tình hình thiếu vitamin d ở bệnh nhân suy tim

Tuy không ghi nhận sự liên quan giữa vitamin D với các chỉ số chức năng tim bao gồm phân suất tống máu thất trái, BNP và phân độ NYHA nhưng chúng tôi nhận thấy có sự khác biệt giữa nồng

B Ộ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

BÁO CÁO T ỔNG KẾT

ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG

TÌNH HÌNH THI ẾU VITAMIN D

Ở BỆNH NHÂN SUY TIM

Mã s ố:

Ch ủ nhiệm đề tài: PGS TS CHÂU NGỌC HOA

B Ộ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

BÁO CÁO T ỔNG KẾT

ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG

TÌNH HÌNH THI ẾU VITAMIN D

Ở BỆNH NHÂN SUY TIM

DANH SÁCH THÀNH VIÊN THAM GIA NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI

VÀ ĐƠN VỊ PHỐI HỢP CHÍNH

1 Chủ nhiệm đề tài: PGS TS Châu Ngọc Hoa

2 Nghiên cứu viên: Trần Đại Cường

MỤC LỤC

TRANG PHỤ BÌA

DANH SÁCH THÀNH VIÊN THAM GIA NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI VÀ ĐƠN VỊ PHỐI HỢP CHÍNH

MỤC LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT – THUẬT NGỮ ANH VIỆT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

THÔNG TIN VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨUĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG

NGHỆ CẤP TRƯỜNG 1

MỞ ĐẦU 3

1 ĐẶT VẤN ĐỀ 3

2 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 6

3 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 7

3.1 Suy tim 7

3.2 Vitamin D 10

3.3 Vai trò của vitamin D đối với bệnh lý tim mạch 17

3.4 Tình hình thiếu vitamin D 26

4 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

4.1 Thiết kế nghiên cứu 29

4.2 Đối tượng nghiên cứu 29

4.3 Phương pháp nghiên cứu 29

4.4 Quy trình nghiên cứu 35

4.5 Thu thập và xử lý thống kê 35

4.6 Y đức 36

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 37

1 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37

1.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 37

1.2 Tình hình thiếu vitamin D 46

1.3 So sánh nhóm suy tim và không suy tim 50

1.4 Liên quan giữa vitamin D và suy tim 53

2 BÀN LUẬN 56

2.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 56

2.2 Tình hình thiếu vitamin D 60

2.3 So sánh nhóm suy tim và không suy tim 63

2.4 Liên quan giữa vitamin D và suy tim 67

2.5 Hạn chế 75

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 76

1 KẾT LUẬN 76

2 KIẾN NGHỊ 77 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

 Phụ lục 1: Danh sách bệnh nhân

 Phụ lục 2: Mẫu thu thập số liệu

 Phụ lục 3: Bản thông tin dành cho đối tƣợng nghiên cứu và chấp thuận tham gia nghiên cứu

 Phụ lục 4: Chấp thuận của Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Đại học Y dƣợc thành phố Hồ Chí Minh

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT – THUẬT NGỮ ANH VIỆT

25-(OH) Vitamin D 25-hydroxycholecalciferol

cổ chân – cánh tay AGE Advanced Glycation End Các sản phẩm glycat hoá

ANP Atrial Natriuretic Peptide Peptide lợi niệu natri nhĩ AST Aspartate Aminotransferase

BMP2 Bone Morphogenetic Protein 2 Protein tạo hình xương loại 2 BNP B - type Natriuretic Peptide Peptide lợi niệu natri loại B

Cdk2 Cyclin Dependent Kinase 2 Kinase phụ thuộc cyclin loại

2

Assay

Thử nghiệm phản ứng miễn dịch quang hoá

DBP Vitamin D Binding Protein Protein gắn vitamin D

Filtration Rate Độ lọc cầu thận ước tính

Sorbent Assay

Thử nghiệm miễn dịch hấp phụ gắn men

FDA Food and Drug Administration Cơ quan quản lý thực phẩm

và dược phẩm Hoa Kì FGF 23 Fibroblast Growth Factor 23 Yếu tố tăng trưởng nguyên

bào sợi thứ 23

HDL High Density Lipoprotein Lipoprotein tỉ trọng cao

HPLC High – Performance Liquid

Chromatography

Thử nghiệm phương pháp sắc ký lỏng

cao áp

HR Hazard Ratio Tỉ số nguy hại

hs CRP High - sensitive C - Reactive

LDL Low Density Lipoprotein Lipoprotein tỉ trọng thấp

Hemoglobin

Số lượng hemoglobin trung bình trong một hồng cầu

Hemoglobin Concentration

Nồng độ hemoglobin trung bình trong một hồng cầu MCV Mean Corpuscular Volume Thể tích trung bình một hồng

cầu MDRD Modification of Diet in Renal

Disease

Nghiên cứu đánh giá về chế

độ ăn về bệnh thận

MRI Magnetic Resonance Imaging Cộng hưởng từ

NFKB Nuclear Factor Kappa B Yếu tố nhân Kappa B

NT - ProBNP N - terminal pro - B type

Natriuretic Peptide NYHA New York Heart Association Hội Tim New York

PAI 1 Plasminogen Activator

Inhibitor type 1

Yếu tố ức chế hoạt hoá plasminogen loại 1 ProBNP Pro-B type Natriuretic Peptide

Aldosterone

Hệ renin – angiotensin – aldosterone

RCT Randomized Controlled Trial Thử nghiệm ngẫu nhiên có

chứng RECORD Randomised Evaluation of

ROS Reactive Oxygen Species Gốc tự do oxy hoá

Signaling

Các yếu tố ức chế tín hiệu cytokine

SPF Sun Protection Factor Yếu tố bảo vệ ánh nắng

TGF Transforming Growth Factor Yếu tố tăng trưởng chuyển

dạng TIMP Tissue Inhibitor of Matrix

TNF Tumor Necrosis Factors Yếu tố hoại tử u

VDBP, DBP Vitamin D Binding Protein Protein gắn vitamin D

VDR - RXR Vitamin D Receptor - Retinoid

X Receptor

Thụ thể retinoid gắn kết vitamin D

VEGF Vascular Endothelial Growth

Factor

Yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu

VINDICATE Vitamin D Treating patients

with Chronic heart failure

Nghiên cứu vitamin D trong điều trị bệnh nhân suy tim mạn

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1 Tác động của vitamin D lên các tế bào và ảnh hưởng trên tim mạch 17

Bảng 2 Phân độ thiếu vitamin D 26

Bảng 3 Tiền căn nhóm suy tim 38

Bảng 4 Đặc điểm triệu chứng lâm sàng suy tim 39

Bảng 5 Phân độ NYHA nhóm suy tim 39

Bảng 6 Đặc điểm lâm sàng nhóm suy tim 40

Bảng 7 Đặc điểm cận lâm sàng nhóm suy tim 40

Bảng 8 Đặc điểm siêu âm tim nhóm suy tim 41

Bảng 9 Tiền căn nhóm không suy tim 43

Bảng 10 Đặc điểm lâm sàng nhóm không suy tim 44

Bảng 11 Đặc điểm cận lâm sàng nhóm không suy tim 44

Bảng 12 Đặc điểm siêu âm tim nhóm không suy tim 45

Bảng 13 Tỉ lệ thiếu vitamin D nhóm suy tim theo giới 46

Bảng 14 Mức độ thiếu vitamin D nhóm suy tim 46

Bảng 15 Mức độ thiếu vitamin D nhóm suy tim theo giới 47

Bảng 16 Nồng độ vitamin D nhóm suy tim theo giới 47

Bảng 17 Tỉ lệ thiếu vitamin D nhóm không suy tim theo giới 48

Bảng 18 Mức độ thiếu vitamin D nhóm không suy tim 48

Bảng 19 Mức độ thiếu vitamin D nhóm không suy tim theo giới 49

Bảng 20 Nồng độ vitamin D nhóm không suy tim theo giới 49

Bảng 21 So sánh các biến số định tính nhóm suy tim và không suy tim 50

Bảng 22 So sánh các biến số định lượng nhóm suy tim và không suy tim 51

Bảng 23 So sánh tỉ lệ và mức độ thiếu vitamin D nhóm suy tim và không suy tim 52 Bảng 24 So sánh nồng độ vitamin D nhóm suy tim và không suy tim 52

Bảng 25 So sánh đặc điểm nhóm suy tim thiếu và không thiếu vitamin D 53

Bảng 26 Mối liên quan giữa mức độ thiếu vitamin D và các chỉ số tim 54

Bảng 27 Mối liên quan mức độ thiếu vitamin D và phân độ NYHA 54

Bảng 28 Mối liên quan nồng độ vitamin D và các chỉ số chức năng tim 55

Bảng 29 Mối liên quan nồng độ vitamin D và phân độ NYHA 55 Bảng 30 Nguyên nhân (Bệnh lý tiền căn) suy tim 58

