Thuốc điều trị đau thắt ngực

Hình ảnh MRIBỆNH LÝ CỘT SỐNBệnh lý động mạch vành là một bệnh lý do hẹphay tắt các động mạch cung cấp oxy và chất dinhdưỡng cho tim.Biểu hiện lâm sàng thường gặp là cơn đau thắt ngựcBệnh lý động mạch vành là một bệnh lý do hẹphay tắt các động mạch cung cấp oxy và chất dinhdưỡng cho tim.Biểu hiện lâm sàng thường gặp là cơn đau thắt ngựcG

THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐAU THẮT NGỰC

TS BS Đinh Hiếu Nhân

Bộ môn Dược lý học

Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

I Định nghĩa.

Bệnh động mạch vành

Bệnh lý động mạch vành là một bệnh lý do hẹp hay tắt các động mạch cung cấp oxy và chất dinh dưỡng cho tim

Biểu hiện lâm sàng thường gặp là cơn đau thắt ngực

Giải phẫu động mạch vành

Đau thắt ngực

 Cơn đau thắt ngực (angina pectoris) được dùng để mô

tả cơn đau ngực xảy ra đột ngột, cấp tính với các tính chất:

(1) Vị trí: ngực trái hay sau xương ức.

(2) Hướng lan: sau lưng, lên cổ, vai trái, dọc theo bờ trong

cánh tay trái.

(3) Hoàn cảnh xuất hiện: sau gắng sức.

(4) Thời gian: vài phút đến hàng giờ.

(5) Kiểu đau: bóp chặt, đè nặng.

(6) Cường độ: thay đổi từ nhẹ đến dữ dội.

(7) Yếu tố giảm đau: nghĩ ngơi hay ngậm nitroglycerin

Cơn đau thắt ngực : chủ yếu do sự mất cân bằng

giữa cung cấp oxy qua động mạch vành và nhu cầu tiêu thụ oxy cơ tim

- Tuyệt đối – Tắt động mạch vành

- Tương đối – Tăng nhu cầu oxy, động mạch vành không bị tắt

Abrams J N Engl J Med 2005;352:2524-33

Abrams, J N Engl J Med 2005;352:2524-2533

Cơn đau do co thắt

mạch vành

http://www.uofmmedicalcenter.org/healthlibrary/Article/40420

Những yếu tố ảnh hưởng đến cung cấp và nhu cầu tiêu thụ oxy tại tim

Nhu cầu oxy

Cung cấpoxy

Lưu lượng mạch vành

Giảm paO2máu ĐM

Tần số tim

Tình trạng

co cơ

Áp lực tâm trương

ĐM chủ Kháng lực mạch vành

 Cung cấp oxy ≠  /  Nhu cầu oxy

Biểu hiện lâm sàng bệnh lý động mạch vành

 Cơn đau thắt ngực ổn định (Stable angina)

 Thiếu máu cơ tim cục bộ yên lặng (Silent ischaemia)

 Hội chứng X (Syndrome X)

 Cơn đau co thắt mạch vành (Prinzmetal’s angina)

 Hội chứng động mạch vành cấp (Acute coronary

syndromes =ACS)

 Cơn đau thắt ngực không ổn định (Unstable angina)

 Nhồi máu cơ tim cấp không ST chênh lên (Non-ST segment

elevation myocardial infarction =NSTEMI)

 Nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên (ST segment myocardial

infarction =STEMI)

 Đột tử do tim.

 Suy tim

Điều trị

 Điều trị yếu tố nguy cơ

 Ngưng hút thuốc lá

 Liệu pháp thay thế nicotine (NRT =nicotine

replacement therapy)

 Tập thể dục

 Chế độ ăn

 Điều trị tăng huyết áp

 Đái tháo đường

 Điều trị bằng thuốc

 Điều trị can thiệp hay phẫu

thuật

 Angioplasty  stent (PTCA)

 Coronary Artery Bypass Grafts (CABG)

Thuốc điều trị đau thắt ngực

 Mục tiêu điều trị:

Tái lập sự cân bằng giữa nhu cầu và cung cấp oxy cho tim.

 bằng 2 cách:

(1) Tăng cung cấp oxy.

(2) Giảm nhu cầu oxy.

