BÀO CHẾ BÀI thuốc nhỏ mắt

a/ Các thuốc dùng để điều trị nhiễm khuẩn: Tùy theo tác nhân gây bệnh mà lựa chọn các thuốc kháng khuẩn thích hợp, có thể dùng 1 hoặc kết hợp 2 hay nhiều thuốc kháng khuẩn trong

BÀO CHẾ

THUỐC NHỎ MẮT

I.

Ưu điểm, Nhược điểm

1.

Ưu điểm

- Thuận tiện, dễ sử dụng, có thể tự sử dụng thuốc theo chỉ định của thầythuốc

- Dược chất tập trung chủ yếu ở mắt, không bị chuyển hóa lần đầu qua gan, hạn chế được tác dụng không mong muốn của thuốc

2.

Nhược điểm

- DC dễ bị rửa trôi, pha loãng nên phải sử dụng nhiều lần

- Khó kiểm soát được liều

II/ Thành phần:

1 Dược chất:

- Phải có độ tinh khiết cao

- Căn cứ vào tính chất của DC có trong thành phần của thuốc nhỏ mắt, mục đích điều trị mà thêm các

- chất thích hợp có tác dụng hỗ trợ để bào chế ra chế phẩm TNM có độ ổn định, SKD tốt và an toàn với mắt

a/ Các thuốc dùng để điều trị nhiễm khuẩn: Tùy theo tác nhân gây bệnh mà lựa chọn các thuốc kháng

khuẩn thích hợp, có thể dùng 1 hoặc kết hợp 2 hay nhiều thuốc kháng khuẩn trong 1 công thức Các DC thường dùng:

- Muối vô cơ và hữu cơ của các KL bạc, kẽm, thủy ngân như kẽm sulfat, argynol,…

- Các sulfamid: natri sulfacetamid,…

- Thuốc kháng khuẩn: chloramphenicol, gentamycin, tetracyclin…

- Thuốc chống nấm: ketoconazole, nystatin,…

b/ Các thuốc chống viêm tại chổ thường dùng các corticosteroid, tùy theo vị trí viêm mà dùng các

corticosteroid có hoạt lực khác nhau

- Nếu bị viêm sâu trong niêm mạc thì dùng dexamethasone 0,1% hay prednisolone 1%

- Nếu bị viêm trên bề mặt thì dùng các chất có hoạt lực thấp như hydrocortisone

- Thường hay dùng phối hợp 1 corticosteroid với 1 kháng sinh Khi dùng cần chú ý TDKMM gây ra như: tăng nhãn áp, giãn đồng tử,sa mi mắt, nhiễm khuẩn thứ phát,…

- Một số thuốc NSAID: Natri diclofenac, indomethacin

c/ Các thuốc gây tê bê mặt: Tetracain hydroclorid, Cocain.HCl dùng trong chẩn đoán và phẫu thuật nhỏ ở

mắt

d/ Các thuốc điều trị Glaucom: Dùng các thuốc như pilocarpin, carbachol hoặc các thuốc chẹn β:

betaxolol, timolol có tác dụng làm giảm áp lực trong mắt

e/ Các thuốc giãn đồng tử thường dùng Atropin, homatropin và scopolamine.

f/ Các Vitamin một số vitamin A, B2, C cũng được pha riêng rẽ hoặc phối hợp với các DC khác.

g/ Các thuốc dùng chẩn đoán: Natri fluorescein được dùng tại chỗ giúp cho chẩn đoán xước loét giác mạc

và các tổn thương ở võng mạc

2/ Dung môi:

- Chủ yếu là nước cất Nước cất phải đạt các yêu cầu kiểm định theo tiêu chuẩn Dược điển và phải vô khuẩn

- Dầu thực vật :

 Dầu phải có thể chất lỏng ở nhiệt độ phòng, không gây kích ứng đối với mắt, phải vô khuẩn

 Trong số các dầu TV, dầu thầu dầu là tốt nhất vì dầu này có tác dụng làm dịu niêm mạc mắt

3/ Các chất thêm vào công thức thc nhỏ mắt:

3.1/ Chất sát khuẩn:

a)

Mục đích:

- Đề phòng nguy cơ thuốc nhỏ mắt bị nhiễm khuẩn từ môi trường sau mỗi lần nhỏ thuốc (CSK có sẵn trong thuốc có tác dụng diệt ngay VSV ngẫu nhiên rơi vào thuốc sau mỗi lần nhỏ)

b)

Yêu cầu

- Có phổ sát khuẩn rộng, có tác dụng tốt với trực khuẩn mủ xanh Pseudomonas aeruginosa

- Có hoạt tính ổn định cả trong khi hấp, khi bảo quản thuốc và khi sử dụng

- Có tác dụng diệt khuẩn nhanh ngay khi thuốc bị tái nhiễm khuẩn

- Không độc, không gây dị ứng, không gây kích ứng mắt

- Không tương kỵ với các thành phần khác trong thuốc

- Hòa tan tốt trong dung môi

- Bền vững về mặt hóa học, không bị biến màu

c)