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1 Chuyển hoá vitamin D 12

Hình 2 Tác động của vitamin D lên các cơ quan 14

Hình 3 Tác động của vitamin D lên các loại tế bào qua VDR 15

Hình 4 Tác động của vitamin D lên các hệ cơ quan 17

Hình 5 Mức độ thiếu vitamin D trên thế giới 27

Hình 6 Hướng dẫn chẩn đoán suy tim theo Hội tim châu Âu 2012 31

Hình 7 Sơ đồ quy trình lấy mẫu nghiên cứu 35

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 1 Tỉ lệ giới nhóm suy tim 37

Biểu đồ 2 Tỉ lệ nơi ở nhóm suy tim 37

Biểu đồ 3 Tỉ lệ công việc nhóm suy tim 38

Biểu đồ 4 Nồng độ 25-hydroxycholecalciferol nhóm suy tim 41

Biểu đồ 5 Tỉ lệ giới nhóm không suy tim 42

Biểu đồ 6 Tỉ lệ nơi ở nhóm không suy tim 42

Biểu đồ 7 Tỉ lệ công việc nhóm không suy tim 43

Biểu đồ 8 Nồng độ 25-hydroxycholecalciferol nhóm không suy tim 45

Biểu đồ 9 Tỉ lệ thiếu vitamin D nhóm suy tim 46

Biểu đồ 10 Nồng độ vitamin D nhóm suy tim theo giới 47

Biểu đồ 11 Tỉ lệ thiếu vitamin D nhóm không suy tim 48

Biểu đồ 12 Nồng độ vitamin D nhóm không suy tim 49

Biểu đồ 13 Tỉ lệ bệnh toàn bộ suy tim theo nhóm tuổi 57

Biểu đồ 14 Thay đổi nồng độ vitamin D theo thời gian, mùa và vĩ độ 63

Biểu đồ 15 Đặc điểm khác giữa nhóm suy tim và không suy tim dân số nghiên cứu 64

Biểu đồ 16 Liên quan giữa nồng độ vitamin D với mùa, giới, BMI và tuổi 66

Biểu đồ 17 Thay đổi kích thước, chức năng tim theo nồng độ vitamin D 69

Biểu đồ 18 Liên quan giữa nồng độ vitamin D và tái cấu trúc thất trái 70

Biểu đồ 19 Liên quan giữa vitamin D và kích thước, phân suất tống máu 71

Biểu đồ 20 Liên quan giữa PTH và nguy cơ nhập viện vì suy tim 73

THÔNG TIN VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG

1 Thông tin chung:

- Tên đề tài: Tình hình thiếu vitamin D ở bệnh nhân suy tim

- Thời gian thực hiện: Tháng 5/2016 – Tháng 7/2017

2 Mục tiêu: Khảo sát tình hình thiếu vitamin D và các yếu tố liên quan ở bệnh

nhân suy tim nhập viện

3 Nội dung chính:

Các nghiên cứu cho thấy vitamin D có vai trò nhất định trong bệnh lý suy tim,

và tình trạng thiếu vitamin D dù là nguyên nhân hay hậu quả cũng góp phần thúc

đẩy suy tim nặng hơn qua nhiều cơ chế khác nhau Tại Việt Nam, dù là nước ở vùng

nhiệt đới, các nghiên cứu tiến hành cho thấy tỉ lệ thiếu vitamin D ở cộng đồng cũng

khá cao Tuy nhiên, chưa có bất kỳ một nghiên cứu nào được tiến hành ở Việt Nam

để đánh giá tình hình thiếu vitamin D trên bệnh nhân tim mạch, đặc biệt là suy tim

Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Tình hình thiếu vitamin D ở bệnh nhân suy

tim”, với mục tiêu tổng quát là khảo sát tình hình thiếu vitamin D và các yếu tố liên

quan ở bệnh nhân suy tim nhập viện, và ba mục tiêu cụ thể là

- Khảo sát tỉ lệ thiếu vitamin D ở bệnh nhân suy tim nhập viện

- So sánh tỉ lệ thiếu vitamin D ở bệnh nhân suy tim và không suy tim

- Mối liên quan giữa thiếu vitamin D và suy tim

Chúng tôi thực hiện nghiên cứu này mong muốn mang lại thông tin về thực trạng thiếu vitamin D ở bệnh nhân suy tim cũng như đánh giá xem vấn đề thiếu

vitamin D có gì khác biệt ở bệnh nhân suy tim và không suy tim, từ đó hi vọng sẽ

mở ra nhiều hướng nghiên cứu để đánh giá về vấn đề giá trị cũng như điều trị bổ sung vitamin D trên bệnh nhân suy tim trong tương lai

Kết quả chúng tôi ghi nhận được tỉ lệ thiếu vitamin D ở nhóm suy tim là 56,9% Mức độ thiếu vitamin D từ nhẹ, trung bình đến nặng lần lượt là 54,1%, 40,5% và 5,4% Chúng tôi không ghi nhận sự khác biệt giữa tỉ lệ thiếu vitamin D, mức độ thiếu vitamin D cũng như nồng độ vitamin D giữa nhóm suy tim và không suy tim Tuy không ghi nhận sự liên quan giữa vitamin D với các chỉ số chức năng tim bao gồm phân suất tống máu thất trái, BNP và phân độ NYHA nhưng chúng tôi nhận thấy có sự khác biệt giữa nồng độ PTH ở nhóm bệnh nhân suy tim và không suy tim cũng như nhóm suy tim thiếu và không thiếu vitamin D, p < 0,05

4 Kết quả chính đạt được:

 Về đào tạo: Luận văn tốt nghiệp Bác sĩ nội trú – Thạc sĩ Nội Tổng quát

 Công bố trên tạp chí trong nước và quốc tế (tên bài báo, tên tạp chí, năm xuất bản): Châu Ngọc Hoa, Trần Đại Cường (2018), “Tình hình thiếu

vitamin D ở bệnh nhân suy tim”, Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, Đại học

Y Dược TPHCM, Phụ bản tập 25 (số 1), tr 83 - 89

5 Hiệu quả kinh tế - xã hội do đề tài mang lại: chưa ghi nhận

MỞ ĐẦU

1 ĐẶT VẤN ĐỀ

Suy tim là vấn đề sức khoẻ cộng đồng Tại các nước phát triển, tần suất của suy tim ở người trưởng thành là 2%, tần suất này gia tăng theo tuổi với 6 – 10% người trên 65 tuổi bị suy tim Tần suất toàn bộ của suy tim ngày càng tăng, một phần do hiệu quả của các phương pháp điều trị hiện nay đối với nhồi máu cơ tim, bệnh van tim, rối loạn nhịp tim… đã giúp kéo dài tuổi thọ của người bệnh Dù đã có rất nhiều tiến bộ trong chẩn đoán cũng như điều trị, suy tim vẫn còn là một gánh nặng y tế trên thế giới [5], [6] Chính vì vậy việc chẩn đoán sớm nguyên nhân và các yếu tố thúc đẩy suy tim rất có ý nghĩa

Bên cạnh điều trị chuẩn, các nhà khoa học đã nghiên cứu tìm các yếu tố góp phần điều trị tối ưu suy tim Vitamin D là một trong các yếu tố đó Wahl và cộng sự công bố năm 2012 trên 200 nghiên cứu với 46 quốc gia trong giai đoạn 1990 – 2000 cho thấy nồng độ vitamin D trung bình ở người lớn trên 18 tuổi < 75 nmol/L [100], thậm chí ở một số nghiên cứu, tuy nồng độ vitamin D trung bình không thấp, tỉ lệ thiếu vitamin D trong mẫu nghiên cứu cũng hơn 30% [43] Từ khi được biết đến vào năm 1948 [3], [88], rất nhiều nghiên cứu trên thế giới đã được tiến hành nhằm tìm hiểu vai trò, giá trị của vitamin D đối với con người Vitamin D không chỉ ảnh hưởng lên hệ cơ xương khớp, hệ nội tiết, chức năng thận mà còn tác động lên hệ tim mạch và nhiều cơ quan khác Yan Chun Li năm 2003 đã đề cập đến vai trò của vitamin D như là một nội tiết tố điều hoà của hệ RAA khi nghiên cứu trên chuột [61] Năm 2005, tác giả Wei Xiang thực nghiệm trên chuột cũng cho thấy thiếu hụt vitamin D và thụ thể vitamin D sẽ gây phì đại cơ tim, tăng huyết áp [109] Năm

