THUỐC điều TRỊ ĐAU THẮT NGỰC y đa KHOA

Nitrate: Dược lực học Thuốc gây giãn tất cả mạch máu: A.. Thuốc chẹn beta: Theo dõi điều trị và tác dụng phụ Hiệu quả phụ thuộc vào liều...  Kéo dài thời gian đóng của kênh Canxi Gâ

THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐAU THẮT NGỰC

TS BS Đinh Hiếu Nhân

Bộ môn Dược lý học

Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

I Định nghĩa.

Bệnh động mạch vành

Bệnh lý động mạch vành là một bệnh lý do hẹp hay tắt các động mạch cung cấp oxy và chất dinh dưỡng cho tim

Biểu hiện lâm sàng thường gặp là cơn đau thắt ngực

Giải phẫu động mạch vành

Đau thắt ngực

 Cơn đau thắt ngực (angina pectoris) được dùng để mô

tả cơn đau ngực xảy ra đột ngột, cấp tính với các tính chất:

(1) Vị trí: ngực trái hay sau xương ức.

(2) Hướng lan: sau lưng, lên cổ, vai trái, dọc theo bờ trong

cánh tay trái.

(3) Hoàn cảnh xuất hiện: sau gắng sức.

(4) Thời gian: vài phút đến hàng giờ.

(5) Kiểu đau: bóp chặt, đè nặng.

(6) Cường độ: thay đổi từ nhẹ đến dữ dội.

(7) Yếu tố giảm đau: nghĩ ngơi hay ngậm nitroglycerin

Cơn đau thắt ngực : chủ yếu do sự mất cân bằng

thụ oxy cơ tim

- Tuyệt đối – Tắt động mạch vành

- Tương đối – Tăng nhu cầu oxy, động mạch vành

không bị tắt

Abrams J N Engl J Med 2005;352:2524-33

Abrams, J. N Engl J Med 2005;352:2524­2533

Những yếu tố ảnh hưởng đến cung cấp và nhu cầu tiêu thụ oxy tại tim

Nhu cầu oxy

Cung cấpoxy

Lưu lượng mạch vành

Giảm paO2máu ĐM

Tần số tim

Tình trạng

co cơ

Áp lực tâm trương

ĐM chủ Kháng lực mạch vành

 Cung cấp oxy ≠ /  Nhu cầu oxy

Thuốc điều trị đau thắt ngực

 Mục tiêu điều trị:

Tái lập sự cân bằng giữa nhu cầu và cung cấp oxy cho tim.

 bằng 2 cách:

(1) Tăng cung cấp oxy.

(2) Giảm nhu cầu oxy.

 Kiểm soát triệu chứng

Mục đích điều trị

 Giảm đau, kiểm soát triệu chứng

 Chậm diễn tiến xơ vữa động mạch

 Cải thiện tiên lượng

Thuốc điều trị đau thắt ngực

NITRATE

Nitrate: Cơ chế tác dụng

Trevor AJ, Katzung BG, Masters SB Chapter 12 Drugs Used in the Treatment of Angina Pectoris In: Trevor AJ, Katzung BG,

Masters SB, eds Pharmacology: Examination & Board Review 9th ed New York: McGraw-Hill; 2010

http://www.accesspharmacy.com/content.aspx?aID=6543820

Nitrate: Cơ chế tác dụng

Nitrate: Dược lực học

 Thuốc gây giãn tất cả mạch máu:

A Giãn TM ngoại biên làm giảm tiền tải và giảm lực căng thành cơ tim

B Giãn động mạch gây giảm huyết áp

  cả 2 tác động trên làm giảm nhu cầu oxy do làm giảm

công của tim

 Giãn động mạch vành  tăng lưu lượng động mạch vành

đến vùng thiếu máu.

Nitrate: Dược lực học

 Hiệu quả có lợi

  Nhu cầu oxy

  Thể tích thất (T)

  Huyết áp

  Thời gian tống máu

  Tưới máu

 Giãn mạch vành

  Lưu lượng máu

qua tuần hoàn bàng hệ

  Áp lực cuối tâm trương thất (T)

 Hiệu quả có hại

  Tăng nhu cầu oxy

Nitrate: Dược động học

Hoạt tính sinh học và các thuốc.

