng gói, dán nhãn
2/ PP nặn: Là pp đơn giản, sử dụng điều chế thuốc đặt trong điều kiện không có đủ trang thiết bị hoặc DC
không bền ở nhiệt độ cao
2.1/ Cách tiến hành:
- Nghiền DC thành bột mịn, trộn thành bột kép
- Thêm dần từng phần tá dược vào trộn đều
- Tiếp tục nghiền và lèn kĩ cho đến khi được khối thuốc dẻo dai
- Dùng thước bẹt và bàn chia viên lăn thành đũa viên hình trụ
- Dùng dao chia thành các phần bằng nhau, sửa thành hình viên phù hợp
2.2/ Ưu điểm: Kĩ thuật bào chế đơn giản, không cần dụng cụ phức tạp.
2.3/ Nhược điểm: Chỉ điều chế với các TD béo; viên thuốc không đẹp; không đảm bảo vệ sinh vô khuẩn; chỉ
điều chế 1 số lượng nhỏ viên thuốc
3/
Phương pháp ép khuôn
- Về nguyên tắc pp này phải chế khối thuốc giống như pp nặn Sau cho khối thuốc vào những thiết bị kiểu pittông ép khối thuốc vào khuôn có hình thù và kích thước phù hợp với nơi đặt thuốc
- Hình thức viên đẹp hơn pp nặn nhưng cũng có nhược điểm như pp nặn nên pp này ít được sử dụng