2006, Schleithoff nghiên cứu trên bệnh nhân suy tim ghi nhận vitamin D góp phần cải thiện các cytokines viêm và có lẽ nên được xem như một yếu tố kháng viêm trong tương lai [96]

Trong khi đó, phân tích gộp trên 18 nghiên cứu RCT, Autier [23] nhận thấy

bổ sung vitamin D làm giảm tỉ lệ tử vong chung Từ số liệu của Điều tra dinh dưỡng

và sức khoẻ quốc gia Hoa Kì, nhóm tác giả David Martins [67] nhận thấy rằng nồng

độ 25-hydroxycholecalciferol có liên quan đến các yếu tố nguy cơ tim mạch quan trọng ở người Mỹ trưởng thành Tác giả Dae Hyun Kim và cộng sự cũng lưu ý rằng

tỉ lệ thiếu vitamin D cao hơn ở bệnh nhân bệnh mạch vành và suy tim so với dân số chung trong bài báo công bố năm 2008 [52] Nồng độ 25-hydroxycholecalciferol thấp dưới 17,8 ng/mL được nhóm tác giả Michal L Melamed ghi nhận là yếu tố độc lập liên quan đến tử vong do mọi nguyên nhân ở dân số chung [70] Các công bố tiếp theo của các tác giả Pilz, Wang vào năm 2008 cũng có chung nhận định thiếu vitamin D có liên quan đến tỉ lệ bệnh tim mạch, rối loạn chức năng cơ tim, suy tim

và đột tử do tim [84], [104] Trong nghiên cứu trình bày ở hội nghị thường niên của Hội tim châu Âu năm 2010, Liu nhận xét rằng nồng độ vitamin D thấp liên quan đến kết cục xấu ở bệnh nhân suy tim và có sự liên quan giữa vitamin D, hoạt tính renin huyết tương và CRP – gợi ý rằng vitamin D có tác động đến hệ RAA trong suy tim [13], [62]

Trong bài báo đăng trên tạp chí của Hội tim châu Âu năm 2010, Drechsler và cộng sự ghi nhận bệnh nhân đái tháo đường phải lọc máu kèm thiếu vitamin D nặng dưới 25 nmol/L có nguy cơ đột tử do tim cao gấp 3 lần so với bệnh nhân có nồng độ vitamin D > 75 nmol/L [35] Năm 2016, tác giả Klaus K Witte [107] ghi nhận dù không có cải thiện khi đánh giá kiểm tra đi bộ 6 phút, tuy nhiên có cải thiện về cấu trúc và chức năng thất trái trên siêu âm tim ở bệnh nhân suy tim bổ sung vitamin D

đã được điều trị tối ưu đồng thời Vì vậy, thiếu vitamin D cần được quan tâm trên bệnh nhân tim mạch và suy tim

Tại Việt Nam, dù là nước ở vùng nhiệt đới, các nghiên cứu cho thấy tỉ lệ thiếu vitamin D ở cộng đồng khá cao Nghiên cứu được công bố vào năm 2011 của nhóm tác giả Hồ Phạm Thục Lan ở thành phố Hồ Chí Minh cho thấy tỉ lệ thiếu vitamin D nói chung là 37,6% [43] Nghiên cứu của nhóm tác giả Vũ Thị Thu Hiền công bố năm 2012 ở miền Bắc ghi nhận tỉ lệ thiếu vitamin D là 55,3% [41]

Tuy nhiên, chƣa có nghiên cứu nào đƣợc tiến hành ở Việt Nam để đánh giá tình hình thiếu vitamin D trên bệnh nhân tim mạch, đặc biệt là suy tim Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Tình hình thiếu vitamin D ở bệnh nhân suy tim” để khảo sát về vấn đề này

2 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

2.2 So sánh tỉ lệ thiếu vitamin D ở bệnh nhân suy tim và không suy tim

2.3 Đánh giá mối liên quan giữa vitamin D và các chỉ số chức năng tim phân suất tống máu thất trái, phân độ NYHA, nồng độ BNP

3 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3.1 Suy tim

3.1.1 Định nghĩa Suy tim là một hội chứng lâm sàng phức tạp, là hậu quả của bất kì rối loạn nào về cấu trúc hoặc chức năng của tim (di truyền hay mắc phải) dẫn đến giảm khả năng đổ đầy hoặc bơm máu của tâm thất [5]

Suy tim là hậu quả sau cùng của nhiều bệnh lý khác nhau như tăng huyết áp, bệnh van tim, viêm nội tâm mạc, bệnh cơ tim, bệnh động mạch vành, rối loạn nhịp tim

Suy tim không chỉ là vấn đề tại tim mà còn là sự đáp ứng của cơ thể đối với

sự suy giảm chức năng tim như sự hoạt hoá hệ thần kinh giao cảm, hệ renin – angiotensin – aldosterone và các cytokines [5], [48]

3.1.2 Dịch tễ Suy tim là vấn đề sức khoẻ cộng đồng Tại các nước phát triển, tần suất suy tim ở người trưởng thành là 2%, tần suất này gia tăng theo tuổi, với 6 – 10% người trên 65 tuổi bị suy tim Mặc dù tỉ lệ suy tim ở phụ nữ thấp hơn nam giới, một nửa số bệnh nhân suy tim là phụ nữ do có tuổi thọ cao hơn Tần suất toàn bộ của suy tim ngày càng tăng, một phần do hiệu quả của các phương pháp điều trị hiện nay đối với nhồi máu cơ tim, bệnh van tim, rối loạn nhịp tim đã giúp kéo dài tuổi thọ của người bệnh [5]

Dù đã có rất nhiều tiến bộ trong chẩn đoán cũng như điều trị, suy tim vẫn còn là một gánh nặng y tế trên thế giới Suy tim là nguyên nhân của 5 – 10% tổng

số trường hợp nhập viện và là nguyên nhân nhập viện hàng đầu ở dân số trên 65 tuổi Không những vậy, tỉ lệ tử vong do suy tim khá cao, 30 – 40% bệnh nhân tử vong trong vòng 1 năm sau chẩn đoán và 60 - 70% tử vong sau 5 năm, chủ yếu do suy tim nặng thêm hoặc do một biến cố đột ngột (rối loạn nhịp thất) Mặc dù khó dự đoán tiên lượng cho từng người, những bệnh nhân có triệu chứng cơ năng ngay cả khi nghỉ ngơi (NYHA IV) có tỉ lệ tử vong hàng năm 30 – 70%, trong khi tỉ lệ này ở những bệnh nhân xuất hiện triệu chứng khi hoạt động thể lực trung bình (NYHA II)

chỉ trong 5 – 10% Về chi phí điều trị, ước tính hàng năm khoảng 25 tỉ đô được dùng cho điều trị và chăm sóc bệnh nhân suy tim tại Hoa Kì [5], [6]

Tại Việt Nam chưa có số liệu thống kê chính thức về bệnh suất và tử suất của suy tim

3.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán Hiện nay có nhiều tiêu chuẩn để chẩn đoán suy tim, trên lâm sàng hiện tại thường áp dụng chẩn đoán suy tim theo Framingham và theo Hội tim châu Âu 2012

3.1.3.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán suy tim theo Framingham [66]

 Tiêu chuẩn chính:

 Khó thở kịch phát về đêm hoặc khó thở khi nằm

 Nhịp tim nhanh (tần số >

120 lần/phút)

 Tiêu chuẩn chính hoặc phụ:

 Giảm cân > 4,5 kg trong 5 ngày, đáp ứng với điều trị suy tim

 Chẩn đoán suy tim theo tiêu chuẩn Framingham khi có ít nhất 2 tiêu chuẩn chính hoặc 1 tiêu chuẩn chính kết hợp với 2 tiêu chuẩn phụ Tiêu chuẩn phụ chỉ được chấp nhận khi không bị quy cho các bệnh lý khác (ví dụ như tăng

áp phổi, bệnh phổi mạn tính, xơ gan, hội chứng thận hư)

 Tiêu chuẩn Framingham có độ nhạy 100% và độ đặc hiệu 79% để chẩn đoán suy tim

3.1.3.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán suy tim theo Hội tim châu Âu 2012 [63], [81]

 Có triệu chứng cơ năng suy tim

 Có triệu chứng thực thể suy tim

 Giảm phân suất tống máu thất trái (suy tim tâm thu) hoặc phân suất tống máu thất trái bảo tồn (suy tim tâm trương)

 Bằng chứng bệnh cấu trúc cơ tim và/hoặc rối loạn chức năng tâm trương (áp dụng với suy tim tâm trương)