Mục đích điều trị

 Giảm đau, kiểm soát triệu chứng

 Chậm diễn tiến xơ vữa động mạch

 Cải thiện tiên lượng

Thuốc điều trị đau thắt ngực

NITRATE

Nitrate: Cơ chế tác dụng

Trevor AJ, Katzung BG, Masters SB Chapter 12 Drugs Used in the Treatment of Angina Pectoris In: Trevor AJ, Katzung BG,

Masters SB, eds Pharmacology: Examination & Board Review 9th ed New York: McGraw-Hill; 2010

http://www.accesspharmacy.com/content.aspx?aID=6543820

Nitrate: Dược lực học

 Thuốc gây giãn tất cả mạch máu:

A Giãn TM ngoại biên làm giảm tiền tải và giảm lực căng thành cơ tim

B Giãn động mạch gây giảm huyết áp

  cả 2 tác động trên làm giảm nhu cầu oxy do làm giảm

công của tim.

 Giãn động mạch vành  tăng lưu lượng động mạch

vành đến vùng thiếu máu.

Nitrate: Dược lực học

 Hiệu quả có lợi

  Nhu cầu oxy

  Thể tích thất (T)

  Huyết áp

  Thời gian tống máu

  Tưới máu

 Giãn mạch vành

  Lưu lượng máu qua tuần hoàn bàng hệ

  Áp lực cuối tâm trương thất (T)

 Hiệu quả có hại

  Tăng nhu cầu oxy

Nitrate: Dược động học

Hoạt tính sinh học và các thuốc.

 Các thuốc nhóm nitrates có chuyển hoá bước đầu quan trọng do có sự hiện diện của men nitrate

reductase với độ gắn kết cao tại gan  bất hoạt thuốc.

 Nitrates có thời gian bán huỷ thuốc t1/2 < 10 phút.

Nitrate: Dược động học và liều thuốc.

Nitrate Đường sử

dụng

Khởi đầu tác dụng (Phút)

Thời gian tác dụng

Liều thông thường

Tác dụng ngắn

Nitroglycerin Nitroglycerin Nitroglycerin

Ngậm dưới lưỡi

Dạng xịt (spray) Intravenous

5 – 10mcg/min chỉnh liều để đạt hiệu quả

Tác dụng kéo dài

Nitroglycerin

Isosorbide dinitrate

Isosorbide mononitrate

Thuốc dạng

mỡ Thuốc dán Uống Uống

8 – 12 giờ (Imdur)

0.5 – 1 inch

q4-6h 0.2 – 0.4 mg/giờ

5 – 60mg TID 20mg BID

30 – 120mg/ ngày

Dược động học:

Bài tiết NITRATES

 Qua đường thận, ở dạng đã chuyển hoá.

5-Hiếm gặp( Sử dụng liều cao kéo dài) → Met Hb.

Sildenafil (Viagra) potentiates this action of the nitrates To preclude the dangerous hypotension that may occur, this combination is

contraindicated

CƠ CHẾ GÂY DUNG NẠP THUỐC NITRATES

 BIOCHEMICAL TOLERANCE = CELLULAR

- Mất hết dự trữ gốc SH (exhaustion of the cysteine (SH) store)

- Giảm độ nhạy với guanylate cyclase (decreased sensivity of guanylate cyclase)

 PSEUDO-TOLERANCE = ACTIVATION OF

NEUROHUMORAL MECHANISMS

- Tăng hoạt tính hệ giao cảm

- Tăng hoạt tính hệ RAA

Tránh dung nạp thuốc

nitrates

Sử dụng liều thuốc thấp nhất có hiệu quả

Sử dụng ít lần trong ngày.

Tránh sử dụng thuốc liên tục

Tạo khoảng thời gian không có thuốc nitrates ≥10 giờ mỗi ngày

Chỉ định Nitrates

Thuốc chẹn bêta

S ự phõn bố của cỏc thụ thể

* Thụ thể 1 giao cảm: chủ yếu phân bố ở tim.

* Thụ thể 2 giao cảm: phân bố ở mạch máu, phế quản

và tử cung.

 Những nghiên cứu gần đây cho thấy khái niệm này chỉ là tơng đối vì:

 ở tim: có cả thụ thể 2, tuy rằng ít hơn 1.

 ở phế quản có cả thụ thể 1, tuy rằng ít hơn 2.

 Ở tâm nhĩ: có cả thụ thể 1, 2 giao cảm.

 Ở tâm thất: chủ yếu là các thụ thể 1 (chiếm 85%).