Một số chất sát khuẩn thường dùng:

- Benzalkonium clorid: Có tác dụng diệt khuẩn mạnh và nhanh nên được dùng trong nhiều dd thuốc nhỏ mắt Thường dùng phối hợp với dinatri edetat có tác dụng loại các ion Ca ++, Mg++ ra khỏi màng tế bào VK, làm tăng tính thấm vào trong tế bào VK, làm tăng hiệu quả diệt khuẩn của Benzalkonium clorid Bền vững trong giới hạn pH rộng,vừa có tác dụng sát khuẩn vừa làm tăng tính thấm của giác mạc, tăng khả năng hấp thu dc qua giác mạc

- Các hợp chất thủy ngân hữu cơ: Thimerosal, PMA (phenyl thủy ngân acetat), PMN (phenyl thủy ngân nitrat) thích hợp cho các thuốc nhỏ mắt có dược chất là anion

- Chlorobutanol: dùng tốt cho các thc nhỏ mắt có pH<=5

- Alcol phenyl etylic: có hoạt tính sát khuẩn yếu, dễ bay hơi, thấm qua chất dẻo và mất dần hiệu lực trong quá trình bảo quản Ngoài ra còn gây cảm giác rát bỏng mắt Dùng kết hợp với benzalkonium clorid làm tăng tác dụng và giảm kích ứng Thường dùng với nồng độ 0,5%

- Clohexidin acetat: ít độc hơn benzalkonium clorid và thimerosal, không gây kích ứng mắt, có tác dụng tốt với VK gram (+).Thường dùng với nồng độ 0,01%

- Các paraben: tác dụng chủ yếu là diệt nấm nhưng không mạnh Các paraben ít được dùng do chúng

ít tan trong nước và gây cảm giác rát bỏng ở mắt Thường dùng kết hợp methyl ester 0,03-0,1% và propyl ester 0,01 -0,02%

3.2/ Các chất điều chỉnh pH:

- Mục đích:

 Giữ cho dược chất có độ ổn định cao nhất

 Làm tăng độ tan của DC

 Ít gây kích ứng nhất đối với mắt

 Làm tăng khả năng hấp thu DC qua màng giác mạc

 Làm tăng tác dụng diệt khuẩn của chất sát khuẩn

- Một số chất thường dùng:

 Dung dịch acid boric 1,9% (kl/tt) là dd đẳng trương với dịch nước mắt và có pH xấp xỉ 5

 Hệ đệm boric – borat: để điều chỉnh pH của nhiều thuốc nhỏ mắt Ngoài ra còn có tác dụng sát khuẩn

 Hệ đệm phosphate: được pha từ muối NaH2PO4 và Na2HPO4 với tỷ lệ khác nhau để tạo ra các

dd đệm có pH khác nhau

 Hệ đệm citric – citrat: pha từ acid citric và muối citrat với tỷ lệ khác nhau để tạo ra các dd đệm

có pH khác nhau

3.3/ Các chất đẳng trương:

- Mục đích: đẳng trương thuốc nhỏ mắt với dịch nước mắt

- Các chất đẳng trương thường dùng: NaCl, KCl, Glucose và Manitol

3.4/ Các chất chống oxy hóa

- Mục đích: để bảo vệ DC, hạn chế đến mức thấp nhất sự oxy hóa DC dưới tác động của chất oxy hóa được xúc tác bởi vết ion kim loại nặng,ánh sáng

- Các chất hay dùng:

 Các chất thường dùng: Natri sulfit, natri bisulfit, natri metabisulfit nồng độ 0,1-0,5%, Natri thiosulfat nồng độ 0,1-0,2% Thường phối hợp với muối Dinatri edetat với nồng độ 0,01-0,3%;

 Sục khí nitơ vào thuốc trước khi đóng lọ là biện pháp kỹ thuật có tác dụng hạn chế quá trình oxy hóa DC

3.5/ Các chất làm tăng độ nhớt:

- Mục đích:

 Cản trở tốc độ rút và rửa trôi liều thuốc đã nhỏ vào mắt, kéo dài thời gian lưu thuốc ở vùng trước giác mạc làm cho DC hấp thu tốt hơn, tăng SKD

 Với hỗn dịch TNM: giúp tiểu phân DC phân tán đồng nhất, tăng độ ổn định trong chất dẫn

- Các chất hay dùng:

 Thường dùng: Methyl cellulose 0,25-1% (MC); HPMC 0,5% ; alcol polyvinic 1,4%;

 Một số chất khác: Dextran 70 (0,1%), polyethylen glycol 300 hoặc 400 (0,2-1%),…

 Lưu ý khi sử dụng polyme:

 Các DC như tetracain bị methyl cellulose hấp phụ gây cản trở sự thấm DC qua giác mạc