3.1.3.3 Peptide lợi niệu natri loại B (BNP) [2], [11]

ProBNP là một chuỗi polypeptide gồm 108 acid amin được dự trữ trong các hạt chế tiết tại cơ tâm thất và tâm nhĩ ProBNP được giải phóng khi có sự căng thành tâm thất hoặc khi có hiện tượng tái cấu trúc cơ tim, sau đó được thuỷ phân thành BNP (32 acid amin) và NT – ProBNP (76 acid amin) Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kì (FDA) cho phép sử dụng BNP và NT – ProBNP như một xét nghiệm để chẩn đoán suy tim từ năm 2002

Giới hạn bình thường của BNP chưa được xác định rõ Tuy nhiên qua nhiều công trình nghiên cứu, ghi nhận nồng độ BNP trong máu > 100 pg/mL gợi ý chẩn đoán suy tim và đây cũng là giới hạn trên của bình thường được gợi ý bởi nhà sản xuất bộ xét nghiệm

Hội tim châu Âu năm 2012 đã khuyến cáo nên thực hiện xét nghiệm BNP trên bệnh nhân suy tim nhằm loại trừ các nguyên nhân khác gây khó thở và cung cấp thông tin để tiên lượng tình trạng suy tim (mức khuyến cáo IIa, mức độ chứng

cứ C) [69] Theo hướng dẫn về điều trị suy tim năm 2013 của Hội tim Hoa Kì, xét nghiệm BNP nên được thực hiện trên các bệnh nhân nhập viện vì khó thở nhằm hỗ trợ chẩn đoán suy tim và tiên lượng mức độ nặng của suy tim (mức khuyến cáo I, mức độ chứng cứ A) [110]

3.1.3.4 Siêu âm tim qua thành ngực [2], [5]

Siêu âm tim 2D và Doppler đánh giá kích thước, chức năng thất trái cũng như các nguyên nhân gây suy tim như bệnh lý van tim, bệnh lý màng ngoài tim và

các rối loạn vận động vùng trong bệnh mạch vành Trong suy tim, siêu âm tim qua thành ngực có vai trò quan trọng trong việc đánh giá kích thước thất trái (đường kính thất trái cuối tâm trương, cuối tâm thu qua mặt cắt cạnh ức trục dọc ngang qua mép van hai lá ở chế độ Time Motion), phân suất co rút FS, phân suất tống máu thất trái, mức độ nặng của tái cấu trúc thất trái, các biến chứng và những thay đổi trong chỉ số tâm trương Chức năng tâm thu thất trái được đánh giá qua phân suất tống máu EF với phương pháp Teichholz (dựa trên mặt cắt cạnh ức trục dọc ngang qua mép van hai lá ở chế độ Time Motion) hoặc Simpson (dựa trên mặt cắt 4 buồng và 2 buồng từ mỏm) Ngoài ra, siêu âm tim còn có vai trò hỗ trợ đưa ra quyết định điều trị, theo dõi và tiên lượng cho bệnh nhân

3.1.4 Phân độ suy tim Hiện nay có nhiều bảng phân độ suy tim, trong đó áp dụng phổ biến là bảng phân độ theo Hội tim New York (NYHA) [69]:

 NYHA I: Không giới hạn hoạt động thể lực, hoạt động thể lực thông thường không gây khó thở, mệt mỏi hay hồi hộp

 NYHA II: Giới hạn nhẹ hoạt động thể lực, cảm giác dễ chịu khi ngồi nhưng hoạt động thể lực thông thường gây khó thở, mệt mỏi hay hồi hộp

 NYHA III: Giới hạn đáng kể hoạt động thể lực, cảm giác dễ chịu khi nghỉ, nhưng hoạt động thể lực ít hơn thông thường gây khó thở, mệt mỏi hay hồi hộp

 NYHA IV: Không thể tiến hành bất kì hoạt động thể lực nào mà không có cảm giác khó thở, triệu chứng xuất hiện cả khi nghỉ, bất kì hoạt động thể lực nào đều gây khó thở

3.2 Vitamin D

3.2.1 Lịch sử [3], [88]

Vitamin D được biết đến nhờ vào những nghiên cứu bệnh còi xương ở trẻ em Những mô tả đầu tiền của Ephesus, nhà vật lý nổi tiếng thế kỉ I – II sau công nguyên, về những khiếm khuyết xương ở trẻ em sống ở Roma được xem là biểu hiện của bệnh còi xương Đến thế kỉ XVII, còi xương mới được công nhận là một thể bệnh riêng biệt Cùng với quá trình đô thị hoá diễn ra mạnh mẽ, sự thay đổi lối

sống, tình trạng ô nhiễm môi trường, khoảng giữa thế kỉ XVII được xem là thời kì hoàng kim của bệnh còi xương

Năm 1922, McCollum thử nghiệm đun nóng dầu cá để mất đi các hoạt tính của vitamin A nhưng vẫn còn hoạt tính chống còi xương, và ông đặt tên cho yếu tố này là vitamin D Năm 1924, Steenbock và Hess độc lập với nhau, dùng đèn hơi thuỷ ngân chiếu vào thức ăn làm cho chúng có tác dụng chống còi xương Từ đó, các ông suy ra rằng sự chiếu xạ thức ăn có thể tạo ra vitamin D Sự hợp tác của Hess, Adolf Windaus, Otto Rosenheim đã phân lập được một tiền chất của vitamin

D từ nấm có chứa vòng sterol và đặt tên là ergosterol Cấu trúc hoá học lập thể của vitamin D được xác định năm 1948 bởi Orowfoot Hodgkin Từ năm 1968 đến năm

1970, các nhà khoa học đã xác định được cấu trúc của 25-hydroxycholecalciferol và 1,25-dihydroxycholecalciferol

Cho đến nay, người ta đã tìm ra hơn 11 đồng phân của vitamin D trong cơ thể, trong đó 25-hydroxycholecalciferol và 1,25-dihydrocholecalciferol là 2 chất có tác dụng sinh học, đồng thời cũng khám phá ra những chức năng khác của vitamin

D, ngoài tác dụng chống còi xương còn ảnh hưởng lên tim mạch, nội tiết, miễn dịch, ung thư, bệnh lý thần kinh, bệnh thận…

3.2.2 Nguồn gốc và chuyển hoá vitamin D [1], [42], [47], [59]

kể, do đó giảm tổng hợp vitamin D Chỉ số SPF (Sun Protection Factor) biểu thị khả năng hấp thu tia cực tím của da SPF càng cao, melanin càng nhiều SPF thấp, melanin trong da ít, khả năng tổng hợp thành vitamin D càng cao Lượng bức xạ cực tím cũng phụ thuộc vào mùa: nhiều vào mùa hè, ít vào mùa đông, cũng như vị trí địa lý so với đường xích đạo: tia cực tím tiếp xúc mặt đất càng nhiều nếu càng ở gần đường xích đạo Vùng tay và mặt tiếp xúc ánh nắng mặt trời 20 phút mỗi ngày

sẽ tạo ra đủ vitamin D cho nhu cầu cơ thể

Từ thức ăn tự nhiên hay tổng hợp: chiếm phần nhỏ trong tổng lượng vitamin D

cơ thể Vitamin D là vitamin duy nhất không cần thiết phải cung cấp từ thức ăn Các chất ergocalciferol (tiền chất của vitamin D2) hay 7-dehydrocholesterol (tiền chất của vitamin D3) có sẵn trong thực vật và động vật sẽ chuyển thành vitamin D2 và D3 dưới xúc tác của tia cực tím Vitamin D2 và vitamin D3 có cấu trúc hoá học hơi khác nhau,

sự khác nhau này ảnh hưởng không đáng kể lên chức năng cũng như chuyển hoá, vì thế chúng được gọi chung là vitamin D

3.2.2.2 Chuyển hoá vitamin D

Hình 1 Chuyển hoá vitamin D [44]

i Hấp thu vitamin D Vitamin D tổng hợp từ da được hấp thu trực tiếp vào máu, tại đây vitamin D được gắn với vitamin D binding protein (DBP) DBP là một globulin huyết tương

do gan sản xuất, có nhiệm vụ vận chuyển vitamin D

Vitamin D hấp thu từ thức ăn thông qua hệ bạch huyết, nhờ chylomicron vận chuyển trong hệ tuần hoàn

ii Chuyển hoá vitamin D Sau khi được hấp thu vào máu, vitamin D được đưa đến gan, nhờ có men 25-hydroxylase nằm trong ty thể gắn gốc –OH tạo thành 25-hydroxycholecalciferol, đây là dạng vitamin D chủ yếu trong máu 25-hydroxycholecalciferol cũng là dạng

dự trữ vitamin D ở trong gan Tốc độ sản xuất 25-hydroxycholecalciferol tuỳ thuộc lượng dự trữ ở gan theo cơ chế điều hoà ngược Do đó, 25-hydroxycholecalciferol phản ánh trực tiếp vitamin D dự trữ trong cơ thể