 Các thuốc nhóm nitrates có chuyển hoá bước đầu quan trọng do có sự hiện diện của men nitrate

reductase với độ gắn kết cao tại gan  bất hoạt thuốc

 Nitrates có thời gian bán huỷ thuốc t1/2 < 10 phút.

Nitrate: Dược động học và liều thuốc.

Nitrate Đường sử

dụng đầu tác Khởi

dụng (Phút)

Thời gian tác dụng Liều thông thường

Tác dụng ngắn

Nitroglycerin Nitroglycerin Nitroglycerin

Ngậm dưới lưỡi

Dạng xịt (spray) Intravenous

1 – 3

1 – 4

1 – 2

10 – 60 ph

10 – 60 ph

3 – 5 ph

0.4 – 0.6mg 0.4mg/spray

5 – 10mcg/min chỉnh liều để đạt hiệu quả

Tác dụng kéo dài

Nitroglycerin

Isosorbide dinitrate

Isosorbide mononitrate

Thuốc dạng

mỡ Thuốc dán Uống Uống

8 – 12 giờ (Imdur)

0.5 – 1 inch

q4-6h 0.2 – 0.4 mg/giờ

5 – 60mg TID 20mg BID

30 – 120mg/ ngày

Dược động học:

Bài tiết NITRATES

 Qua đường thận, ở dạng đã chuyển hoá.

CƠ CHẾ GÂY DUNG NẠP THUỐC NITRATES

 BIOCHEMICAL TOLERANCE = CELLULAR

- Mất hết dự trữ gốc SH (exhaustion of the cysteine (SH) store)

- Giảm độ nhạy với guanylate cyclase (decreased sensivity of guanylate cyclase)

 PSEUDO-TOLERANCE = ACTIVATION OF

NEUROHUMORAL MECHANISMS

- Tăng hoạt tính hệ giao cảm

- Tăng hoạt tính hệ RAA

Chỉ định Nitrates

Thuốc chẹn bêta

Sự phõn bố của cỏc thụ thể bờta giao cảm

* Thụ thể 1 giao cảm: chủ yếu phân bố

ở tim.

* Thụ thể 2 giao cảm: phân bố ở mạch máu, phế quản và tử cung.

 Những nghiên cứu gần đây cho thấy

khái niệm này chỉ là t ơng đối vì:

 ở tim: có cả thụ thể 2, tuy rằng ít

Khi kÝch thÝch:

 Receptor 1:

-  tÇn sè tim,  co bãp c¬ tim.

-  co th¾t c¬ tr¬n m¹ch m¸u , c¬ tr¬n phÕ qu¶n

Chẹn beta: Cơ chế tác động

CÁC THẾ HỆ THUỐC CHẸN BETA

THẾ HỆ THỨ NHẤT:

Không chọn lọc trên tim Propranolol

Chẹn cả thụ thể beta 1 & beta 2 Nadolol, Sotalol

THẾ HỆ THỨ HAI:

chọn lọc trên tim Atenolol, Metoprolol

Chẹn chủ yếu thụ thể beta 1

Acebutolol,Bisoprolol

THẾ HỆ THỨ BA: Có tính giãn mạch

- qua phóng thích nitric oxid (NO) Nebivolol,

Carvedilol

- qua tác dụng chẹn alpha

Labetalol, Carvedilol

Dược động học thuốc chẹn beta

Dược động học của chẹn bêta :

đường đào thải

TL : Opie LH Drug for the Heart Elsevier Saunders 2005, 6th ed p.21

Thuốc chẹn beta: Theo dõi điều trị và tác dụng phụ

 Hiệu quả phụ thuộc vào liều

 CCĐ tương đối: Kết hợp với

Digoxin, Diltiazem, verapamil

Thuốc chẹn kênh canxi

Gốc hoá học Tên gốc Tên thuốc

Calna SR, Isoptin SR, Verelan

Dilacor XR

1,4-Dihydropyridines Nifedipine

nicardipine isradipine felodipine amlodipine

Adalat CC, Procardia XL  

Cardene DynaCirc Plendil Norvasc

Thuốc chẹn kênh canxi: phân loại

Kênh Canxi

 Kéo dài thời gian đóng của kênh Canxi

 Gây dãn cơ trơn của động mạch, không ảnh

hưởng trên cơ trơn tĩnh mạch

 Giảm quan trọng hậu tải, không ảnh hưởng lên

tiền tải

CCBs – Cơ chế tác động

Tiền tải và hậu tải

Hậu tải:

Kháng lực tâm thất (T) phải vượt qua để bơm máu

- Cơn nhịp nhanh kịch phát trên thất

Chỉ định thuốc chẹn kênh canxi

Chống chỉ định của chẹn kênh canxi nhóm Non-DHP

Chống chỉ định của chẹn kênh canxi nhóm DHP

( Nifedipine, amlodipine …)

Chống chỉ định:

• Hẹp van động mạch chủ.

• Bệnh cơ tim phì đại có tắc nghẽn

• Cơn đau thắt ngực không ổn định, NMCT

• Suy tim nặng

Hấp thu đường uống (%)

Độ khả dụng sinh học (%)

Gắn kết với protein (%)

Thời gian bán huỷ (giờ)

Diltiazem Verapamil Dihydropyridine

Các thuốc khác trong điều trị đau thắt ngực

 Nicorandi: tác động trên kênh K + nhạy với ATP

 Ivabradine ( Procoralan ®): Ức chế kênh If tại nút xoang làm chậm nhịp tim

 Ranolazine: Ức chế dòng Natri chậm đi vào tế bào (FDA chứng nhận vào 2006)

 Trimetazidine ( Vastarel ®): ức chế acid béo tự do ở

ty thể

Các thuốc khác trong điều trị đau thắt ngực

Ivabradine

 ổn định nội môi tại tế bào

 Trong thiếu máu cơ tim  tối

ưu hoá sử dụng năng lượng

Trimetazidine: Dược động học

 Thuốc hấp thu nhanh, đạt đỉnh trong huyết tương sau 2 giờ

 Độ khả dụng sinh học > 85%

 Thuốc gắn kết với protein huyết tương thấp # 16%

 Thời gian bán huỷ ( T1/2) # 7 – 12 giờ

 Bài tiết chủ yếu qua nước tiểu dạng không đổi

 Tương tác thuốc: chưa ghi nhận.

 Liều lượng: 20mg x 3 lần / ngày

 Cẩn thận: Bệnh nhân suy thận nặng

Ranolazine

Suy chức năng tâm trương  tăng tiêu thụ oxy

và giảm cung cấp oxy

Tăng lực căng thành cơ tim thì tâm trương:

 Tăng tiêu thụ oxy cơ tim

 Chèn ép mạch máu trong cơ

 Giảm tưới máu cơ tim

 Làm nặng thêm tình trạng TMCT và đau thắt ngực

Ranolazine: Cơ chế tác dụng

Ranolazine

Hậu quả thiếu máu cơ tim

• Không ổn định về điện học

• RL chức năng cơ tim (↓ chức năng tâm thu/ ↑ độ cứng thì tâm trương)

Thuốc điều trị TMCT

 ß blockers

 Nitrates

 Ca ++ blockers

Gây chèn ép các mạch máu dinh dưỡng

TMCT (Quá tải Ca 2+ )

Ranolazine: Cơ chế tác dụng

Ranolazine: Dược động học

 Thuốc hấp thu qua đường tiêu hoá, chuyển hoá ở

gan bằng CYP 2D6 và CYP 3A4

 Thời gian bán huỷ 7 giờ

 Bài tiết qua thận 75%, qua phân 25%

 Độ khả dụng sinh học 35 – 50%, thuốc gắn kết

với protein huyết tương 62%

 Liều thông thường 500mg x 2 lần/ ngày, có thể

tăng lên 1000mg x 2 lần / ngày ( nhưng dung nạp kém)

Ranolazine: Chống chỉ định

và tương tác thuốc

 Suy gan nặng.