 Các paraben có thể gây tương kỵ với 1 số hợp chất cao phân tử Do vậy phải nghiên cứu, lựa chọn cẩn thận chất làm tăng độ nhớt để tránh xảy ra tương kỵ

3.6/ Chất hoạt động bề mặt

- Mục đích:

 Tăng độ tan DC /DD

 Phân tán đều các tiểu phân dược chất rắn đồng nhất trong mt phân tán

 Tăng sinh khả dụng của thuốc

- Thường dùng các chất không ion hóa: Amoni laryl sulfat, Polysorbat 20 và 80; benzalkonium

clorid vừa có tính hoạt động bề mặt vừa là chất sát khuẩn

4/ Bao bì đựng:

- Có ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng của thuốc Nếu chọn bao bì đựng thuốc không thích hợp với thuốc chứa ở trong đó thì rất có thể xảy ra sự tương tác của các thành phần có trong thuốc với các thành phần nhả ra từ bao bì, sẽ làm biến chất DC làm giảm hiệu lực và độ an toàn khi dùng

 Bao bì đựng thuốc nhỏ mắt phải có bộ phận nhỏ giọt, thường được chế tạo gắn liền với phần nắp lọ thuốc Để phát huy tác dụng, giảm kích ứng, giảm TDKMM đường kính trong của bộ phận nhỏ giọt phải có dung tích từ 30-50 Muyl

 Bao bì hay dùng là bao bì bằng thủy tinh, chất dẻo,cao su phải được kiểm tra chất lượng

và phải đạt chỉ tiêu chất lượng quy định mới sử dụng

III/ Phương pháp bào chế:

1/

Chuẩn bị cơ sở, thiết bị, nguyên liệu và bao bì (như thc tiêm)

2/

Tiến hành pha chế:

2.1/ Dung dịch thuốc nhỏ mắt : Chú ý:

a Hòa tan:

- Nếu không có yêu cầu hòa tan đặc biệt thì nên hòa tan chất tạo hệ đệm, chất sát khuẩn, chất chống oxy hóa, chất đẳng trương trước rồi mới hòa tan DC Có thể tiến hành hòa tan ở nhiệt độ phòng hoặc đun nóng DM trước khi hòa tan tùy theo đặc tính hòa tan và độ bền với nhiệt của các chất

- Nếu có chất làm tăng độ nhớt là polyme thì cần ngâm trước polyme với 1 lượng dung môi nhất định để polyme trương nở và hòa tan tốt hơn

b Lọc dung dịch:

- Dung dịch TNM phải trong, không được có các tiểu phân không tan lơ lửng trong dd Sau khi được hòa tan, lọc trong qua vật liệu lọc thích hợp

c Tiệt khuẩn

- Có thể tiến hành tiệt khuẩn những lượng lớn dd và sau khi tiệt khuẩn mới tiến hành đóng thuốc vào từng đơn vị đóng gói nhỏ nhất, sử dụng bao bì vô khuẩn và thực hiện đóng lọ trong mt vô khuẩn Hoặc tiến hành đóng lọ sau khi lọc trong dd r mới tiệt khuẩn

- Các pp tiệt khuẩn:

+ Tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm ở nhiệt độ 121oC/20 phút, nếu DC và các thành phần bền với nhiệt

+ Tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm ở nhiệt độ 98-100oC/ 30 phút, nếu thuốc có thêm chất sát khuẩn và các thành phần trong thuốc không chịu được nhiệt độ cao như chloramphenicol, cocain.HCl,…

+ Tiệt khuẩn bằng cách lọc qua màng lọc có lỗ lọc 0,22 µm hoặc nhỏ hơn Áp dụng cho thuốc nhỏ mắt

có chứa các chất ko bền với nhiệt

d Công đoạn tiếp theo: đóng thuốc, ghi nhãn, đóng gói, kiểm nghiệm thành phẩm, nhập kho.

2.2/ Hỗn dịch thuốc nhỏ mắt

- DC ở dạng bột siêu mịn, vô khuẩn

- Pha dd chất dẫn (mt phân tán): hòa tan các thành phần có trong công thức thuốc vào DM để thu được dd chất dẫn, lọc trong dd (nếu cần) và tiệt khuẩn dd này bằng pp thích hợp Với thành phần polyme thì cần ngâm trước với 1 lượng dung môi nhất định để cho polyme trương nở và hòa tan tốt hơn

- Tạo khối bột nhão DC: để dễ dàng phân tán DC vào MT phân tán nên phối hợp bột DC với 1 lượng vừa đủ dd chất gây thấm hoặc MT phân tán đã chuẩn bị trên thành bột nhão đồng nhất

- Phân tán bột nhão DC vào dd chất dẫn bằng dụng cụ thích hợp Điều chỉnh thể tích vừa đủ theo công thức

- Cho sản phẩm thu được đi qua thiết bị đồng nhất hóa để thu được hỗn dịch thuốc đồng nhất

- Đóng lọ, hoàn thiện thành phẩm