25-hydroxycholecalciferol gắn protein vận chuyển vitamin D DBP được lọc qua màng đáy cầu thận, sau đó được tái hấp thu tại ống thận gần qua cơ chế thực bào qua trung gian megalin Tế bào ống thận gần chuyển 25-hydroxycholecalciferol thành 1,25-dihydroxycholecalciferol, còn gọi là calcitriol, nhờ men 1α-hydroxylase trong ty thể Calcitriol là dạng hoạt động của vitamin D, tác động lên các mô cơ thể Một số mô khác cũng có lượng 1α-hydroxylase nội tại như tế bào β tuỵ, tiền liệt tuyến, tuyến vú, cơ xương… nhưng số lượng không đáng kể và thận vẫn là nơi chủ yếu tổng hợp 1α-hydroxylase Ở người bình thường, tốc độ tổng hợp đối với 1,25-dihydrocholecalciferol độc lập với nồng độ 25-hydroxycholecalciferol

iii Thải trừ vitamin D Men 24-hydroxylase có ở gan và các mô khác như sụn, ruột non, nhau thai… chuyển vitamin D thành các dạng bất hoạt 24,25-dihydroxycholecalciferol và 1,24,25-trihydroxycholecalciferol Đây là các dạng không hoạt động và được đào thải theo đường gan mật Chu trình gan – ruột tái hấp thu vitamin D về gan

3.2.3 Tác dụng sinh học của vitamin D [1], [47]

Hiệu quả sinh học của vitamin D chủ yếu do 1,25-dihydroxycholecalciferol, còn 25-hydroxycholecalciferol có ái lực với thụ thể chỉ bằng 1/500 tác dụng của 1,25-dihydroxycholecalciferol, tuy nhiên nồng độ 25-hydroxycholecalciferol trong huyết thanh cao gấp 1000 lần nên cũng góp phần vào hiệu quả sinh học của vitamin D 1,25-dihydroxycholecalciferol tác động lên VDR - RXR (Vitamin D receptor retinoid acid receptor complex) nằm ở nhân tế bào Tác dụng của vitamin D cần có

sự đầy đủ về nồng độ vitamin D huyết thanh cũng như mật độ thụ thể vitamin D

Tác dụng sinh học của vitamin D được trình bày trong hình bên dưới

Hình 2 Tác động của vitamin D lên các cơ quan [47]

Hình 3 Tác động của vitamin D lên các loại tế bào qua VDR [76]

3.2.4 Xét nghiệm vitamin D 3.2.4.1 Thế giới [1], [46]

Hiện nay, có nhiều phương pháp định lượng 25-hydroxycholecalciferol, được chấp nhận và sử dụng phổ biến là các phương pháp sau:

 Phương pháp miễn dịch gắn phối tử (bao gồm thử nghiệm miễn dịch phóng

xạ RIA – Radio Immuno Assay và gắn protein cạnh tranh, thử nghiệm miễn dịch hấp phụ gắn men ELISA - Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay): các phương pháp này đơn giản, dễ thực hiện, độ nhạy và hệ số dao động chấp nhận được, tương quan mạnh với các kết quả bằng phương pháp sắc ký lỏng cao áp nên được chấp nhận sử dụng rộng rãi, tuy nhiên có thể phản ứng chéo với các chất chuyển hoá khác của vitamin D, ví dụ như 24,25-dihydroxycholecalciferol, nhưng nồng độ chất này thấp nên không ảnh hưởng nhiều đến kết quả

 Phương pháp miễn dịch quang hoá (Chemiluminescent Immuno Assay – CLIA) là phương pháp miễn dịch trực tiếp cạnh tranh quang hoá giúp định lượng nồng độ 25-hydroxycholecalciferol trong huyết thanh, khi phản ứng với kháng thể xảy ra, sau đó phản ứng phát quang, từ đó đo được cường độ ánh sáng và tính ra nồng độ vitamin D dựa trên mẫu chứng Phương pháp này đã chứng minh được hiệu quả tương đương khi so sánh với các phương pháp RIA hay HPLC

 Phương pháp sắc ký lỏng cao áp (High – Performance Liquid Chromatography, HPLC): có thể xem là tiêu chuẩn vàng, không phản ứng chéo với các chất chuyển hoá của vitamin D, tuy nhiên đòi hỏi mẫu lớn 1 mL trở lên, tốn thời gian cũng như đòi hỏi kĩ thuật phức tạp nên ít được dùng thường quy trên lâm sàng

 Phương pháp phổ sắc ký lỏng (Liquid Chromatography – Mass Spectrometry, LC - MS): là phương pháp sắc ký lỏng mới, được xem là tiêu chuẩn vàng, thực hiện nhanh và cần mẫu xét nghiệm ít hơn so với HPLC, chỉ 0,25 mL, tuy nhiên kỹ thuật cũng khá phức tạp, chi phí đắt nên cũng ít dùng thường quy trên lâm sàng, chủ yếu dùng để kiểm chuẩn

3.2.4.2 Việt Nam Tại Việt Nam, việc xét nghiệm 25-hydroxycholecalciferol được xét nghiệm chủ yếu bằng phương pháp ELISA và phương pháp CLIA Đây là những phương pháp đã được kiểm chuẩn, đánh giá so sánh với phương pháp HPLC theo nhà sản xuất bộ xét nghiệm

3.2.4.3 Nguyên nhân thiếu vitamin D

Có nhiều nguyên nhân gây thiếu vitamin D đã được đề cập [1], [47]:

 Giảm tổng hợp vitamin D từ da bao gồm: tăng sắc tố melanin, lớn tuổi – tình trạng giảm trữ lượng 7-dehydrocholesterol dưới da, mùa, khí hậu, thời gian trong ngày liên quan đến lượng bức xạ cực tím, ghép da do phỏng cũng làm giảm 7-dehydrocholesterol

 Giảm hấp thu vitamin D từ đường tiêu hoá: giảm hấp thu chất béo như bệnh Crohn, Celiac, bệnh xơ nang, sau phẫu thuật Whipple, phẫu thuật nối tắt đường tiêu hoá, sử dụng các thuốc làm giảm hấp thu như niacin

 Bất thường về phân bố vitamin D: vitamin D bị giữ lại trong mô mỡ ở những người béo phì

 Tăng dị hoá vitamin D: thuốc tăng chuyển vitamin D thành dạng không hoạt động như glucocorticoid, thuốc chống động kinh, thuốc chống thải ghép…

 Một số nguyên nhân khác làm giảm 25-hydroxycholecalciferol như suy gan, cường giáp, cường cận giáp, bệnh u hạt, sarcoidosis, lao…

3.3 Vai trò của vitamin D đối với bệnh lý tim mạch

Vai trò của vitamin D đối với hệ tim mạch được thể hiện qua nhiều tác động, lên nhiều loại tế bào, nhiều quá trình khác nhau, được ghi nhận trong bảng và hình bên dưới

Hình 4 Tác động của vitamin D lên các hệ cơ quan [89]

Bảng 1 Tác động của vitamin D lên các tế bào và ảnh hưởng trên tim mạch [76]

Tế bào Chuyển hóa và gen Chức năng Vai trò trên tim mạch

Tế bào nội mô

NFKB,  IL6

 dòng Canxi

 NO  tạo thành ROS

 viêm, cải thiện lưu lượng máu thông qua dãn mạch

 co thắt, tối ưu hóa huyết áp

 quá trình xơ vữa

 tình trạng tăng huyết áp

Tế bào cơ trơn

 kinase như p38 MAP kinase, p21, p38, Cdk2

Thay đổi biểu hiện gen của nguyên bào xương

 elastin

 biểu hiện TGFβ1

 TF,  PAI1,

 THSP1,  TM

 thụ thể oxytocin,

 thụ thể endothelin loại B

 biểu hiện VEGF

 CYP24A1

 tăng sinh,  gắn kết tế bào đơn nhân Điều hòa quá trình tăng sinh, di chuyển

Thay đổi khoáng hóa mô

 elastin động mạch chủ

Cân bằng nội môi chất nền

Cân bằng sinh lý giữa đông cầm máu và tiêu huyết khối

Phóng thích NO, duy trì trương lực mạch máu sinh lý Cải thiện quá trình sửa chữa nội mạc Điều hòa sản xuất calcitriol tại chỗ