Chẹn beta: Cơ chế tác động

CÁC THẾ HỆ THUỐC CHẸN BETA

THẾ HỆ THỨ NHẤT:

Không chọn lọc trên tim Propranolol

Chẹn cả thụ thể beta 1 & beta 2 Nadolol, Sotalol

THẾ HỆ THỨ HAI:

chọn lọc trên tim Atenolol, Metoprolol

Chẹn chủ yếu thụ thể beta 1 Acebutolol,Bisoprolol

THẾ HỆ THỨ BA: Có tính giãn mạch

- qua phóng thích nitric oxid (NO) Nebivolol, Carvedilol

- qua tác dụng chẹn alpha Labetalol, Carvedilol

Dược động học thuốc chẹn beta

Dược động học của chẹn bêta :

đường đào thải

TL : Opie LH Drug for the Heart Elsevier Saunders 2005, 6th ed p.21

Thuốc chẹn beta: Theo dõi điều trị và tác dụng phụ

 Hiệu quả phụ thuộc vào liều

 CCĐ tương đối: Kết hợp với

Digoxin, Diltiazem, verapamil

Thuốc chẹn kênh canxi

Gốc hoá học Tên gốc Tên thuốc

Phenylalkylamines verapamil Calan,

Calna SR, Isoptin SR, Verelan

Benzothiazepines diltiazem Cardizem CD,

Dilacor XR

1,4-Dihydropyridines Nifedipine

nicardipine isradipine felodipine amlodipine

Adalat CC, Procardia XL

Cardene DynaCirc Plendil Norvasc

Thuốc chẹn kênh canxi: phân loại

Kênh Canxi

 Kéo dài thời gian đóng của kênh Canxi

 Gây dãn cơ trơn của động mạch, không ảnh

hưởng trên cơ trơn tĩnh mạch

 Giảm quan trọng hậu tải, không ảnh hưởng lên

tiền tải

CCBs – Cơ chế tác động

Tiền tải và hậu tải

Hậu tải:

Kháng lực tâm thất (T) phải vượt qua để bơm máu

- Cơn nhịp nhanh kịch phát trên thất

Chỉ định thuốc chẹn kênh canxi

Chống chỉ định của chẹn kênh canxi nhóm Non-DHP

•Bệnh cơ tim phì đại có tắc nghẽn

•Cơn đau thắt ngực không ổn định, NMCT

•Suy tim nặng

Hấp thu đường uống (%)

Độ khả dụng sinh học (%)

Gắn kết với protein (%)

Thời gian bán huỷ (giờ)

Verapamil >90 10-35 83-92 2.8-6.3* Diltiazem >90 41-67 77-80 3.5-7 Nifedipine >90 45-86 92-98 1.9-5.8 Nicardipine 100 35 >95 2-4 Isradipine >90 15-24 >95 8-9 Felodipine 100 20 >99 11-16 Amlodipine >90 64-90 97-99 30-50

Thuốc chẹn kênh canxi:Dược động học

Diltiazem Verapamil Dihydropyridine

Các thuốc khác trong điều trị đau thắt ngực

Các thuốc khác trong điều trị đau thắt ngực

Ivabradine

 ổn định nội môi tại tế bào

 Trong thiếu máu cơ tim tối ưu hoá sử dụng năng lượng

Trimetazidine: Dược động học

 Thuốc hấp thu nhanh, đạt đỉnh trong huyết tương

sau 2 giờ

 Độ khả dụng sinh học > 85%

 Thuốc gắn kết với protein huyết tương thấp # 16%

 Thời gian bán huỷ ( T1/2) # 7 – 12 giờ

 Bài tiết chủ yếu qua nước tiểu dạng không đổi

thể có triệu chứng ngoại tháp và parkinson

Ranexa® (ranolazine)

NEW CLASS

“Late Cardiac Sodium Current Inhibitor”

Film-coated prolonged-release tablets containing

375 mg, 500 mg or 750 mg of ranolazine

Ranolazine

Suy chức năng tâm trương  tăng tiêu thụ

oxy và giảm cung cấp oxy

Tăng lực căng thành cơ tim thì tâm trương:

 Tăng tiêu thụ oxy cơ tim

 Chèn ép mạch máu trong cơ

 Giảm tưới máu cơ tim

TMCT và đau thắt ngực

Nicorandil: Cơ chế tác dụng

Ranolazine

Hậu quả thiếu máu cơ tim

• Không ổn định về điện học

• RL chức năng cơ tim

(↓ chức năng tâm thu/

↑ độ cứng thì tâm trương)