 Kéo dài đoạn QT

Mặc dù chưa cho thấy tăng nguy cơ đột tử hay

RLNT ở bệnh nhân có bệnh mạch vành.

 Sử dụng cẩn thận ở BN có HC QT dài,

 Sử dụng cẩn thận khi điều trị kết hợp với các thuốc ức chế men CYP 3A4

 Tương tác thuốc với

Digoxin , simvastatin ,cyclosporine, diltiazem, verapamil, ketoconazole, macrolides , nước bưởi ép, thuốc chống loạn nhịp tim nhóm IA và III

Ivabradine ( Procoralan ® )

 Thuốc có thể sử dụng thay thế cho thuốc chẹn beta khi có chống chỉ định nhằm kiểm soát nhịp tim

Ivabradine: Cơ chế tác dụng

Ức chế kênh I f tại nút xoang

DiFrancesco D Curr Med Res Opin 2005;21:1115-22.

 Thời gian bán huỷ 2 giờ

 Khả năng gắn kết với protein 70%

 Chuyển hoá qua gan bằng CYP 3A4, chuyển hoá thì đầu qua gan khoảng > 50%

 Thải trừ qua thận, phân tương đương nhau

 Liều sử dụng: 5mg x 2 lần / ngày, có thể tăng 7,5mg

x 2 lần/ ngày

 HC suy nút xoang

 Cuồng nhĩ, Rung nhĩ

 Đặt máy tạo nhịp vĩnh viễn

 Sử dụng thuốc kết hợp với các thuốc ức chế men CYP3A4 như thuốc kháng nấm nhóm azole

(ketoconazole), kháng sinh họ macrolide

 Block xoang nhĩ.

 Blốc nhĩ-thất nặng.

Nicorandil: Cơ chế tác dụng

 Nicorandil là thuốc điều trị đau thắt ngực với 2 tính chất:

• Hiệu quả như nhóm thuốc nitrate.

• Hoạt hoá mở kênh K phụ thuộc ATP

Ở người, hoạt tính nitrate của nicorandil gây dãn động mạch vành ở nồng độ thuốc trong huyết tương

thấp, khi ở nồng độ cao thuốc gây giảm kháng lực động mạch vành qua hoạt tính mở kênh K phụ

thuộc ATP

Nicorandil: Dược động học

 Thuốc hấp thu qua đường tiêu hoá

 Độ khả dụng sinh học 75–80%

 Gắn kết với protein huyết tương 25%

 Thời gian bán huỷ 1 giờ

 Thuốc được chuyển hoá tại gan và bài tiết qua thận ( 21%)

 Liều 5 – 40 mg x 2 lần / ngày

Nicorandil: tác dụng phụ

 Đau đầu ( thường khi mới bắt đầu điều trị)

 Bừng mặt, hồi hộp

 Mệt, yếu, buồn nôn

 Một số tác dụng phụ ít gặp: loét quanh hậu môn, nhức răng, sung huyết mũi

s Điều trị đau thắt ngực theo Khuyến cáo NICE94

Dùng Nitrate tác dụng ngắn đểu đạt hiệu quả tức thời

và kết hợp với thuốc chẹn beta hay chẹn kênh canxi

Khi không dung nạp với chẹn beta

hay chẹn kênh canxi , xem xét chọn

lựa khác

Nếu chưa kiểm soát được CĐTN khi

sử dụng chẹn beta hay chẹn kênh

canxi, xem xét kết hợp cả hai thuốc

Nếu chưa kiểm soát tốt CĐTN, thêm nitrate tác dụng dài hay Ivabradine

hay Nicorandil hay Ranolazine

Khi không dung nạp với chẹn beta và chẹn kênh canxi, xem xét đơn trị liệu với nitrate tác dụng dài hay

Ivabradine hay Nicorandil hay

Ranolazine

Khi chưa kiểm soát tốt CĐTN với phối hợp 2 thuốc và BN đang chờ tái thông mạch máu ( hay không chỉ

định tái thông MM), xem xét phối hợp thêm thuốc thứ 3.

Không thêm thuốc thứ 3 khi CĐTN đã được kiểm soát bằng 2 thuốc