Liên quan đến quá trình xơ vữa

 phình, giả phình

 tạo huyết khối

 tình trạng tăng huyết áp

 hình thành mảng

xơ vữa Ngăn ngừa ngộ độc calcitriol tại chỗ

Đại thực bào

 sản xuất RNA 155

 hấp thu cholesterol và hình thành tế bào bọt Điều hòa sản xuất calcitriol tại chỗ

 viêm

 xơ vữa

 hình thành huyết khối

 xơ vữa Ngăn ngừa ngộ độc calcitriol tại chỗ

Tế bào đuôi

gai

 tăng sinh và trưởng thành

Tác động lên vấn đề phình mạch

Tế bào T

 TH1,  TH2

 IL5, IL10

Tình trạng miễn dịch

 phản ứng viêm

 xơ vữa

Tế bào cơ tim

 TIMP 1 và 2,  MMP 2 và 9

 biểu hiện c - myc,

 hoạt hóa hệ RAA

 ANP,  thụ thể ANP loại 1

Myosin và chức năng cơ tương

Quá trình tái cấu trúc thất trái sinh lý

 kích hoạt hệ RAA,  tăng sinh, phì đại thất

Điều hòa co bóp cơ tim

 phì đại thất trái

 suy tim

Tối ưu tưới máu mạch vành thì tâm trương

Nguyên bào

sợi van động

mạch chủ

 BMP2  vôi hóa chất nền  vôi hóa van tim

Ở đây, chúng tôi sẽ đề cập nhiều hơn về tác động của vitamin D lên hệ RAA, tăng huyết áp, phì đại thất trái, quá trình xơ vữa mạch máu, bệnh lý động mạch vành, cũng như tác động lên hậu quả cuối cùng của các quá trình này là tình trạng suy tim

3.3.1 Liên quan hệ RAA và tăng huyết áp, phì đại thất trái Nhiều nghiên cứu khác nhau ở cả động vật và con người cho thấy vitamin D giảm hoạt tính của hệ RAA [97], ức chế biểu hiện gen của renin [104] Vitamin D điều hoà các gen liên quan đến tổng hợp renin qua phân tử cis - DNA trong vùng gen khởi động tổng hợp renin [58], [61] Chuột không có thụ thể vitamin D sẽ chịu

sự tăng hoạt động của renin [60] Gia tăng tổng hợp renin dẫn đến tăng sản xuất angiotensin II – một chất co mạch mạnh – từ đó tiến triển đến tăng huyết áp và phì đại thất trái [60]

Tương tự, chuột thiếu men 1α-hydroxylase, dẫn đến không thể tổng hợp được 1,25-dihydroxycholecalciferol cũng tiến triển dần đến tăng huyết áp và phì đại thất trái [111] Nghiên cứu trên động mạch thận ở những bệnh nhân tăng huyết áp cũng ghi nhận calcitriol làm giảm biểu hiện của angiotensin I trên tế bào nội mạc, giúp cải thiện chức năng tế bào nội mạc [34]

Vitamin D điều hoà biểu hiện renin độc lập với chuyển hoá canxi [60] Ferder và cộng sự cho rằng có liên hệ phản hồi dương giữa vitamin D và hệ RAA, trong đó thụ thể vitamin D và hệ RAA phân bố ở các mô giống nhau và sự thay đổi hoạt tính hệ RAA tương quan ngược với sự kích hoạt thụ thể vitamin D Vì vậy, việc điều trị nên bao gồm ức chế hệ RAA và kích hoạt thụ thể vitamin D [37]

Cường vitamin D có thể làm vôi hoá mạch máu và mô mềm [32], [49], [102]

Sự tích tụ canxi trong cơ trơn mạch máu có thể dẫn đến hoạt hoá hệ RAA [80] Nồng độ vitamin D thấp liên quan đến việc gia tăng tần suất tăng huyết áp [15], [67], [75], tăng chỉ số huyết áp tâm trương [18], [68], [83] Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy nồng độ 1,25-dihydroxycholecalciferol huyết tương có mối tương quan nghịch với huyết áp hoặc hoạt tính renin ở cả người có huyết áp bình thường

và bệnh nhân tăng huyết áp [28], [54], [75], [90] Wang và cộng sự đã báo cáo mối liên quan giữa nguy cơ tăng huyết áp và nồng độ 25-hydroxycholecalciferol huyết tương cùng các kiểu hình thụ thể vitamin D [103] Hạ huyết áp tâm trương cũng được ghi nhận ở nhóm chuột được điều trị với paricalcitol – một chất kích hoạt thụ thể vitamin D so với nhóm chuột không điều trị [25]

Bệnh nhân tăng huyết áp kèm thiếu vitamin D có nguy cơ bị các biến cố tim mạch, bao gồm nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, đau ngực dai dẳng kèm thay đổi điện tâm đồ, đột quỵ, cơn thoáng thiếu máu não, suy tim và bệnh lý mạch máu ngoại biên tăng gấp 2 lần [104]

Hiệu quả hạ áp của vitamin D liên quan đến việc ức chế hệ RAA, hiệu quả bảo vệ thận bao gồm giảm protein niệu, kháng viêm, tác dụng trực tiếp đến tế bào nội mạc và chuyển hoá canxi, ngăn cường cận giáp thứ phát [15], [51], [83] Thiếu

hụt vitamin D liên quan đến tăng huyết áp đã được ghi nhận trong các nghiên cứu quan sát [97]

Cùng với tình trạng tăng huyết áp, phì đại thất trái cũng có thể là hậu quả của nồng độ vitamin D thấp 1,25-dihydroxycholecalciferol điều hoà quá trình biệt hoá tế bào qua cơ chế ngăn chặn giai đoạn S của chu kì tế bào [77] Vitamin D giảm phì đại

cơ tim ở chuột bị tăng huyết áp qua việc tác động lên nhiều con đường protein kinase [25], [71], [108] Hiệu quả bảo vệ tim của vitamin D còn được chú ý qua việc giảm các yếu tố phì đại cơ tim, bao gồm ANP, các GF [80] Điều trị calcitriol tĩnh mạch dùng để kiểm soát cường cận giáp thứ phát ở bệnh nhân lọc máu ghi nhận làm chậm quá trình phì đại cơ tim, gợi ý về hiệu quả bảo vệ tim của vitamin D [53] Trong nghiên cứu hồi cứu lớn cũng đã ghi nhận có mối liên hệ giữa nồng độ vitamin D và kích thước vách liên thất, thất trái sau khi hiệu chỉnh theo tuổi, tình trạng tăng huyết áp, từ đó cho thấy vai trò của vitamin D trong tái cấu trúc thất [79]

3.3.2 Liên quan xơ vữa mạch máu và bệnh mạch vành, suy tim Vitamin D ức chế tình trạng viêm qua việc ức chế con đường prostaglandin

và cyclooxygenase, tăng các cytokines chống viêm, giảm các cytokines làm tăng kết dính phân tử, giảm matrix metalloproteinase 9, ức chế hệ RAA [37], [55] Thiếu vitamin D sẽ kích thích tình trạng viêm mạch máu, tạo điều kiện hình thành xơ vữa Mặc khác như đã đề cập, tăng huyết áp cũng liên quan đến thiếu vitamin D qua hoạt hoá hệ RAA góp phần vào rối loạn chức năng nội mạc – bước đầu tiên trong quá trình tạo thành mảng xơ vữa Hiệu quả bảo vệ tim mạch của vitamin D còn bao gồm hiệu quả chống viêm, ức chế tác nhân tiền xơ vữa lympho T, bảo vệ chức năng nội mạc [34], [73] và chống lại các sản phẩm AGE – advanced glycation end [17]

Vitamin D cũng có vai trò trong việc chống xơ vữa, như ức chế hình thành tế bào bọt, thực bào cholesterol của đại thực bào, giúp vận chuyển HDL [64]

Thụ thể vitamin D được tìm thấy ở thành mạch máu Tế bào nội mạc và tế bào cơ trơn mạch máu có thụ thể vitamin D giúp chuyển calcidiol thành calcitriol và vitamin D có liên quan đến việc điều hoà quá trình tăng sinh, biệt hoá của tế bào cơ trơn cũng như cơ tim [33], [77], [104] Tác dụng sinh học của vitamin D lên mạch

máu bao gồm cả ức chế quá trình tiền xơ vữa, vôi hoá lớp áo trong, áo giữa động mạch, cũng như việc phóng thích các cytokines tiền viêm, các phân tử kết dính Thiếu vitamin D có tỉ lệ cao ở bệnh nhân phình hoặc tắc động mạch, độc lập với các yếu tố nguy cơ tim mạch, cho thấy mối liên quan mạnh với độ nặng của bệnh lý động mạch cũng như các dấu ấn xơ vữa như chỉ số bề dày lớp nội mạc động mạch cảnh, chỉ số ABI, hsCRP [99] Tuy nhiên, kết quả các nghiên cứu còn nhiều tranh cãi [17] Một nghiên cứu trên 62 bệnh nhân đái tháo đường không cho thấy lợi ích của việc giảm yếu tố nguy cơ tim mạch, tình trạng đề kháng insulin, xơ cứng động mạch sau 24 tuần bổ sung vitamin D [94]