Thuốc điều trị TMCT

Gây chèn ép các mạch máu dinh dưỡng

TMCT (Quá tải Ca 2+ )

Nicorandil: Cơ chế tác dụng

Ranolazine: Dược động học

 Thuốc hấp thu qua đường tiêu hoá, chuyển hoá ở

gan bằng CYP 2D6 và CYP 3A4

 Thời gian bán huỷ 7 giờ

 Bài tiết qua thận 75%, qua phân 25%

 Độ khả dụng sinh học 35 – 50%, thuốc gắn kết

với protein huyết tương 62%

 Liều thông thường 500mg x 2 lần/ ngày, có thể

tăng lên 1000mg x 2 lần / ngày ( nhưng dung nạp kém)

Ranolazine: Chống chỉ định

và tương tác thuốc

Mặc dù chưa cho thấy tăng nguy cơ đột tử hay RLNT

ở bệnh nhân có bệnh mạch vành.

 Sử dụng cẩn thận ở BN có HC QT dài,

 Sử dụng cẩn thận khi điều trị kết hợp với các thuốc ức chế men CYP 3A4

 Tương tác thuốc với

Digoxin , simvastatin ,cyclosporine, diltiazem, verapamil, ketoconazole, macrolides , nước bưởi ép, thuốc chống loạn nhịp tim nhóm IA và III

Ivabradine ( Procoralan ® )

 Thuốc có thể sử dụng thay thế cho thuốc chẹn beta khi có chống chỉ định nhằm kiểm soát nhịp tim

Ivabradine: Cơ chế tác dụng

Ức chế kênh I f tại nút xoang

DiFrancesco D Curr Med Res Opin 2005;21:1115-22.

 Thời gian bán huỷ 2 giờ

 Khả năng gắn kết với protein 70%

 Chuyển hoá qua gan bằng CYP 3A4, chuyển hoá thì đầu qua gan khoảng > 50%

 Thải trừ qua thận, phân tương đương nhau

 Liều sử dụng: 5mg x 2 lần / ngày, có thể tăng 7,5mg x 2 lần/ ngày

 HC suy nút xoang

 Cuồng nhĩ, Rung nhĩ

 Đặt máy tạo nhịp vĩnh viễn

 Sử dụng thuốc kết hợp với các thuốc ức chế men CYP3A4 như thuốc kháng nấm nhóm azole

(ketoconazole), kháng sinh họ macrolide

 Block xoang nhĩ.

 Blốc nhĩ-thất nặng.

Nicorandil: Cơ chế tác dụng

 Nicorandil là thuốc điều trị đau thắt ngực với 2 tính chất:

• Hiệu quả như nhóm thuốc nitrate

• Hoạt hoá mở kênh K phụ thuộc ATP

Ở người, hoạt tính nitrate của nicorandil gây dãn động mạch vành ở nồng độ thuốc trong huyết tương

thấp, khi ở nồng độ cao thuốc gây giảm kháng lực động mạch vành qua hoạt tính mở kênh K phụ

thuộc ATP

Nicorandil: Dược động học

 Thuốc hấp thu qua đường tiêu hoá

 Độ khả dụng sinh học 75–80%

 Gắn kết với protein huyết tương 25%

 Thời gian bán huỷ 1 giờ

 Thuốc được chuyển hoá tại gan và bài tiết qua thận ( 21%)

 Liều 5 – 40 mg x 2 lần / ngày

Nicorandil: tác dụng phụ

 Đau đầu ( thường khi mới bắt đầu điều trị)

 Bừng mặt, hồi hộp

 Mệt, yếu, buồn nôn

 Một số tác dụng phụ ít gặp: loét quanh hậu môn, nhức răng, sung huyết mũi

Dùng Nitrate tác dụng ngắn đểu đạt hiệu quả tức thời

và kết hợp với thuốc chẹn beta hay chẹn kênh canxi

Khi không dung nạp với chẹn beta haychẹn kênh canxi , xem

xét chọn lựa khác

Nếu chưa kiểm soát được CĐTN

khi sử dụng chẹn beta haychẹn

kênh canxi, xem xét kết hợp cả

hayIvabradine hayNicorandil

hay Ranolazine

Khi chưa kiểm soát tốt CĐTN với phối hợp 2 thuốc và BN đang chờ tái thông mạch máu ( hay

không chỉ định tái thông MM), xem xét phối hợp thêm thuốc thứ 3.

Không thêm thuốc thứ 3 khi CĐTN đã được kiểm soát bằng 2 thuốc