Có mối liên quan chặt giữa thiếu vitamin D với giảm lưu lượng mạch vành, rối loạn chức năng nội mạc và xơ vữa dưới lâm sàng [78] Giảm nồng độ protein gắn vitamin D được ghi nhận ở những bệnh nhân trẻ sau nhồi máu cơ tim và có liên quan đến số lượng động mạch tổn thương [92] Nồng độ vitamin D thấp có liên quan với tình trạng viêm, chỉ số canxi động mạch vành cao hơn, gia tăng thể tích trung bình tiểu cầu và tăng xơ cứng mạch máu [32], [55] Thể tích tiểu cầu trung bình cao bất thường có liên quan đến bệnh lý tim mạch, nguy cơ tắc động mạch cao

vì khả năng kết tập nhanh với collagen, nồng độ thromboxan A2 cao, cùng với biểu

lộ thụ thể glycoprotein Ib, IIb/IIIa nhiều hơn so với tiểu cầu nhỏ Việc gia tăng phóng thích các cytokines tiền viêm ở những bệnh nhân thiếu vitamin D cũng làm gia tăng các stress oxy hoá, làm phóng thích các tiểu cầu chưa trưởng thành và được hoạt hoá sớm từ tuỷ xương với thể tích trung bình tiểu cầu tăng [32]

Tình trạng vitamin D là yếu tố tiên lượng cho các biến cố sau nhồi máu, như suy tim trong lúc nằm viện, tái nhồi máu cơ tim, tử vong [31], [74] cũng như tái hẹp trong stent sau can thiệp mạch vành qua da [55] Nghiên cứu đã cho thấy mối liên quan khá rõ giữa nồng độ vitamin D trong máu và nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân, đặc biệt là tử vong do bệnh mạch vành [30]

Vitamin D không liên quan đến mức độ nặng của tổn thương mạch vành ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim có ST chênh lên [73], tuy nhiên độ nặng của hẹp động mạch vành đánh giá theo thang điểm Gensini score – dùng đo lường độ nặng bệnh

mạch vành khi chụp mạch vành – liên quan đến thiếu vitamin D [16] Arnson và cộng sự khi đánh giá hiệu quả của việc bổ sung vitamin D ngắn hạn trên các cytokines viêm sau nhồi máu cơ tim cấp, ghi nhận sự giảm các phân tử kết dính tế bào mạch máu, CRP và IL6 cũng như tác động chống viêm bảo vệ tim trên hệ thống mạch máu [22] Tuy nhiên, nồng độ calcidiol thấp và gia tăng nguy cơ bệnh mạch vành được thấy ở nhóm da trắng và gốc Hoa, trong khi không được ghi nhận ở nhóm da đen hay gốc La tinh [91]

Hiệu quả sinh học của vitamin D trên tế bào cơ tim còn được thấy qua việc kích hoạt canxi – ATPase, tăng canxi vào tế bào cơ tim [55] Nghiên cứu Hoorn trên

614 bệnh nhân ghi nhận gia tăng nguy cơ rối loạn chức năng tâm trương ở bệnh nhân thiếu vitamin D [85], trong khi đó nghiên cứu quan sát hồi cứu trên 1011 bệnh nhân tăng huyết áp, đái tháo đường ghi nhận có mối liên quan tuy không rõ ràng giữa nồng độ vitamin D và chức năng tâm trương thất trái [79]

Các nguyên nhân chính cho tình trạng thiếu vitamin D ở bệnh nhân suy tim

là giảm tiếp xúc ánh sáng mặt trời, khó khăn trong việc vận động cũng như các hoạt động ngoài trời, tình trạng dinh dưỡng và kém hấp thu vitamin D do phù nề niêm mạc ruột ở bệnh nhân suy tim phải nặng, kèm theo các bệnh đồng mắc như béo phì, suy giáp, suy thận [80]

Thiếu hụt vitamin D có thể gây giảm canxi máu, cường cận giáp Nồng độ PTH tăng ở bệnh nhân suy tim do bệnh tim thiếu máu cục bộ hoặc bệnh cơ tim dãn

nở và tình trạng thiếu vitamin D cùng tồn tại [56] Nồng độ PTH tương quan nghịch với vitamin D trừ khi vitamin D > 75 nmol/L cũng được ghi nhận [47] Nhuyễn xương, loãng xương và tỉ lệ gãy xương cũng tăng ở bệnh nhân suy tim [80] Mặc dù mối liên quan giữa thiếu vitamin D và suy tim có thể còn gây tranh cãi, sự giảm canxi

và nhuyễn xương có thể là lý do để bổ sung vitamin D ở bệnh nhân suy tim [29]

Vitamin D có vai trò trong việc bảo vệ cơ tim sau nhồi máu thông qua hiệu quả kháng viêm, chống quá trình chết tế bào Ngoài ra, vitamin D còn giảm các yếu

tố xơ hoá như TGFβ1, PAI, gia tăng các yếu tố chống xơ hoá, làm giảm quá trình

xơ hoá tế bào [24]

Năm 2006, Schleihoff và cộng sự công bố nghiên cứu về việc bổ sung vitamin

D tác động lên các dấu ấn sinh học viêm, tỉ lệ sống của bệnh nhân suy tim [96] Đây

là nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi có nhóm chứng được tiến hành trên 123 bệnh nhân suy tim, chia làm 2 nhóm, theo dõi trong 9 tháng Tác giả ghi nhận vitamin D3 liều

2000 IU/ngày làm giảm tình trạng viêm qua việc tăng cường các yếu tố kháng viêm như interleukin 10, không làm tăng các yếu tố gây viêm như TNFα, tuy nhiên tỉ lệ sống không khác nhau giữa 2 nhóm Trong khi đó, nghiên cứu của Witte và cộng sự tiến hành với liều vitamin D 400 IU/ngày không cho thấy lợi ích này trên bệnh nhân suy tim Do đó, tác giả Michos đề nghị nên sử dụng vitamin D liều cao hơn liều khuyến cáo hàng ngày để hi vọng giảm nguy cơ tim mạch [72]

Năm 2008, Pilz nghiên cứu về mối liên hệ giữa thiếu vitamin D và suy tim, đột tử do tim trên 3299 bệnh nhân được chụp mạch vành, thời gian theo dõi trung bình 7,7 năm, cho thấy 1,25-dihydroxycholecalciferol tương quan nghịch với nồng

độ NT - ProBNP cũng như phân độ NYHA càng nặng, rối loạn chức năng thất trái càng nhiều thì nồng độ vitamin D càng thấp Sau khi hiệu chỉnh các yếu tố nguy cơ tim mạch, tác giả ghi nhận nguy cơ chết do suy tim và đột tử do tim lần lượt cao hơn trung bình 2,84 và 5,05 lần giữa nhóm thiếu vitamin D nặng < 25 nmol/L so với nhóm có vitamin D tối ưu > 75 nmol/L, cũng như không ghi nhận sự khác biệt giữa 25-hydroxycholecalciferol và 1,25-dihydroxycholecalciferol [84]

Shane và cộng sự báo cáo có đến 17% bệnh nhân suy tim NYHA III, IV thiếu vitamin D nặng < 9 ng/mL và gia tăng PTH > 65 pg/mL cũng phát hiện trên 30% bệnh nhân suy tim Zittermann nhận thấy sự liên quan giữa nồng độ vitamin D thấp, ít vận động và mức độ nặng của suy tim [101]

Cũng trong năm 2010, nhóm tác giả Ameri công bố nghiên cứu về mối liên quan giữa thiếu vitamin D với dãn thất trái, đánh giá trên siêu âm tim ở những bệnh nhân lớn tuổi suy tim do bệnh mạch vành và/hoặc tăng huyết áp [20] Trên 90 bệnh nhân suy tim đưa vào nghiên cứu, tác giả ghi nhận có đến 97,8% thiếu vitamin D, đường kính cũng như thể tích thất trái cuối tâm trương, cuối tâm thu đều lớn hơn ở nhóm có nồng độ 25-hydroxycholecalciferol dưới 25 nmol/L so với nhóm còn lại

Tổng hợp các nghiên cứu, tác giả Agarwal ghi nhận trong bệnh lý tim mạch, đặc biệt là suy tim, nồng độ 25-hydroxycholecalciferol được xem là dấu ấn chính cho tình trạng thiếu vitamin D [14]

Năm 2012, tác giả Gotsman nghiên cứu trên 3009 bệnh nhân suy tim ở Israel

và nhóm chứng lên đến 46825 người, ghi nhận nồng độ 25-hydroxycholecalciferol

ở nhóm suy tim thấp hơn và tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ vitamin D dưới 25 nmol/L cũng cao hơn ở nhóm này Theo dõi 518 ngày, tác giả nhận thấy thiếu vitamin D là yếu tố tiên lượng độc lập gia tăng tử suất ở bệnh nhân suy tim và nhóm chứng với tỉ

số nguy cơ lần lượt là 1,52 và 1,91, p < 0,001, bổ sung vitamin D liên quan độc lập đến giảm tử suất ở bệnh nhân suy tim với p < 0,0001, tỉ số nguy cơ là 0,68 [39]

Nhiều nghiên cứu tiến cứu của các tác giả van Ballegooijen và cộng sự [98], tác giả Fall và cộng sự [36] tiến hành vào năm 2012, 2013 đã không thành công trong việc chứng tỏ mối liên hệ giữa 25-hydroxycholecalciferol và cấu trúc cũng như chức năng thất trái Nghiên cứu RCT của tác giả Witham và cộng sự năm 2010 trên 105 bệnh nhân suy tim thiếu vitamin D cho thấy bổ sung vitamin D 100000 IU/10 tuần không làm cải thiện chức năng cũng như chất lượng cuộc sống, tuy nhiên làm giảm BNP – một dấu ấn của suy tim và yếu tố nguy cơ tim mạch cao Tương tự, nghiên cứu lâm sàng không có nhóm chứng trên 100 bệnh nhân suy tim của tác giả Amin cũng ghi nhận bổ sung vitamin D làm giảm BNP và cải thiện mức độ nặng theo phân độ NYHA, kiểm tra đi bộ 6 phút Do đó, có thể thấy lợi ích của việc bổ sung vitamin D và suy tim vẫn còn là một câu hỏi [82], [106]

Năm 2016, nghiên cứu VINDICATE của nhóm tác giả Witte thực hiện trên

229 bệnh nhân suy tim rối loạn chức năng tâm thu thất trái kèm thiếu vitamin D với nồng độ 25-hydroxycholecalciferol dưới 50 nmol/L được chia nhóm ngẫu nhiên,

mù đôi, điều trị bổ sung 100μg vitamin D3 hàng ngày hoặc không, theo dõi 1 năm, ghi nhận dù không có cải thiện khi đánh giá kiểm tra đi bộ 6 phút, tuy nhiên có cải thiện về cấu trúc, chức năng thất trái trên siêu âm tim ở bệnh nhân đã được điều trị tối ưu đồng thời [107]

Thiếu vitamin D liên quan đến việc gia tăng tần suất bệnh mạch vành và các kết cục xấu, được cho là do các yếu tố xơ vữa, xơ hoá, rối loạn lưu lượng mạch vành và quá trình tái cấu trúc cơ tim, góp phần vào tiến trình suy tim Từ các nghiên cứu đã được đề cập ở trên cho thấy vitamin D có vai trò nhất định trong bệnh lý suy tim, và tình trạng thiếu vitamin D dù là nguyên nhân hay hậu quả cũng góp phần thúc đẩy suy tim nặng hơn qua nhiều cơ chế khác nhau, tuy nhiên việc bổ sung vitamin D như thế nào, trong bao lâu và có cải thiện kết cục của suy tim hay không vẫn là vấn đề còn đang bàn cãi

3.4 Tình hình thiếu vitamin D

3.4.1 Định nghĩa [47], [50]

Hội thảo quốc tế về vitamin D tổ chức năm 2007 cho thấy phần lớn dân số thế giới không có đủ vitamin D để duy trì khối xương khoẻ mạnh và tối thiểu hoá nguy cơ gãy xương Nồng độ 25-hydroxycholecalciferol tối thiểu được khuyến cáo

ở hội thảo này là 50 nmol/L Năm 2010, Hội loãng xương Canada cho rằng nồng độ 25-hydroxycholecalciferol tối thiểu phải là 75 nmol/L Cũng trong năm này, Liên đoàn loãng xương thế giới IOF cho rằng mục tiêu của 25-hydroxycholecalciferol phải là 75 nmol/L ở tất cả người cao tuổi và bổ sung vitamin D liều 2000 IU/ngày là cần thiết ở một số đối tượng [93] Mức độ đánh giá vitamin D được phân loại áp dụng theo bảng dưới đây [47]

Bảng 2 Phân độ thiếu vitamin D [47]

3.4.2 Dịch tễ [14], [47]

Hình 5 Mức độ thiếu vitamin D trên thế giới [100]

Nhiều nghiên cứu đã được tiến hành để đánh giá tình hình thiếu vitamin D Ước tính có khoảng hơn 1 tỉ người trên toàn thế giới thiếu vitamin D Trên 50% phụ

nữ mãn kinh điều trị loãng xương có nồng độ 25-hydroxycholecalciferol dưới mức

75 nmol/L Theo nhiều nghiên cứu cho thấy 40 – 100% người Mỹ và người cao tuổi châu Âu thiếu vitamin D

Nhiều nghiên cứu ở các nước Ả Rập, Ấn Độ, Li Băng, Úc, Thổ Nhĩ Kì cũng ghi nhận 30 – 50% trẻ em và người lớn có nồng độ 25-hydroxycholecalciferol dưới

50 nmol/L Thái Lan, Malaysia đã có những công trình nghiên cứu cho thấy tỉ lệ thiếu vitamin D gần 50%, trong khi đó tỉ lệ này là trên 90% ở Nhật Bản và Hàn Quốc [65]

Đặc biệt ở bệnh nhân suy tim, trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu, cho thấy

tỉ lệ thiếu vitamin D trên đối tượng này lên đến 80 – 95% Tỉ lệ thiếu vitamin D cao hơn ở những tháng mùa đông, ở bệnh nhân suy tim nặng, phân độ NYHA cao Nghiên cứu cắt ngang dựa trên dữ liệu của Điều tra dinh dưỡng và sức khoẻ quốc gia Hoa Kì 2001 – 2004 cho thấy trên 8351 người tham gia, tỉ lệ thiếu vitamin D là 74% trong cộng đồng, trong đó có 289 người suy tim, tỉ lệ bệnh nhân suy tim có

nồng độ 25-hydroxycholecalciferol < 75 nmol/L lên đến 83%, nếu phân tích theo chủng tộc ghi nhận 98% bệnh nhân suy tim da đen thiếu vitamin D so với 81% bệnh nhân da trắng [14], [52]

Tại Việt Nam, năm 2011, tác giả Hồ Phạm Thục Lan nghiên cứu trên 205 nam và 432 nữ ở thành phố Hồ Chí Minh cho thấy tỉ lệ thiếu vitamin D là 37,6%, trong đó tỉ lệ ở nam là 20%, nữ là 46% [43] Năm 2012, nghiên cứu ở Hà Nội và Hải Dương, tác giả Vũ Thị Thu Hiền ghi nhận tỉ lệ thiếu vitamin D ở phụ nữ tuổi

15 – 49 là 55,3% [41]

Các nghiên cứu khác cũng đã được tiến hành để đánh giá tình hình thiếu vitamin D và một số bệnh lý liên quan Nghiên cứu về tình hình thiếu vitamin D trên bệnh nhân loãng xương điều trị nội trú ở khoa Nội cơ xương khớp bệnh viện Chợ Rẫy công bố năm 2010 của tác giả Trần Văn Đức ghi nhận tỉ lệ này là 56,84% [4] Tiếp theo là nghiên cứu của tác giả Lê Anh Thư và cộng sự tiến hành điều tra tình hình thiếu vitamin D ở bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa Nội cơ xương khớp bệnh viện Chợ Rẫy công bố năm 2011 cho kết quả 100% bệnh nhân nữ, 84% bệnh nhân nam thiếu vitamin D [12] Năm 2012, tác giả Nguyễn Thi Hùng khảo sát trên 33 bệnh nhân Parkinson điều trị ngoại trú tại bệnh viện Nguyễn Tri Phương cho kết quả 100% bệnh nhân thiếu vitamin D [8] Năm 2013, tác giả Võ Khắc Khôi Nguyên nghiên cứu trên bệnh nhân > 50 tuổi gãy xương điều trị tại khoa Chấn thương chỉnh hình bệnh viện Chợ Rẫy cho thấy tỉ lệ 25-hydroxycholecalciferol < 50 nmol/L là 55,38% [10] Tác giả Nguyễn Văn Hữu trong nghiên cứu công bố năm 2013 thực hiện trên 332 bệnh nhân đái tháo đường type 2 điều trị ngoại trú tại bệnh viện Nhân dân Gia Định ghi nhận 61,5% bệnh nhân có nồng độ 25-hydroxycholecalciferol dưới mức 50 nmol/L [9]

Về tình hình thiếu vitamin D trên bệnh nhân tim mạch nói chung và suy tim nói riêng, hiện tại ở Việt Nam chưa có số liệu nào về vấn đề này